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2 1982 El brote se transforma en epidemia. “La plaga gay”. Casos en personas con hemofilia/ADEV Octubre: 5 casos en mujeres Post transfusional Diciembre: 4 posible transmisión vertical El CDC la denomina:“Síndrome de inmunodeficiencia adquirida” 1983 El grupo de Luc Montagnier aisla un nuevo retrovirus a partir de un paciente. 1984 En USA Robert Gallo confirma que es el causante de la enfermedad

3 1985 1986 FDA aprueba test diagnóstico para HIV> 50 % de hemofilicos contagiados contagios por transfusión El actor Rock Hudson pasa a ser la primera figura pública en conocerse que padece la enfermedad. 1986 Mediante aportes del gobierno de E.E.U.U se crea la cadena de investigación ACTG ( AIDS Clinical Trials Group)

4 1987 La FDA aprueba la droga zidovudine (AZT) 1991 Se aprueba DDI para ser utilizada en aquellos que no toleran AZT o que no muestran beneficio con ella 1993 El SIDA pasa a ser la principal causa de muerte en E.E.U.U en la población entre 25 y 44 años.

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6 Complicaciones de acuerdo al recuento de linfocitosTransmision Muguet, SK Linfoma, TBC Demencia Leucoplasia vellosa Sind. Retroviral agudo 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 Seroconversi{on Neumonia neumococcica Vaginitis Candidiasica Zoster PTI PGL Wasting, Toxo, PCP, Cryptococosis , HSV Esofagitis por candida MAI, CMV Linfoma SNC

7 Enfermedades consideradas marcadoras de SIDA en adultos -CDC 1997Candidiasis oral/esofágica/traque/bronquios/pulmón Coccidioidomicosis extrapulmonar Cryptococosis extrapulmonar Cryptosporidiosis con diarrea de mas de 1 mes CMV de cualquier localización HSV con ulceras mucocutaneas >1cm (o bonquitis, neumonitis, esofagitis) Histoplasmosis extrapulmonar Demencia asociada al SIDA Síndrome de desgaste ( “wasting sindrome” ) Isosporidiasis con diarrea de mas de 1 mes Sarcoma de Kaposi en menor de 60 años Linfoma de Burkitt, inmunoblastico o primario de cerebro MAC diseminado Tuberculosis pulmonar y extrapulmonar PCP Cáncer cervical invasivo Neumonía bacteriana recurrente Leucoencefalopatía multifocal progresiva Sepsis recurrente por Salmonella Toxoplasmosis de organos internos

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9 Neumonia por Pneumocystis carinii

10 Candidiasis oral

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12 Toxoplasmosis cerebral# Causa mas frecuente de masa cerebral en SIDA (20 a 50%) # Meningoencefalitis y abscesos múltiples de cerebro

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14 Tuberculosis La forma de presentación es generalmente atípicacon alta frecuencia de TBC extrapulmonar Alta frecuencia de resistencia a drogas de primera línea

15 Coriorretinitis por CMV-CD4 < 50 -Forma de presentación mas frecuente en pacientes HIV(+)

16 Mycobacterium avium complex (MAC)Se presenta con fiebre , marcada pérdida de peso, diarrea crónica Frecuentemente se aislan Mycobactrias en hemocultivos ( BACTEC)

17 Sarcoma de Kaposi -Una de las principales enfermedadesmarcadoras desde el inicio de la epidemia - Afecta con mayor frecuencia a homo- sexuales masculinos - Se lo relaciona con infección por HHV-7 y HHV-8 -Se manifiesta con lesiones cutaneo-mucosas aunque puede aparecer en muchos otros órganos

18 Cryptococosis La forma mas frecuente de presentaciónes meningoencefalítis La búsqueda del agente en LCR tiene un alto rédito (80%) Frecuentemente se asocia con compromiso pulmonar

19 Wasting syndrome

20 Tratamientos alternativosA typical fraudulent therapy was MM-1, promoted by an Egyptian rectal surgeon with “unbelievable claims of cure,” The cost of the therapy, was U$ 75,000 including the trip to Zaire, where the treatment was administered. N Engl J Med, Vol. 344, No. 23 June 7, 2001

21 Aparición de enfermedadMétodo diagnóstico /screening en bancos de sangre Tratamiento y profilaxis oportunistas. Profilaxis secundaria eterna. Descreimiento infectados- comunidad médica Tratamientos alternativos

22 Etapa positiva / de avances

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24 no symptoms or clinical indication for ZDVACTG 076 Eligibility Azt madre semanas pregnant HIV+ women CD4 >200 cells/mm3 no symptoms or clinical indication for ZDV no prior ZDV n= 477 Protocol ZDV 100 mg 5X day antepartum Placebo 2 mg/kg, 1 mg/kg/hr intrapartum 2 mg/kg q 6 hr infant thru 6wks n= HIV status known n=185 Results HIV+ = % reduction HIV+ = 40 (8.3%) (25.5%) p=

25 1995 FDA aprueba saquinavir . ( Primer inhibidor de la proteasa ). Se comienza a medir carga viral para respuesta a tratamiento 1996 En la 11 Conferencia Internacional de SIDA en Vancouver se demuestra la eficacia de los tratamientos con Inhibidores de proteasa

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33 Infosida 2004. Gob. Cdad. de Bs. As.

34 El HIV-1 se habría originado en el Africa a partir de chimpancés infectados por SIV

35 Algunos Problemas

36 Adherencia

37 Adherencia

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40 - Elevación ac láctico venoso-Fatiga, perdida de peso, mialgias, vómitos ,dolor abdominal , disnea , arritmias - Esteatosis hepática Análogos nucleosidos /tidos > 10 mmol muerte 80 % - Meses en normalización luego de suspensión de ARV

41 Current Opinion in Infectious Diseases 2002, 15:23±29FR : D4T , DDI, embarazo , Current Opinion in Infectious Diseases 2002, 15:23±29

42 Interacciones FarmacológicasAntihistaminicos Hipolipemiantes Benzodiacepinas Alcaloides del cornezuelo de centeno Tuberculostaticos

43 Resistencia ConsecuenciasFactores asociados aparición de mutaciones de resistencia: -Barrera génetica -Potencia de drogas -Adherencia -Farmacocinetica Perdida de flias enteras de drogas por resistencia cruzada Escasas o nulas opciones terapeuticas Despues de varios fallos supresión viral a < 50 copias = objetivo no realista Consecuencias Menor fitness Hipersusceptibilidad Falla Resistencia cruzada

44 -52 pacientes con infección reciente , naive de tratamiento-7,7 % con mutaciónes mayores asociadas a resistencia

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50 4 February 2003 Annals of Internal Medicine Volume 138 • Number 3

51 Diferencia Hepatitis C monoinfección vs coinfecciónClearance espontáneo 20 % vs % Evolución a cirrosis mas frecuente y mas rápida vs años Mas frecuencia hepato-carcinoma 4 February 2003 Annals of Internal Medicine Volume 138 • Number 3

52 PBE Encefalo Sangrado variceal

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54 Resumen Impresionante disminución de mortalidad atribuible a la terapia combinada (HAART) Aparición de efectos adversos de medicación. Beneficio limitado por aparición de resistencia. Políticas mas conservadoras con respecto a inicio del tratamiento

55 Actualidad/ Novedades

56 Drogas aprovadas por FDA para tratamiento de VIH 2009NRTIs PIs Abacavir (ABC) Didanosine (ddI) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4T) Tenofovir (TDF) Zalcitabine (ddC) Zidovudine (ZDV) 3TC/ABC 3TC/ABC/ZDV 3TC/ZDV FTC/TDF Amprenavir (APV) Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV) Fusion Inhibitors (FIs) NNRTIs I will start by reviewing the drugs that have been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of HIV therapy. In 2006, we have 21 agents that are available for treatment regimens. There are 8 in the NRTI class, 3 in the NNRTI class, 1 fusion inhibitor, and in the protease inhibitor class, which is the class of drugs we are considering today, there are 10 agents approved by the FDA. Amprenavir has been withdrawn from the market because the prodrug of amprenavir, fosamprenavir, has been approved and is available. There are also a number of fixed-dose formulations that encompass the 3 class of agents, except the fusion inhibitors. Enfuvirtide (ENF) Delavirdine (DLV) Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) ETravirina Inhibidor correceptores Maraviroc Inhibidores de integrasa Raltegravir 56

57 Tasa de éxito en pacientes con fallas previas /resistenciaN Engl J Med. 2008;359:

58 Tratamientos mas sencillos y menos tóxicosEFV , FTC, TDF

59 Transmisión Perinatal% MTCT Maternal Delivery HIV RNA Levels and Antiretroviral Use are Independently Associated With Perinatal Transmission Cooper E et al. JAIDS 2002;29:484-94

60 Tasa de transmisión vertical con HAART

61 Continuo Interrumpido Interrumpido anticipadamentePorcentaje de tiempo seguimiento con ARV 93,7 % 33,4 % CD4 < 250 1,8 % 8,6 % CV < 400 copias 72,3 % 28, 8 % Motivos Efectos adversos metabólicos ; CV Resistencia Costo Inclusión > 350 CD4 >13 años -Control – trat continuo N 2752 -Experimental ( drug conservatión Strategy) N 2720 End point primario : Enf oportunista o muerte de cualquier causa Seguimiento: 3700 personas año en cada grupo (promedio 16 meses ) 95 % de follow up visits . Interrumpido anticipadamente

62 Hazard Ratio 2,6 enf oportunista o muerte1,7 mayor CV , hepatic , renal Muerte IO : 4 / 55 drug conservatio 3/30 viral supresssion

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64 Prot C reactiva ,-Interleucina 6,-Amiloide A,-Amiloide P,Dimero D,-Fragmento de protrombina 1 + 2 Caso control : Elev Il 6 y Dimero D relacionado con mortalidad Random : Dimero D e IL mas elevados en ahorro droga correlacionado con nivel de carga viral

65 Dilatación de arteria braquial mediada por flujo

66 Mas prevalencia de FR CV tradicionales Activación Inmune HIVIncidencia de enf coronaria en HAART es baja pero mas alta que en la población no infectada Mas prevalencia de FR CV tradicionales Activación Inmune HIV Algunos ARV debido a cambios metabólicos

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69 -16534 individuos de 23 cohortes-Edad de seroconversion 29 años ( mediana ) SHM ( 57 % ), IDU (18 % ) , SHM ( 24%) Año seroconversión (mediana) 1994 Seguimiento (mediana) 6.3 años ( 1día – 23.8 años)

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71 Higado : 11 Riñón : 18

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73 -Diversidad genética -Rápidas modificaciones en envoltura viral -No redujeron contagio -No disminuyeron set point de carga viral.

74 2 cohortes : Adev HIV negativos Adev HIV positivos - Cada 6 meses: Estimación de carga viral comunitaria - Nuevos diagnósticos

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77 Resumen Tratamientos mas sencillos / menos tóxicosTendencia a tratamiento mas precoz Concepto de enfermedad inflamatoria crónica NO vacuna ni cura Leve aumento de riesgo cardiovascular Expectativa de vida muy similar a población gral

78 The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) has recommended human immunodeficiency virus (HIV) testing for all persons aged 13 to 64 years in all health care settings. Signed consent would not be required and counseling with referral would be managed as it is for other serious conditions. The goal of the recommendations is to promote earlier entry into care to reduce unnecessary mortality and facilitate prevention by behavioral changes that accompany knowledge of serostatus

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81 Mas de 15 millones de niños han perdido uno o dos de sus padres por el SIDA

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85 n engl j med 354;23 www.nejm.org june 8, 2006

86 Coverage of antiretrovirals to prevent mother-to-child transmission of HIV In low- and middle-income countries, 2007