1 ACTUALIZACIÓN HIPOGLUCEMIAS Detección e implicaciones clínicasDra. Sara Artola Menéndez Médico de Familia Centro de Salud José Marvá. Madrid @saraartola1 Málaga 28 enero 2017

2 Agenda Definición de hipoglucemia Incidencia de la hipoglucemiaConsecuencias cardiovasculares y neurológicas Limitante del control metabólico Costes Implicaciones Clínicas

3 Como se define La tríada diagnóstica de Whipple (1938) la define como: 1. síntomas compatibles Neurogenicos y/o Neuroglucopenicos 2. Baja concentración de glucosa plasmática 3. Restauración de la sintomatología después de normalizar la glucemia La hipoglucemia se define como cualquier episodio de concentración plasmática de glucosa anormalmente baja (con o sin síntomas) en el que el individuo se expone a un daño Diabetes Care May;36(5): La hipoglucemia es una condición caracterizada por: Síntomas neuroglucopénicos y/o neurogénicos Glucemia baja Alivio sintomático al administrar hidratos de carbono Seaquist ER, Anderson J, Childs B, Cryer P, Dagogo-Jack S, Fish L, et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. Diabetes Care. 2013; 36(5): Workgroup on Hypoglycemia ADA. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes: a report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Diabetes Care. 2005; 28(5): Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(3):709-28

4 Diagnóstico de la hipoglucemiaG. venosa <70 mg/dl (G. Capilar < 60 mg/dl) Glucemia umbral < 50 mg/dL Hipoglucemia grave < 30 mg/dL

5 Tipos de Hipoglucemia Hipoglucemia grave: Requiere la ayuda de otra persona que administre los hidratos de carbono (CH), glucagón u otras medidas. Hipoglucemia documentada sintomática Los síntomas típicos se confirman por una glucemia plasma <70 mg/dl. Hipoglucemia asintomática o inadvertida. Glucemia en plasma <70 mg/dl sin manifestaciones clínicas acompañantes. A veces nocturna. Hipoglucemia sintomática probable Síntomas típicos que no se confirman. Hipoglucemia relativa o Pseudohipoglucemia. Sujeto con DM muestra los síntomas típicos y los interpreta como indicativos de hipoglucemia, pero la concentración medida de glucosa en plasma es mayor de 70 mg/dl. En la práctica lo más importante es clasificarlo por sus consecuencias clínicas. Se identifica: Hipoglucemia grave: Para su recuperación, requiere la ayuda de otra persona que administre los hidratos de carbono (CH), glucagón u otras medidas. Aunque no se disponga de medición de glucemia, la recuperación neurológica atribuible a la restauración de la concentración normal de glucosa se considera evidencia suficiente. Hipoglucemia documentada sintomática Los síntomas típicos de hipoglucemia se confirman por una determinación de glucosa en plasma inferior a 70 mg/dl. Hipoglucemia asintomática o inadvertida. Determinación de glucosa en plasma inferior a 70 mg/dl sin manifestaciones clínicas acompañantes. A veces nocturna. Hipoglucemia sintomática probable Síntomas típicos de hipoglucemia que no se confirman con una determinación de glucosa plasmática, pero que presumiblemente están causados por una concentración de glucosa en plasma inferior a 70 mg/dl. Hipoglucemia relativa o Pseudohipoglucemia. El sujeto con DM muestra los síntomas típicos de hipoglucemia, y los interpreta como indicativos de hipoglucemia, pero la concentración medida de glucosa en plasma es mayor de 70 mg/dl. Suelen ser debidos a descensos rápidos en los pacientes con mal control glucémico. Pueden experimentar síntomas de hipoglucemia con niveles de glucosa en plasma superiores a 70 mg/dl, no son hipoglucemias, pero interfieren con la vida habitual. Los episodios sospechosos deben tratarse como si fueran hipoglucemias. Aconsejando la realización de una glucemia capilar, siempre que no suponga un retraso en el tratamiento Diabetes Care May;36(5):

6 Tipos de Hipoglucemia (HG)Documento de posicionamiento: evaluación y manejo de la hipoglucemia en el paciente con DM. SEEN Tipos de Hipoglucemia (HG) HG como a cualquier episodio  de glucemia plasmática muy baja (con o sin síntomas) que exponen a la persona a padecer un problema patológico HG grave HG documentada sintomática HG asintomática HG sintomática  probable HG relativa Guía de Práctica Clínica (GPC)  con el que dar unas recomendaciones para el manejo y evaluación de la HG en la persona con DM Señalan que la frecuencia de consulta por HG en el DM2 es de 0,054 por paciente/año, siendo las tasas de HG grave muy variable, según un estudio los 11, 8 episodios/100 pacientes/año de los DM2  serían  parecidos a la de los DM1. Con todo, es un tema complicado. Hace recomendaciones sobre el DM1, DM2, la HG y el ejercicio físico, el riesgo cardiovascular, el riesgo de fractura de cadera, manejo nutricional de la HG, situaciones especiales (gestación…) Endocrinol Nutr 2013;60(9):517.e1-517.e18

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8 Incidencia La frecuencia de la hipoglucemia es menor en las personas con DM 2 que el tipo 1 La prevalencia de la DM 2 es aproximadamente veinte veces mayor que la DM 1, por lo tanto, la mayoría de los episodios de hipoglucemia en pacientes con DM 2.

9 Hipoglucemias en grandes ensayosLa tasa de hipoglucemias graves oscila de 0,7-12 por 100 pacientes año con las tasas publicadas a partir de los grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) conocidos, como el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE), o el Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) que fueron del  0,3 a 1,0 hipoglucemias graves por 100 personas y año. 9

10 Evaluacion de las Hipoglucemias graves en el mundo real Severe Hypoglycemia Requiring Medical Intervention in a Large Cohort of Adults With Diabetes Receiving Care in U.S. Integrated Health Care Delivery Systems: 2005–2011 Las tasas anuales de hipoglucemia grave fueron de 1,4 a 1,6 por 100 personas y año. La tendencia fue del 1,59 por100 personas y año en 2006 a  1,37/100 personas y año en 2010 Evaluacion de las Hipoglucemias graves en el mundo real En un estudio a partir de las  historias clínicas de Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) en el que se identificó a los mayores de 65 años atendidos de Medicare entre  mostró como la  tendencia de ingresos por hiperglucemia cayó un 38,6% (de 114 a 70 ingresos por persona/año), mientras que los ingresos por hipoglucemias se incrementaron un 11,7% ( de 94 a 105 ingresos por personas/año). Lo que indicó que a partir de una cierta edad el problema fundamental no es la hiperglucemia si no la hipoglucemia. las tasas anuales de hipoglucemia grave fueron de 1,4 a 1,6 por 100 personas y año. Algo que contrasta con las tasas publicadas a partir de los grandes ensayos clínicos aleatorizados (ECA) conocidos, como el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE), o el Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) que fueron del  0,3 a 1,0 hipoglucemias graves por 100 personas y año. La tendencia en las tasas de hipoglucemias graves fue del 1,59 por100 personas y año en el  2006 a  1,37/100 personas y año en el 2010, con lo que no se indica tendencia significativa alguna (P = 0,15). Tampoco hubo cambios de tendencia según el sexo. Las tasas fueron más altas entre las personas mayores, las que presentaban enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardiovascular, depresión, niveles altos de HbA1c, y en los que utilizaban insulina, secretagogos o β-bloqueadores (p inferior a 0,001 en todos ellos). Ram D. Pathak et al. Dia Care 2016;39:

11 Las tasas fueron más altas ( p< 0,001): personas mayores ERC ICC Quarterly rates of severe hypoglycemic events by the level of glycemic control and medication exposure (2005–2011). Las tasas fueron más altas ( p< 0,001): personas mayores ERC ICC ECV Depresión HbA1c elevada Insulina Secretagogos β-bloqueadores Quarterly rates of severe hypoglycemic events by the level of glycemic control and medication exposure (2005–2011). Quarterly rates of severe hypoglycemic events age- and sex-standardized to the 2010 U.S. Census population for various levels of hemoglobin A1C (A), exposure to glucose-lowering medications (B), and β-blocker exposure (C). For each calendar quarter, A1C and medication exposure were determined in the preceding quarter. Categories labeled as short-acting insulin and long-acting insulin also include basal-bolus and premixed insulin users. Las tasas fueron más altas entre las personas mayores, las que presentaban enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardiovascular, depresión, niveles altos de HbA1c, y en los que utilizaban insulina, secretagogos o β-bloqueadores (p inferior a 0,001 en todos ellos). ©2016 by American Diabetes Association Ram D. Pathak et al. Dia Care 2016;39:

12 Factores asociados a la hipoglucemia (Reino Unido)La frecuencia de la hipoglucemia en la DM1 y 2 está relacionada con la duración de la enfermedad Hipoglucemia grave Hipoglucemia leve 25 % Porcentaje que refieren al menos un episodio de hipoglucemia grave (40mg) 7% La frecuencia de la hipoglucemia es menor en las personas con DM 2 que el tipo 1 . El Estudio de hipoglucemia Reino Unido mostró que en los pacientes con DM2 el riesgo de hipoglucemia grave es baja en los primeros años (7%) y que el riesgo aumenta hasta un 25% más adelante en el curso de la diabetes . Sin embargo, la prevalencia de la diabetes tipo 2 es aproximadamente veinte veces mayor que la diabetes tipo 1 y muchos pacientes con diabetes tipo 2, finalmente requieren tratamiento con insulina, por lo tanto, la mayoría de los episodios de hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2. Episodes per patient-year (Mean [95% CI]) Major Hypoglycaemia: Type 2 diabetes SU: 0.1 [0.0–0.4] Type 2 diabetes <2 yr: 0.1 [0.0–0.5] Type 2 diabetes >5 yr: 0.7 [0.4–1.1] Type 1 diabetes <5 yr: 1.1 [0.0–2.3] Type 1 diabetes >15 yr: 3.2 [1.6–4.9] Mild hypoglycaemia: Type 2 diabetes SU:1.92 [1.2–2.6] Type 2 diabetes <2 yr: 4.08 [2.4–5.8] Type 2 diabetes >5 yr: 10.2 [5.4–15.0] Type 1 diabetes <5 yr: 35.5 [22.8–48.2] Type 1 diabetes >15 yr: 29.0 [16.4–41.8] ADA definition of severe hypos: An event requiring assistance of another person to actively administer carbohydrate, glucagons, or other resuscitative actions. These episodes may be associated with sufficient neuroglycopenia to induce seizure or coma. Plasma glucose measurements may not be available during such an event, but neurological recovery attributable to the restoration of plasma glucose to normal is considered sufficient evidence that the event was induced by a low plasma glucose concentration. The UK Hypoglycaemia Study was an observational study over 9–12 months in six UK secondary care diabetes centres. Altogether, 383 patients were involved. Patients were divided into the following three treatment groups for type 2 diabetes: 1. SUs 2. Insulin for <2 years 3. Insulin for >5 years and into two treatment groups for type 1 diabetes, namely <5 years’ disease duration and >15 years’ disease duration. Self-reported (mild and major) episodes were recorded. Hypoglycaemia is a common, unpredictable and potentially dangerous side effect of insulin therapy for both types of diabetes and patients both on insulin but also on OADs. In the UK Hypoglycaemia Study, the risk of hypoglycaemia in type 2 diabetes increased considerably with the duration of insulin treatment and as type 2 diabetes progressed the rate of severe hypos began to match the rate seen early in patients with type 1 diabetes, therefore highlighting the importance and magnitude of hypoglycaemia. The priority for care is to combine effective glycaemic control to prevent diabetic complications, with (in light of recent findings of large studies e.g. ACCORD) freedom from hypoglycaemia; providing the healthcare professional and patient with an insulin that allows for comparable glycaemic control, to current basal insulins, but better control of hypoglycaemic events without compromising on safety. The data depicted is the proportion of each group experiencing at least one severe self-reported hypoglycaemic episode during 9–12 months of follow-up. They reported an incidence of severe hypoglycaemia of 110–320 episodes per 100 patient-years in patients with type 1 diabetes. Although hypoglycaemia was less frequent in type 2 diabetes, it becomes progressively more frequent and limiting to glycaemic control later in the course of the disease. Comparing treatment with insulin for 2 years vs. 5 years: Severe hypoglycaemia prevalence was 7 and 25%, respectively, and incidence was 10 and 70 episodes per 100 patient-years, respectively, whereas mild hypoglycaemia prevalence was 51 and 64%, respectively, and incidence was 410 and 1020 episodes per 100 patient-years, respectively. SU <2 años >5 años <5 años >15 años SU <2 años >5 años <5 años >15 años DM2 DM 1 DM 2 DM 1 SU, sulfonilurea UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007;50:1140–7

13 Control Glucémico e HG Graves en DM 2. EspañaT. evolucion =8,8 a. HbA1c <7% 48,6% En España, los estudios publicados presentan prevalencias de mal control de pacientes con DM 2 (HbA1c mayor de  7%) que superan el 40%. A modo de ejemplo un  estudio de Pérez A et al, en el 2014,  la HbA1c media fue de 7,1% y el 48,6% tuvieron una HbA1c inferior a 7,0 % Episodios que requirieron atención por persona y año. Estas estuvieron asociadas a la edad y a los valores más elevados de HbA1c RESULTS: We analyzed data from 5382 patients (mean age 66.7 [10.8] years, mean duration of the diabetes 8.8 [6.3] years). TOD was present in 43.6% of the patients and 59.1% were taking 2 or more drugs. The patients' mean HbA1c was 7.1 (1.1)%, and 48.6% had HbA1c levels <7.0%. The patients with HbA1c levels ≥7.0% had longer-standing diabetes, a higher prevalence of TOD and CVRF, used more complex therapies, experienced more hypoglycemic episodes in the previous year and had more weight gain. In the multivariate analysis, the absence of insulin treatment, the absence of abdominal obesity and atherogenic dyslipidemia, a duration of the diabetes <10 years and an age >70 years were associated with improved glycemic control. CONCLUSIONS: Patients with poorly controlled type 2 diabetes mellitus are highly prevalent in Spain. Factors associated with poorer glycemic control include the complexity of both the disease and the hypoglycemic therapy, a history of hypoglycemia and weight gain Perez, A. et al. Revista Clínica Española 2014;214(8):

14 the Hong Kong diabetes registry. (2007-09)Severe hypoglycemia identifies vulnerable patients with type 2 diabetes at risk for premature death and all-site cancer: the Hong Kong diabetes registry. ( ) La Hipoglucemia grave depende de la caracteristica de la persona En DM2 la hipoglucemia grave se asocia con: - edad avanzada, - mal control glucémico disfunción renal, subfenotipos del cáncer (bajo IMC, bajo LDL-c, y bajos triglicéridos). La Hipoglucemia grave depende de la caracteristica de la persona Si el paciente con DM2 que ha presentado una hipoglucemia grave tendría un fenotipo específico que le haría ser especialmente proclive a tener una muerte prematura o cualquier tipo de cáncer, utilizando una cohorte prospectiva del Kong Diabetes Registry. La cohorte se refiere a pacientes introducidos en este registro hasta el 31 diciembre del 2007 y con un seguimiento hasta el n= pacientes Concluye los pacientes con DM2 la hipoglucemia grave se asocia con edad avanzada, disfunción renal, mal control glucémico y subfenotipos del cáncer (bajo IMC, bajo LDL-c, y bajos triglicéridos). Alice P.S. Kong et al. Dia Care 2014;37:

15 La hipoglucemias frecuentemente son inadvertidasLa hipoglucemia confirmada por un SMCG suele pasar desapercibida: DM 1 63% de los pacientes (n=40) DM 2 47% de los pacientes (n=30) El 74% de estos episodios se produjeron por la noche En una cohorte de pacientes en nuestro país , presentaban más de un 50% hipoglucemias inadvertidas detectadas mediante monitorizacion contínua de glucosa Key message: CGMS data have demonstrated that unrecognised hypoglycaemic episodes are common, often occur at night and frequently go unrecognised by patients. Chico study: La hipoglucemia confirmada por un SMCG suele pasar desapercibida: para el 63% de los pacientes con diabetes de tipo 1 (n=40) para el 47% de los pacientes con diabetes de tipo 2 (n=30) El 74% de estos episodios se produjeron por la noche This study evaluated the usefulness of a CGMS for identifying unrecognised hypoglycaemia in patients with type 1 and 2 diabetes. 70 patients were monitored using CGMS (40 T1D and 30 T2D), and the frequency of asymptomatic hypoglycaemia detected by the CGMS (glucose values < 3.3 mmol/L [60 mg/dL]) was calculated. Unrecognised hypoglycaemia was identified in 63% of patients with T1D and 47% of patients with T2D, as measured by CGMS (n=70)—74% of all events occurred at night. Chico A et al .Diabetes Care 2003;26(4):

16 Consecuencias Hipoglucemia grave, se asocia a:Mayor riesgo de mortalidad Alteraciones en la función cognitiva Empeoramiento de la calidad de vida de los pacientes(1) (caidas) Limitación para conseguir objetivos terapéuticos Mayor probabilidad de abandono de tratamiento. Un mayor coste sanitario (2) El coste de un episodio de hipoglucemia grave se estima en 3.554€, con una media de 6,75 días de estancia hospitalaria. El coste anual de las hipoglucemias para el Sistema Nacional de Salud (SNS) es de 40 millones de Euros (3) 17. Morales J, Schneider D. Hypoglycemia. Am J Med. 2014; 127(10 Suppl):S17-24. La hipoglucemia y el miedo a sufrirla tienen un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes diabéticos (21,22,23) 21. Barendse S, Singh H, Frier BM, Speight J. The impact of hypoglycaemia on quality of life and related patient-reported outcomes in Type 2 diabetes: a narrative review. Diabet Med. 2012; 29(3): 22. Gold AE, Deary IJ, Frier BM. Hypoglycaemia and non-cognitive aspects of psychological function in insulin-dependent (type 1) diabetes mellitus (IDDM). Diabet Med. 1997; 14(2):111-8. 23. Strachan MW, Deary IJ, Ewing FM, Frier BM. Recovery of cognitive function and mood after severe hypoglycemia in adults with insulin-treated diabetes. Diabetes Care. 2000; 23(3): 25. Brod M, Christensen T, Thomsen TL, Bushnell DM. The impact of non-severe hypoglycemic events on work productivity and diabetes management. Value Health. 2011; 14(5): 29. Crespo C, Brosa M, Soria-Juanc A, Lopez-Alba A, López-Martínez N, Soria B. Costes directos de la diabetes mellitus y de sus complicaciones en España (Estudio SECCAID: Spain estimated cost Ciberdem-Cabimer in Diabetes). Av Diabetol. 2013; 29(6):182-9. - (1) Morales J,. Am J Med. 2014; 127(10 Suppl):S17-24 (2) Brod M et al. Value Health. 2011; 14(5):665-71 (3) Crespo C Estudio SECCAID. Av Diabetol. 2013; 29(6):182-9

17 Complicaciones y efectos de la hipoglucemia graveConcentración plasmática de glucosa 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 1 2 3 4 5 6 mg/dL mmol/L 54 mg/dl 70 mg/dl (EMA) (ADA) Mayor riesgo de arritmias cardíacas1 Neuroglucopenia progresiva2 Prolongación anómala de la repolarización cardíaca:↑ QTc y QTd Muerte súbita Deterioro cognitivo Comportamiento inusual Crisis comicial Coma Muerte cerebral Complicaciones y efectos de la hipoglucemia grave Valores bajos de glucosa en plasma que producen síntomas neuroglucopénicos y/o neurogénicos/vegetativos que se alivian al incrementar la concentración plasmática de glucosa Definición clínica de hipoglucemia: Leve: autotratada Grave: la recuperación requiere ayuda Definición bioquímica del déficit de glucosa en plasma: 3,0 mmol/L (<54,1 mg/dL) (EMA)1 3,9 mmol/L (≤70 mg/dL) (ADA)2 4,0 mmol/L (<72 mg/dL): se usa en la clínica con los pacientes tratados con insulina o un secretagogo de la insulina (CDA)3 Anomalías de: conducción auriculoventricular despolarización ventricular repolarización ventricular Amplificación de la onda R asociada a una respuesta contrarreguladora de noradrenalina Amplificación de la onda T asociada a una respuesta contrarreguladora de adrenalina Esta diapositiva muestra las complicaciones y los efectos de la hipoglucemia grave. Una de las principales complicaciones de la hipoglucemia es un mayor riesgo de arritmias cardíacas. En los estudios se ha observado una repolarización cardíaca anormalmente prolongada con aumento de los intervalos QTc y QTd.1 Como se ha visto anteriormente, el descenso de la glucemia activa defensas fisiológicas, incluida una reducción de la secreción de insulina por las células beta pancreáticas. También se producen normalmente aumentos de la secreción de glucagón por Ias células alfa del páncreas y de adrenalina por la médula suprarrenal.1 Las glucemias muy bajas mantenidas puede producir síntomas neuroglucopénicos. Sin tratamiento, estas glucemias bajas pueden ocasionar deterioro cognitivo, crisis comiciales, coma y muerte cerebral.2 Propósito Mostrar las complicaciones y los efectos significativos de la hipoglucemia grave. Para recordar Las arritmias cardíacas y la neuroglucopenia progresiva son complicaciones graves de la hipoglucemia. 1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299–307. 2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868–870. Referencias 1. Landstedt-Hallin L, Englund A, Adamson U, Lins P-E. Increased QT dispersion during hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus. J Intern Med. 1999;246:299–307. 2. Cryer PE. Hypoglycemia, functional brain failure, and brain death. J Clin Invest. 2007;117(4):868–870.

18 Consecuencias fisiopatológicas de la hipoglucemiaINFLAMACIÓN HIPOGLUCEMIA PCR IL6 VEGF RESPUESTA SIMPATICOADRENAL ANOMALÍAS DE LA COAGULACIÓN DE LA SANGRE DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Anomalías del ritmo Variabilidad de la frecuencia cardiaca  Carga de trabajo del corazón Vasodilatación Alteraciones hemodinámicas Adrenalina Consumo de oxígeno  Contractilidad Factor VII Activación de neutrófilos Activación de plaquetas Key message: Hypoglycaemia may cause abnormalities in the cardiovascular system that may increase the risk for cardiovascular events in patients with diabetes. Hypoglycaemia may affect cardiovascular events through increased inflammation, endothelial dysfunction, abnormal sympathoadrenal responses and blood coagulation abnormalities. Inflammatory responses trigger the release of multiple inflammatory markers (C-reactive protein, vascular endothelial growth factor and interleukin-6) and increase the overall levels of inflammatory cytokines that can lead to endothelial injuries and abnormalities in coagulation. The activation of the fibrinolytic system and increased epinephrine levels can also lead to blood coagulation abnormalities through increased neutrophil activation, platelet activation and increased factor VII. The sympathoadrenal response leads to increased catecholamine release, which increases myocardial contractility, workload and cardiac output. Endothelial dysfunction can lead to decreased vasodilation and can place an even greater strain on the cardiovascular system and perpetuate the inability to meet oxygen demands. Las arritmias cadiacas debidas a alteraciones de la repolarizacion en pacientes de alto riesgo ( neuropatia autonomica) El efecto protrombótico /Disminucion de laTrombolisis Cambios CV debidos a las catecolaminas ( Aumneto de la FC , isquemia silente , angina , IM PCR, proteína C-reactiva; IL-6, interleucina 6; VEGF, factor de crecimiento del endotelio vascular Desouza et al. Diabetes Care 2010;33: Wright RJ Diabetes Metab Res Rev. 2008;24(5):353-63

19 Adaptado de: Stahn A, Diabetes Care. 2013; doi:10.2337/dc13-0600Relación entre los episodios de hipoglucemia y las arritmias ventriculares en pacientes con DM 2 y ECV CGMs 5 días + Holter ECG (pacientes con DM2 y ECV) Grupo 1: alto riesgo (n = 30), insulina y/o SU Grupo 2: control (n = 12), metformina y/o iDPP-4 Se observó una alta incidencia de episodios de hipoglucemia asintomática severa (< 3,1 mmol/L) en pacientes con insulina y/o sulfonilureas mientras que ningún paciente del grupo control presentó episodios de hipoglucemia severa. Los pacientes con hipoglucemia severa (n = 12) tuvieron un mayor número de arritmias ventriculares severas (extrasístoles apareados: 41,7 ± 81,8 vs. 5,5 ± 16,7 (p = 0,024) y taquicardia ventricular: 1,0 ± 1,9 vs. 0,1 ± 0,3 (p = 0,017) para pacientes con vs. sin hipoglucemia severa, respectivamente). Este estudio, más reciente, confirma los hallazgos antes citados. En este caso, se analizaron 2 grupos de pacientes con enfermedad cardiovascular conocida. El grupo 1 consistió en pacientes tratados con fármacos con riesgo de hipoglucemias (insulina o SU); el grupo 2 los formaban pacientes sin riesgo de hipoglucemias (metformina y o iDPP-4). Se encontró una alta tasa de hipoglucemias graves asintomáticas (< 3,1 mmol/l) en el grupo de insulina/SU, mientras que no apareció ningún episodio en el grupo control. Los pacientes con hipoglucemias graves tuvieron un mayor número de arritmias ventriculares graves. BIBLIOGRAFÍA: Stahn A, Pistrosch F, Ganz X, et al. Relationship between hypoglycemic episodes and ventricular arrhythmias in patients with type 2 diabetes and cardiovascular diseases. Diabetes Care Sep 16. doi: /dc CGMs: sistema de monitorización continua de glucosa. ECG: electrocardiograma. DM2: diabetes mellitus tipo 2. ECV: enfermedad cardiovascular. DE: desviación estándar. Gl: glucosa. EV: extrasístoles ventriculares. TV: taquicardias ventriculares. SU: sulfonilureas. iDPP-4: inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4. Adaptado de: Stahn A, Diabetes Care. 2013; doi: /dc 19

20 Medicamentos asociados con mayor frecuencia a ingresos urgentes en pacientes >65 añosOpioides Antibióticos Digoxina Antineoplásicos Antiadrenérgicos Inhibidores de la renina-angiotensina ADO Antiplaquetarios orales Insulinas Warfarina Sedantes o hipnóticos Antiepilépticos Diuréticos Número calculado de ingresos Porcentaje del número calculado de ingresos 35.000 30.000 25.000 20.000 15.000 10.000 Los datos citados son el número y el porcentaje de ingresos anuales calculados a escala nacional. Datos del proyecto NEISS-CADES. Visitas a Urgencias, n = / Total de casos n = Budnitz et al. N Engl J Med 2011;365:2002–12

21 Hipoglucemia y Funcion cognitivaTítulo

22 Implicaciones Clínicas“La hipoglucemia es un importante factor limitante del control de la glucemia y podría suponer un obstáculo importante para el cumplimiento terapéutico”. La hipoglucemia puede obstaculizar el control de glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 La hipoglucemia puede obstaculizar el control de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2. El miedo a la hipoglucemia puede suponer otro obstáculo más para el control de la glucemia en estos pacientes. Un estudio reveló que la cifra de episodios hipoglucémicos leves/moderados y graves era mayor entre los pacientes diabéticos tipo 2 que referían temer más la hipoglucemia.1 Propósito Demostrar cómo la hipoglucemia puede obstaculizar el control de la glucemia en los pacientes diabéticos tipo 2. Para recordar. La hipoglucemia puede obstaculizar el control de la glucemia en los pacientes con diabetes tipo 2. El miedo a la hipoglucemia también puede suponer una carga psíquica para estos pacientes. Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245–25. 4 Referencia 1. Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K. Hypoglycaemia in type 2 diabetes. Diabet Med. 2008;25(3):245–254.

23 CUESTIONARIO DE CLARKEpara la valoración de la percepción ante las hipoglucemias Cuestionario de Clarke et al. para la valoración de la percepción ante las hipoglucemias. Adaptado de Clarke WL et al. Diabetes Care 1995; 18(4): (33). Versión en lengua castellana validada por Jansà M, Giménez M, Salamero M, Vidal M, Conget I, Galindo M, Levy I, Esmatjes E. “Validación en lengua castellana del cuestionario de percepción de hipoglucemia Clarke”. Ajut a la Recerca en Educació Diabetològica Associació Catalana de Diabetis (ACD). Av Diab :24-25. -. Adaptado de Clarke WL et al. Diabetes Care 1995; 18(4): (33). -“Validación en lengua castellana del cuestionario de percepción de hipoglucemia Clarke”. Av Diab :24-25.

24 Registros de Auto Monitorización de la Glucosa

25 Sujetos con mayor riesgo de hipoglucemia graveDuración prolongada de la diabetes (1, 2). Episodios previos de hipoglucemia. HbA1c < 6,5% ó > 9% y, especialmente, en < 6%. IMC<18,5. Neuropatía autonómica (3). Presencia de úlceras periféricas (4). Insuficiencia renal. Tratamiento intensivo (5, 6). Intensificación del tratamiento reciente. Tratamiento con insulina, repaglinida o sulfonilureas. Uso concomitante de fármacos beta-bloqueantes, neurolépticos, IECAs, AINEs. Sujetos con mayor riesgo de hipoglucemia grave: Los sujetos diabéticos con menor índice de masa corporal (IMC). Mayor duración de la enfermedad. La duración de la DM constituye un factor de riesgo para hipoglucemia grave en DM2 (4), con un incremento del riesgo del 2% por cada año de DM a partir de una evolución de unos10-15 años (5). Neuropatía autonómica (6) Presencia de úlceras periféricas se asocia positivamente con el riesgo de hospitalización por hipoglucemia (OR: 1,71; IC 95%: 1,2-2,44) (7) El tratamiento intensivo. Metaanálisis recientes muestran un mayor riesgo de hipoglucemia grave en el grupo de tratamiento intensivo (HR: 2,48; IC 95%: 1,91-3,21)(8)y(OR: 3,01; IC: 1,47-4,60)(9) 27. Group AC, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358(24): 28. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Billot L, et al. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med. 2010; 363(15): 62. Miller ME, Bonds DE, Gerstein HC, Seaquist ER, Bergenstal RM, Calles-Escandon J, et al. The effects of baseline characteristics, glycaemia treatment approach, and glycated haemoglobin concentration on the risk of severe hypoglycaemia: post hoc epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ. 2010; 340:b5444. 63. Akram K, Pedersen-Bjergaard U, Carstensen B, Borch-Johnsen K, Thorsteinsson B. Frequency and risk factors of severe hypoglycaemia in insulin-treated Type 2 diabetes: a cross-sectional survey. Diabet Med. 2006; 23(7):750-6. 64. Quilliam BJ, Simeone JC, Ozbay AB. Risk factors for hypoglycemia-related hospitalization in patients with type 2 diabetes: a nested case-control study. Clin Ther. 2011; 33(11): 65. Control G, Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, Byington RP, Chalmers JP, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009; 52(11): (1) N Engl J Med. 2008; 358(24): (2)BMJ. 2010; 340:b5444 (3) Diabet Med. 2006; 23(7):750-6 (4) . Clin Ther. 2011; 33(11): (5) Diabetologia. 2009; 52(11):

26 Factores modificadores de riesgo de hipoglucemia: (Exceso absoluto o relativo de insulina)Hospitalización reciente (≤30 días). Ejercicio inhabitual excesivo Disminución de aporte exógeno de glucosa (ayuno nocturno, omisión de comidas, malnutrición, malabsorción, trastornos de la deglución, náuseas o vómitos etc.). Disminución de producción endógena de glucosa (ingesta de alcohol, insuficiencia hepática). Polimedicado (5 ó más fármacos). Dosis inadecuada o errónea de sulfonilureas, secretagogos o insulina. Aumento de la sensibilidad a la insulina (tras pérdida de peso, incremento de ejercicio físico regular, mejoría del control glucémico o durante la noche). - Presencia de enfermedad aguda o situación que obliga a la administración de fármacos (quinolonas, pentamidina), cambios en la dieta o en la ingesta o hábitat (presencia de náuseas o vómitos, viajes prolongados con cambios en los horarios de las comidas, alta hospitalaria, ingreso en residencia, cambio de domicilio de cualquier causa etc.)

27 Cardiopatía: enfermedad coronaria, arritmias Factores que implican consecuencias graves tras sufrir una hipoglucemia Profesiones de riesgo (conductores, trabajos en altura, cuerpos de seguridad) Cardiopatía: enfermedad coronaria, arritmias Ancianos con riesgo caídas, deterioro cognitivo El profesional debe instruir al paciente sobre las acciones a realizar en caso de sospecha de hipoglucemia, e identificar a los sujetos con mayor riesgo de hipoglucemia para fijar un objetivo de control glucémico menos estricto. Entre los pacientes tratados con insulina, el riesgo de hipoglucemia es mayor en aquellos con menor glucemia media y mayor variabilidad glucémica (medida como desviación estándar en AMGC)133. Asimismo, debe conocer los factores para sufrir consecuencias graves tras una hipoglucemia ej: Profesiones de riesgo (conductores, trabajos en altura, cuerpos de seguridad) Cardiopatía: enfermedad coronaria, arritmias Ancianos Pacientes con frecuentes ingresos hospitalarios; para fijar un objetivo menos estricto

28 Planificación de los objetivos terapéuticosHbA1c Hipoglucemia Características de los fármacos Características del paciente Tiempo de evolución Complicaciones de la Diabetes Costes y cobertura

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30 Antihyperglycemic therapy in T2DM: general recommendations

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32 No todas las SU son iguales25 21,3% 20 15,3% 14% 15 Tasa de hipoglucemias (%) 11% 10 3,7% 5 Deben utilizarse la Sulfonilurea que a igualdad de eficacia produzca menos hipoglucemia. Entre todas destacan la Gliclazida de liberación modificada. Gliburide1 Clorpropamida2 Glibenclamida3 Glimepirida3 Gliclazida LM4 Sulfonylureas Hipoglucemia: glucose capilar  50 mg/dL (2,75 mmol/L) * 1. Glucovance [prospect]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 837– Draeger KE, et al. Horm Metab Res. 1996; 28: 419– Schernthaner G, et al. Eur J Clin Invest. 2004;34; Andersen SE, Christensen M.. Br J Clin Pharmacol Nov;82(5):

33 Tasa Hipoglucemias graves por 100 pacientes añoTrends in Drug Utilization, Glycemic Control, and Rates of Severe Hypoglycemia, Los cambios en las prescripciones no se traducen hasta el momento en cambios en el control metabólico y en las hipoglucemias en EEUU Entre el 2006 y el 2013 se incrementó la utilización de metformina (MET) del 47,6 al 53,5%, de los inhibidores DPP-4 del 0,5 al 14,9%, y de la insulina del 17,1 al 23,0%, al tiempo que se reducían los tratamientos de sulfonilureas (SU) del 38,8 al 30,8% y de las glitazonas del 28,5 al 5,6% (p inferior a 0,001). En el mismo tiempo el control glucémico varió según la edad, más pobre en el 23,3% de los más jóvenes y en el 6,3% de los más mayores en el Así, menos de la mitad de los más jóvenes (48%) y el 61,6% de los más mayores alcanzaron el objetivo del 7% de HbA1c en A su vez, en general, la proporción de pacientes en el intervalo entre 7-8% no cambiaron significativamente, del 23,8 al 23,0% (p = 0,31) al tiempo que los que alcanzaron el objetivo de 7% disminuyeron del 56,4% en el 2006 al 54,2% en el 2013 (p inferior a 0,001). Por otro lado, la tasa global de hipoglucemia grave (que requirió asistencia en el hospital) permaneció invariable en 1,3 por 100 personas y año (p por tendencia = 0,72) desde el 2006 al 2013, reduciéndose moderadamente entre los más mayores (de 2,9 al 2,3%, p inferior a 0,001) y permaneciendo alta entre aquellos con dos o más comorbilidades, del 3,2 al 3,5 (p = 0,36). Lipska Kj., Diab. Care pii: dc160985

34 Conclusiones La hipoglucemia es uno de los principales factores limitantes del tratamiento farmacológico de la DM2. La frecuencia de hipoglucemias es mayor y menos reconocible cuanto más larga es la evolución de la DM2 y en los pacientes de edad avanzada o con complicaciones (neuropatía) Afecta a la calidad de vida y también a su supervivencia, ya que la hipoglucemias graves se ha relacionado con un incremento de la morbimortalidad cardiovascular La sospecha y detección activa de hipoglucemias de repetición en especial las asintomáticas evitaría la presencia de hipoglucemias graves Los costes materiales, de calidad de vida y psíquicos del paciente son altos

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