1 ¿ CÓMO AFECTAN EN LA ECONOMÍA DE LOS PACIENTES HEMATOLÓGICOS LAS LLAMADAS TERAPIAS BLANCO? Síndromes mielodisplásicos Xavier López Karpovitch Leucemia promielocítica aguda Roberta Demichelis Mieloma múltiple Déborah Martínez Baños Leucemia mieloide crónica Álvaro Aguayo González

2 AZACITIDINA EN SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD): EL COSTO DE SU BENEFICIO J. Xavier López Karpovitch Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

3 SMD DEFINICIÓN Enfermedades clonales células troncales hematopoyéticas Anemia (macrocítica), leucopenia, trombocitopenia Médula ósea (MO) normo o hipercelular (80 a 90% de los casos) Cambios morfológicos de displasia en una o más líneas celulares Apoptosis aumentada en MO Hemopoyesis ineficaz

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5 SMD FISIOPATOLOGÍA APOPTOSIS AUMENTADA Sobreproducción SubproducciónDesregulación Sobreproducción SubproducciónDesregulación Citocinas InhibidorasCitocinas Estimulantes Inmune Defectos Señalización Receptor-Citocina Hipermetilación DNA Envejecimiento

6 SMD CLASIFICACIÓN POR RIESGO SMD CLASIFICACIÓN POR RIESGO IPSS-R IPSS-R = Revised International Prognostic Scoring System Greenberg PL, et al, Blood 2012;120:2454

7 SMD CLASIFICACIONES POR RIESGO SMD CLASIFICACIONES POR RIESGO WPSS WPSS = WHO classification-based Prognostic Scoring System. Malcovati L, et al, J Clin Oncol 2007;25:3503

8 SMD TRATAMIENTO GUÍAS NCCN 2016 Hipometilantes IPSS-R o WPSS riesgos muy bajo, bajo e intermedio con: EPO 500 mU/ml y falla inmunosupresión Neutropenia y trombocitopenia signológicas IPSS-R o WPSS riesgos alto o muy alto sin donador para trasplante de células hemopoyéticas Greenberg P, et al. NCCN 2016

9 methyltransferase METILACIÓN

10 HIPOMETILANTES MECANISMO DE ACCIÓN Hipometilante Inhibe metiltransferasa Inhibe metilación DNA Desrepresión genes normales

11 AGENTES HIPOMETILANTES Azacitidina Decitabina

12 SMD AZACITIDINA Silverman LR, et al. J Clin Oncol;2002;20:2429

13 ESTUDIO CALBG 9221(AZA vs APOYO) CALIDAD DE VIDA Escala EORTC Azacitidina versus Apoyo (n=191), valor p Grupo cruzado (n=38), valor p Desempeño físico 0.00020.0040 Fatiga0.00100.0001 Disnea0.00140.0002 Insomnio0.0350.025 Desempeño social 0.0410.156 Calidad de vida global 0.00010.0001 Kornblith AB, et al. J Clin Oncol 2002;20:2441–52

14 ESTUDIOS CALGB CICLOS DE AZACITIDINA Y RESPUESTA IWG = International Working Group Silverman LR, et al. J Clin Oncol 2006;24:3895–3903 Time (cycles) Cumulative probability 90% of patients respond by 6 cycles 75% of patients respond by 4 cycles 50% of patients respond by 3 cycles

15 AZACITIDINA PRECIO EN MÉXICO FEBRERO 2016 Ampolleta 100 mg = $11 500 Dosis: 75 mg x m 2 x 7 días = ciclo Paciente 1.7 m 2 = 900 mg x ciclo $11 500 x 9 ampolletas = $103 500 x ciclo $103 500 x 6 ciclos = $621 000 Costo anual = $1 242 000 x paciente

16 AZACITIDINA ASEQUIBILIDAD EN MÉXICO Seguro de gastos médicos = 1 % ISSSTE = 7 % Otras entidades públicas = 3 % INEGI, 2013 Número de habitantes en México; 126 346 524 INEGI, 2016

17 AZACITIDINA EN SMD COSTO ANUALIZADO EN MÉXICO Incidencia anual SMD en E.E.U.U. 4.8 casos/100 000 habitantes Incidencia anual en México usando estadística de E.E.U.U. = 6 065 México 43.7 % * casos IPSS-R intermedio, alto y muy alto = 2 650 Ninguna comorbilidad 36.8 % * = 975 ECOG 0-1 82.8 % * = 2 194 1 585 x $1 242 000 circa 2 000 MDP anualmente *SMD/REMEDEH 1 585

18 CONCLUSIONES La azacitidina (AZA) mejora la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con SMD. El alto precio de AZA y aplicación por tiempo indefinido limitan su empleo en México. Este lamentable escenario puede cambiar:  Demostrando la efectividad de AZA a 100 mg dosis fija.  Reduciendo el costo de AZA. Es inaceptable que tras 52 años de síntesis continúe inasequible por su alto precio a la mayoría de los enfermos con SMD.  Empleando trasplante de células troncales como primera línea de tratamiento en SMD riesgos intermedio (con alto requerimiento transfusional), alto y muy alto.

19 AGRUPACIÓN MEXICANA PARA EL ESTUDIO DE LA HEMATOLOGÍA, A.C. (AMEH) www.amehac.org

20 SMD CLASIFICACIÓN OMS 2016 Citopenia refractaria con displasia de unilinaje (CRDU) Anemia refractaria (AR) Neutropenia refractaria Trombocitopenia refractaria CRDU con sideroblastos en anillo (CRDU-SA) Citopenia refractaria con displasia de multilinaje (CRDM) CRDM con sideroblastos en anillo (CRDM-SA) AR con exceso de blastos 1 (AREB-1) 2 (AREB-2) SMD inclasificable (SMD-I) SMD asociado con deleción aislada 5q; del(5q) -/+mutación TP53 del(5q) mutación TP53

21 METILACIÓN vs DESMETILACIÓN MetilaciónDesmetilación InhibeFavoreceTranscripción “Silencio” Transcripcional

22 AZACITIDINA Y DECITABINA Azacitidina Activada cinasa uridina-citidina Se incorpora RNA Fase S ciclo celular Decitabina Activada cinasa deoxicitidina Se incorpora DNA Fase inespecífica 30 veces más potente que azacitidina

23 SMD AZACITIDINA EN PACIENTES CON IPSS BAJO AZA, azacitidine; supp, supportive.Silverman L, et al. J Clin Oncol. 2002;18:2414-26. Probability of survival Time, months 0 10 20 30 40 50 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 AZA/low Supp. care/low AZA/high Supp. care/high

24 Phase I and II study of azacitidine in japanese patientes with myelodysplastic syndromes. Uchida T et al. Cancer Sci, doi: 10.1111/j.1349-7006.2011.. Evaluar farmacocinética, eficacia y seguridad de azacitidina.. 53 pacientes SMD de novo. Azacitidina 75 mg/m 2 (i.v. = 26 o s.c = 27) x día x 7 días cada 28 días. Mediana edad 65 años (35-77). Intermedio-1 = 43.4 %, intermedio-2 28.3 %, alto = 28.3 %.. Mediana de ciclos = 7 (1-18). Mejoría hematológica 54.9 %, respuestas completa+parcial = 28.3 %, igual respuesta para i.v. y s.c. Efectos adversos en >20 % (>50 % fueron hematológicos grados III-IV). Mismo perfil de eficacia y seguridad para ambas rutas a excepción de complicaciones in situ en vía s.c. Objetivo. Evaluar farmacocinética, eficacia y seguridad de azacitidina. Material y método. 53 pacientes SMD de novo. Azacitidina 75 mg/m 2 (i.v. = 26 o s.c = 27) x día x 7 días cada 28 días. Mediana edad 65 años (35-77). Intermedio-1 = 43.4 %, intermedio-2 28.3 %, alto = 28.3 %. Resultados. Mediana de ciclos = 7 (1-18). Mejoría hematológica 54.9 %, respuestas completa+parcial = 28.3 %, igual respuesta para i.v. y s.c. Efectos adversos en >20 % (>50 % fueron hematológicos grados III-IV). Mismo perfil de eficacia y seguridad para ambas rutas a excepción de complicaciones in situ en vía s.c.

25 Higher costs not associated with improved overall survival in myelodysplastic syndrome 8,580 pacientes geriátricos con SMD mediana 80 años. Registro SEER-Medicare El 14.7 % (1,267) recibieron hipometilantes. El 83.3 % (1,055) AREB La supervivencia a 2 años en pacientes tratados con hipometilantes 37.4 % y en los no tratados con hipometilantes 49.4 % Zeiman AM, et al. Cancer 2016:doi;10.1002/cncr.29945

26 AZACITIDINA REACCIONES ADVERSAS HEMATOLÓGICAS GRADOS III-IV Anemia13.7 % a 60.7 % Neutropenia 24 % a 61.1 % Trombocitopenia 56 % a 58.2 % Santini V, et al. Eur J Haematol 2010;85:130-138

27 RESULTADOS VariableN% Clasificación OMS30793.3 CRDU3712 ARSA31 CRDM19563.5 AREB-13611.7 AREB-2165.2 5q del51.6 Inclasificable154.9

28 RESULTADOS VariableN% IPSS-R30793.3 Muy bajo6420.8 Bajo10935.3 Intermedio 8427.4 Alto3411.1 Muy alto165.2 VariableN% WPSS30793.3 Muy bajo247.8 Bajo15450.2 Intermedio 7524.4 Alto4514.7 Muy alto92.9