1 Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Cobertura independiente de conferencias de CCO para el Taller Internacional sobre reacciones farmacológicas adversas y lipodistrofia asociadas con el VIH 2005 y la Conferencia de la European AIDS Clinical Society (Sociedad Clínica Europea del SIDA) 2005* Del 13 al 20 de noviembre de 2005 Dublín, Irlanda *CCO es una empresa de educación médica independiente que brinda información médica de punta a los profesionales de atención médica, mediante la cobertura de conferencias y otros programas educativos. Este programa cuenta con el respaldo de una subvención educativa ilimitada de:

2 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Cuerpo docente que participó en el desarrollo de las diapositivas Peter Reiss, MD, PhD University of Amsterdam Amsterdam, Holanda Ian M. Sanne, MBBCH, FCP(SA) University of the Witwatersrand Johannesburgo, Sudáfrica Judith S. Currier, MD, MS University of California, Los Angeles Los Angeles, California William G. Powderly, MD University College Dublin Dublín, Irlanda

3 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Judith S. Currier, MD, MS, ha recibido subvenciones o apoyo para investigación de Merck y Theratechnologies. Además ha sido consultora para Abbott, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline y Gilead. William G. Powderly, MD, ha sido consultor y/o ha participado en el grupo de conferencistas para Bristol-Myers Squibb y Tibotec. Peter Reiss, MD, PhD, ha sido consultor para Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Hoffman-LaRoche y Tibotec. Además ha recibido apoyo con subvenciones de Boehringer Ingelheim. Ian M. Sanne, MBBCH, FCP(SA), ha servido en la junta consultiva y el grupo de conferencistas de Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Gilead y Pfizer y/o ha recibido apoyo con subvenciones de las mismas. Personal de CCO Deanna Heier no tiene intereses financieros importantes que divulgar. Edward King no tiene intereses financieros importantes que divulgar. En esta actividad, el cuerpo docente analiza los siguientes fármacos bajo investigación para el tratamiento de la infección por el VIH: TMC125, maraviroc y MK-0518. Además analizan el uso no incluido en la etiqueta de pravastatina en el tratamiento de la lipoatrofia. Además, el uso de atazanavir no potenciado y el uso de atazanavir en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo es para una indicación no autorizada en Europa. Divulgación

4 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Audiencia objetivo  Esta actividad está dirigida a médicos y otros profesionales de la atención médica involucrados en el manejo clínico de pacientes infectados por el VIH Objetivos de aprendizaje  Una vez que completen esta actividad, los participantes podrán: –Describir los resultados de estudios recientes de fármacos antirretrovirales aprobados y en investigación –Analizar descubrimientos recientes en lo que respecta al manejo y la prevención de las complicaciones metabólicas y la lipodistrofia en pacientes infectados por el VIH –Examinar nuevos hallazgos sobre la epidemiología y el manejo de la hepatotoxicidad inducida por antirretrovirales y la coinfección con hepatitis en pacientes infectados por el VIH

5 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Educación médica continua para médicos  Patrocinado conjuntamente por el Postgraduate Institute of Medicine y Clinical Care Options, LLC Designación de los créditos  Los médicos pueden obtener hasta un máximo de 0,5 créditos categoría 1 que cuentan para el Premio de reconocimiento para médicos de la AMA (AMA's Physician Recognition Award). Cada médico debe solicitar sólo los créditos que le correspondan por la actividad Instrucciones para obtener los créditos  Para recibir créditos de CME (Continuing Medical Education – Educación Médica continua) para esta actividad, haga clic en la lengüeta "Test" (prueba) en el módulo, después de estudiar las diapositivas

6 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Acerca de estas diapositivas Descargo de responsabilidad Los materiales que se publican en el sitio Web de Clinical Care Options reflejan las opiniones de los autores del material de CCO, no las de Clinical Care Options, LLC, de los proveedores de CME, o de las empresas que otorgan subvenciones educativas. Los materiales podrían analizar los usos y las dosis de productos terapéuticos que no han sido aprobados por la Food and Drug Administration (Administration de Drogas y Alimentos) de los Estados Unidos. Se debe consultar con un profesional de atención médica calificado antes de usar cualquier producto terapéutico que se analiza en estos materiales. Los lectores deben verificar toda la información y todos los datos antes de tratar a pacientes o de usar cualquiera de las terapias descritas en estos materiales.  Estas diapositivas acompañan la cobertura de conferencias independiente integral en línea de CCO del Taller Internacional 2005 sobre reacciones farmacológicas adversas y lipodistrofia asociadas con el VIH y la Conferencia de la European AIDS Clinical Society 2005  Agradecemos a los presentadores que otorgaron permiso para la inclusión de sus datos originales  El programa completo se encuentra disponible en el sitio Web de VIH de Clinical Care Options en clinicaloptions.com/Lipo2005 y clinicaloptions.com/Dublin2005  Se alienta a los usuarios a que utilicen estas diapositivas en sus propias presentaciones, pero les pedimos que no cambien el contenido ni la atribución. Se pide a los usuarios que respeten este propósito  Estas diapositivas no se deben publicar ni mostrar en línea sin permiso de Clinical Care Options

7 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Efectos metabólicos de la infección por el VIH y de la terapia antirretroviral

8 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Impacto sobre la sensibilidad a la insulina: ATV/r frente a LPV/r en voluntarios sanos Noor MA, et al. Taller sobre lipodistrofia 2005. Resumen 16. Concentraciones medias de glucosa por OGTT (mg/dL) ) BasalATV/rLPV/r -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 Cambio en la tasa de eliminación de glucosa estimulada por insulina con respecto al valor basal hasta el día 10 (%) P = 0,023 - 9 - 25 P = 0,132 P < 0, 001 n = 23n = 24 ATV/r 300/100 LPV/r 400/100 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 -20020306090120150180 Minutos 95,3 ± 6,5 110,6 ± 8,5* AUC a los 120 min 111,1 ± 7,7* *P < 0,05 frente a basal

9 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Impacto sobre la sensibilidad a la insulina: ATV potenciado y no potenciado -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 Cambio en la tasa de eliminación de glucosa estimulada por insulina el día 10 (%) P = 0,023 - 9 - 25 P =.132 P

10 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín LPV/r 159 P = 0,01 P = 0,003 P = 0,02 P < 0,01 P = 0,02 CTLDLHDL 159 169 92 91 97 45 40 161 159 P < 0,001 CTLDLHDL 165 171 91 97 91 40 42 177 LPV/r Impacto sobre los lípidos: ATV o ATV/r frente a LPV/r en voluntarios sanos P < 0,01 1. Noor MA, et al. Taller sobre lipodistrofia 2005. Resumen 16. 2. Noor MA, et al. AIDS. 2004;18:2137-2144. 40 80 120 160 TG Lípidos en el día 10 (mg/dL) 40 80 120 160 200 TG Lipid Levels at Day 6 (mg/dL) 108 140 131 124 PlaceboATV BasalATV/r 200 Estudio de Atazanavir potenciado [1] Estudio de Atazanavir no potenciado [2] 0 0

11 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Impacto sobre la sensibilidad a la insulina: Dosis única de APV en voluntarios sanos  N = 6 hombres con resultados negativos para el VIH  Pacientes que recibieron una dosis única de amprenavir (1200 mg) o placebo –Administrado 1 hr antes del pinzamiento normoglucémico hiperinsulinémico  A concentraciones pico de APV, no se alteraron la insulina, glucosa ni la resistencia a la insulina (HOMA) en ayunas 0 2 4 6 8 10 12 Tasa media de eliminación de glucosa mediada por insulina (mg/kg·min por uU/mL) PlaceboAmprenavir Grunfeld C, et al. Taller sobre lipodistrofia 2005. Resumen 15.

12 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín n = 41 A5005s: Análogos de la timidina asociados con la pérdida de grasa de las extremidades  Sujetos que recibieron ZDV/3TC o d4T/ddI + EFV, NFV, o ambos  Ambas combinaciones de ITIN asociadas con ↑ temprano de grasa –Probable recuperación de la pérdida de grasa asociada con el VIH  En la semana 48 y siguientes, los sujetos que recibieron d4T/ddI tuvieron pérdida de grasa de las extremidades significativamente mayor que los que recibieron ZDV/3TC -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 16324864 Cambio medio en la grasa de las extremidades (%) ddI/d4TZDV/3TC P < 0,001 n = 61 Dubé MP, et al. AIDS. 2005;19:1807-1818.

13 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín A5005s: Factores de predicción de la lipoatrofia asociada con el VIH (≥ 20% de pérdida de grasa de las extremidades en la semana 64) Sin lipoatrofia 0 20 40 60 80 100 120 ddI/d4TZDV/3TC Cambio en los triglicéridos durante 8 semanas (mg/dL) Sin lipoatrofia Con lipoatrofia P = 0,006 para datos combinados, ajustado para la asignaci ó n de ITIN Parker RA, et al. Taller sobre lipodistrofia 2005. Resumen 5. (Corregido) P = 0,03 para datos combinados, ajustado para la asignaci ó n de ITIN n = 24 n = 19n = 28n = 6 Recuento basal de células CD4+ Cambio en los triglicéridos en la semana 8 0 75 150 225 300 375 425 ddI/d4TZDV/3TC Recuento basal de células CD4 (células/mm 3 ) Con lipoatrofia n = 7 n = 34 n = 27

14 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Sin tratamiento antirretroviral previo CV ≥ 2000 (N = 82) Torriani F, et al. EACS 2005. Resumen PS5/3. Régimen sin IP Efavirenz + lamivudina + stavudina o zidovudina Semana 24 Régimen sin ITINN Lopinavir/ritonavir + lamivudina + stavudina o zidovudina Régimen sin ITIN Efavirenz + lopinavir/ritonavir A5152s: Estudio con reserva de otras clases de tratamiento Ensayo aún en marcha, resultados ciegos preliminares presentados para dilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria humeral, un marcador de función endotelial

15 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Pruebas de reactividad de la arteria humeral: Medida de la función endotelial por FMD 250 mm Hg Basal 4,5 mm 60 seg. después de desinflar el manguito 5,0 mm, FMD = 11% 3 min después de la nitroglicerina 5,33 mm, NTGMD = 18%

16 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín A5152s: Impacto de la infección por el VIH y su tratamiento sobre la función endotelial  La FMD mejoró durante el tratamiento del VIH –No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento ciego  La infección por el VIH afectó la función endotelial –FMD basal: 3,6%  No hubo correlaciones coherentes entre los cambios en la FMD y los cambios lipídicos Torriani F, et al. EACS 2005. Resumen PS5/3. Cambio medio en la FMD con respecto al valor basal (%) Grupo XGrupo YGrupo Z 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 General Semana 4Semana 24

17 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Estrategias antirretrovirales para mejorar la dislipidemia y la lipoatrofia

18 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Infectados por el VIH con lipoatrofia periférica mientras recibían 2 a 3 ITIN ≥ 3 meses CV < 400 (N = 100) Continuar con el régimen 2 a 3 ITIN + IP o ITINN (donde corresponda) (n = 50) Semana 48 Cambio a un régimen sin ITIN NVP o EFV + IP* (n = 50) *La elección de medicamentos específicos a discreción del médico: El 56% recibió IDV/r y 26% recibió LPV/r. Valantin M-A, et al. EACS 2005. Resumen PS5/2. ANRS108: Uso de un régimen sin ITIN en pacientes lipoatróficos

19 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín P = 0,002 P = 0,001 P = 0,004 P = NS ANRS108: Uso de un régimen sin ITIN en pacientes lipoatróficos Valantin M-A, et al. EACS 2005. Resumen PS5/2. -20 -10 0 10 20 30 40 50 Todos los pacientes Pacientes que reciben ZDV o d4T Cambio medio en la grasa periférica en la semana 48 (ITT) (cm 3 ) 0 5 10 15 20 25 TASTAV Cambio medio en la grasa abdominal en la semana 48 (ITT) (cm 3 ) Sin ITIN ITIN Sin ITIN ITIN

20 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Cambio de ZDV/3TC a TDF/FTC  COMET: Cambio de ZDV/3TC a TDF/FTC –Razón principal para el cambio: simplificación del régimen (86%) –Todos los pacientes CV < 400  Semana 24 % CV < 50: 59% → 76% (P < 0,001)  Mejoras significativas de los lípidos y ↑ en las concentraciones de Hb Ruane P, et al. EACS 2005. Abstract PE7.3/5. Cambio desde la condición basal ZDV/3TC → TDF/FTCValor P Hemoglobina en la sem. 48, g/dL0.6 (0.1, 1.2)< 0,001 RAN en la sem. 48, células/mm 3 265 (-245, 1100)< 0,001 CT en la sem.12, mg/dL-13 (-29, 1)< 0,001 LDL en la sem.12, mg/dL-8 (-24, 8)0,01 HDL en la sem.12, mg/dL-4 (-8, 2)< 0,001 TG en la sem.12, mg/dL-12.5 (-60, 24)0,039

21 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín P < 0,0001 P = NS SWAN: Impacto del cambio de IP a ATV en pacientes suprimidos  Pacientes asignados aleatoriamente para cambiar a ATV (n = 253) o ATV/r si reciben TDF (n = 25), o permanecer en el régimen –Cambiaron a BID o ≥ 3 pastillas/día componente IP –En TARGA-IP estable, en el 1 er o 2 º régimen, CV < 50 para ≥ 3 meses, régimen con IP nunca fracasó  Pacientes que cambiaron a ATV –Mantuvieron la supresión viral –Tasa de rebote: 7% frente al 16% en el grupo que no cambió (P < 0,01) –Tuvieron mejores perfiles lipídicos Gatell J, et al. EACS 2005. Resumen PS1/1. -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 CTLDLHDLNo- HDL Cambio medio con respecto a los valores basales hasta la semana 48 (%) -5 -33 -3 9 -12 -18 -15 P < 0,0001 P = NS TG ContinuarCambiar a ATV

22 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Impacto del cambio de d4T sobre los lípidos y la grasa de las extremidades  Fase de extensión abierta de 96 semanas de duración del estudio 903 –Datos de un subgrupo de pacientes que recibieron d4T durante 144 semanas que cambiaron a TDF abierto durante 48 semanas Zhong L, et al. EACS 2005. Resumen PE9.3/5. Cambio medio en los lípidos en ayunas en la semana 48 (mg/dL) TGCTLDLHDL -80 -60 -40 -20 0 -72 -38 -16 Grasa total media de las extremidades (kg) 0 4,2 4,4 Semana 96 Semana 144 Semana 48 poscambio P < 0,001 4,6 4,8 5,0 5,02 (n = 74) 4,60 (n = 74) d4TTDF

23 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín RAVE: Cambio del análogo de timidina a ABC o TDF  Pacientes suprimidos con lipoatrofia autodefinida que recibían ITIN análogo a la timidina  105 pacientes asignados aleatoriamente para reemplazar TA con –Tenofovir, o –Abacavir  La grasa total de las extremidades aumentó en medida similar en ambos grupos durante 48 semanas Moyle G, et al. CROI 2005. Resumen 44LB. Cambio en la masa de grasa por DEXA en la semana 48 (g) 393 522 1061 316 791 1046 0 200 400 600 800 1000 1200 ExtremidadTroncoGrasa total TDF ABC Cambio dentro del grupo en la grasa de las extremidades con respecto a las condiciones basales: TDF (P = 0,01), ABC (P = 0,001)

24 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín P =.97 Cambio medio en la grasa de las extremidades por DEXA en la semana 48 (g) 393 66 529 316 210 357 0 100 200 300 400 500 600 Todos los sujetos ZDV en condiciones basales d4T en condiciones basales TDFABC n = 494412163728 Moyle G, et al. EACS 2005. Resumen PE9.3/2. RAVE: Factores de predicción de respuesta deficiente en la mejora de la grasa de las extremidades  Factores asociados con cambio absoluto en la grasa de las extremidades (análisis multivariado) –Edad –Por 5 años más de edad: 103 g menos de recuperación de grasa para la semana 48 (P = 0,07) –Análogo de la timidina en las condiciones basales –ZDV en las condiciones basales: 419 g menos de recuperación de grasa para la semana 48 (P = 0,02)

25 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín RAVE (Subestudio facial): Grasa de las mejillas y grasa de las extremidades  Exploración tridimensional de evaluación de la superficie con láser, en condiciones basales y en la semana 48 superpuestas usando huesos como puntos de referencia  Áreas de comparación: frente, mejilla izquierda, mejilla derecha  Se calculó la variación entre las exploraciones usando la diferencia en el volumen neto (mm3) de estas áreas  Se evaluaron las relaciones entre los parámetros de obtención de imágenes faciales y otras medidas de la composición corporal en la semana 48

26 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín -5 -3 1 3 5 7 9 11 13 15 -1700-70030013002300 Miles Cambio en la grasa de las extremidades durante 48 semanas (g) Diferencia total en el volumen de las mejillas (mm 3 ) RAVE: Los cambios en la grasa de las extremidades están correlacionados con los cambios en la grasa de las mejillas Benn P, et al. Taller sobre lipodistrofia 2005. Resumen 8. 0,41 (P = 0,008)

27 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Tratamientos novedosos de la dislipidemia y lipoatrofia en pacientes infectados por el VIH

28 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín A5148: Impacto del aporte de niacina sobre los lípidos  N = 37 hombres infectados por el VIH –4 semanas de asesoramiento dietético –44 semanas de niacina (↑ dosis)  Mejoras significativas en los lípidos en la semana 48  No se observó cambio significativo en las transaminasas  Insulina en ayunas y HOMA-IR persistentemente elevadas –Sin embargo, la AUC de insulina durante la OGTT empeoró sólo transitoriamente -13 Sem 12Sem 24Sem 48 Dubé MP, et al. Taller sobre lipodistrofia 2005. Resumen 12. -250 -200 -150 -100 -50 0 50 Cambio medio en los lípidos [IQR] (mg/dL) CTHDLNo-HDLTG -24 -8 3,53 5 -20 -30 -19 -154 -176 -153 P ≤ 0,01 para todos los valores

29 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín A5148: Impacto del aporte de niacina sobre los lípidos Sem 12Sem 24Sem 48 Cambio medio en los lípidos [IQR] (mmol/L) CTHDLNo-HDLTG -2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0 0,5 - 0,33 - 0,62 - 0,21 0,12 0,08 0,09 - 0,51 - 0,49 - 0,77 -1,7 -1,98 P ≤ 0,01 para todos los valores  N = 37 37 hombres infectados por el VIH –4 semanas de asesoramiento dietético –44 semanas de niacina (↑ dosis)  Mejoras significativas en los lípidos en la semana 48  No se observó cambio significativo en las transaminasas  Insulina en ayunas y HOMA-IR persistentemente elevadas –Sin embargo, la AUC de insulina durante la OGTT empeoró sólo transitoriamente Dubé MP, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 12.

30 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín P = 0,04 Cambio en la grasa de las extremidades* (kg) Impacto de pravastatina sobre los lípidos y la grasa de las extremidades  33 hombres infectados por el VIH asignados aleatoriamente a 40 mg ( ) o placebo ( ) después de 4 semanas de asesoramiento dietético 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 Mallon P, et al. Taller sobre la lipodistrofia 2005. Resumen 23. -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 CTHDLNo-HDLTG Cambio en los lípidos* (mmol/L) - 0,34 - 0,82 - 0,03 0,06 - 0,4 -1,02 - 0,03 - 0,42 0,19 0,72 P = 0,01 P = 0,09 P = NS P = 0,04 Grasa de las extremidades * Cambio desde la semana 4 de asesoramiento dietético hasta la semana 12 de tratamiento.

31 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín 1918* Aporte de uridina como tratamiento potencial para la lipoatrofia Sutinen J, et al. Taller sobre lipodistrofia 2005. Resumen 7. 0 400 800 1200 1600 2000 Grasa de las piernas Grasa de los brazos Grasa corporal total Cambio medio desde las condiciones basales hasta el mes 3 (g) PlaceboAporte de uridina -200 -100 0 100 200 300 Cambio medio con respecto a las condiciones basales hasta el mes 3 (cm 3 ) Grasa intraabdominal P < 0,05P < 0,01 *P < 0,05 con respecto a las condiciones basales. 350* 111 534* 119 239 +205* -81

32 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Nuevos datos sobre fármacos antirretrovirales disponibles actualmente y en investigación

33 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Respuesta a los ITINN frente a IP en pacientes con infección por el VIH/SIDA avanzada  Los estudios anteriores sugieren diferencias en la respuesta entre ITINN frente a IP en pacientes que presentan enfermedad avanzada –Basándose en comparaciones de estudios de observación y cruzados Ensayo controlado de asignación aleatoria (EFV frente a IDV/r) en pacientes sin tratamiento previo con recuentos de células CD4+ < 100 células/mm 3 –No hubo diferencias significativas en la respuesta virológica –No se encontraron diferencias significativas en los recuentos de células CD4+ en el mes 24 Miro JM, et al. EACS 2005. Resumen PS1/4.

34 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín RESIST-1 y -2: Resultados de las 48 semanas Cahn P, et al. EACS 2005. Resumen LBPS3/8.  Perfil de toxicidad de TPV/r similar al de CPI/r, con 2 excepciones – ALT elevada (9,7% frente al 4,2%), AST (6,1% frente al 1,8%) – TG elevados (24,9% frente al 13,0%), CT (2,1% frente al 0,4%) 80 0 20 40 Todos los pacientes Uso de ENF por primera vez Pacientes con ARN del VIH-1 < 50 copias/mL (%) TPV/rCPI/r 22,8 10,2 35,8 14,4 n =746n = 737 n = 123n = 97 60 100 80 0 20 40 Todos los pacientes Uso de ENF por primera vez Pacientes con ARN del VIH-1 < 400 copias/mL (%) TPV/rCPI/r 30,4 13,8 52,0 19,6 n =746n = 737 n = 123n = 97 60 100

35 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín TMC125-C223: Estudio de fase II del ITINN novedoso TMC125 Nadler JP, et al. EACS 2005. Resumen LBPS3/7a. 400 mg de TMC125 dos veces al día + OBR* (n = 80) Semana 48Semana 24 Pacientes infectados por el VIH con resistencia a ITINN y ≥ 3 mutaciones principales relacionadas con IP (N = 199) 800 mg de TMC125 dos veces al día + OBR* (n = 79) OBR* (n = 40) *Régimen basal optimizado compuesto de 3 a 4 fármacos antirretrovirales aprobados (1-4 ITIN ± lopinavir/ritonavir ± enfuvirtida).

36 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín TMC125-C223: Respuesta virológica en pacientes con resistencia a ITINN y IP  TMC125 activo en pacientes sin otros medicamentos activos –reducción de - 0,59 log 10 del ARN del VIH-1 con la dosis de 800 mg BID Nadler JP, et al. EACS 2005. Resumen LBPS3/7a -1,6 -1,2 -0,8 -0,4 0 0,4 Cambio promedio (± ES) en el ARN del VIH-1 (log 10 copias/mL) Control (n = 40) 400 mg BID (n = 80) 800 mg BID (n = 79) 0 214 8 12162024 –0,19 –1,04* –1,18* *P < 0,05

37 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín TMC125: Seguridad  Efectos secundarios más comunes [1] –Diarrea y erupción cutánea –Erupción cutánea de grado 3/4: 2% frente a 0  Erupción cutánea en el estudio C203 de 3 clases experimentales, en pacientes a los que se les administró TMC125 [2] – Incidencia: 17% – 8% posiblemente relacionado con el fármaco – Sin relación con la dosis – Tiempo medio hasta el inicio: 13 días – Duración media: 4 días – No SJS, TEN o eritema multiforme  Suspensión debida a la erupción cutánea – 2% TMC125 frente a 2% placebo  Sin relación con el recuento basal de las células CD4+ o el sexo 1. Nadler JP, et al. EACS 2005. Resumen LBPS3/7a. 2. Montaner J, et al. EACS 2005. Resumen LBPS3/7b. Incidencia, % Todo TMC125 (n = 159) Control (n = 40) Diarrea 2015 Cualquier erupción cutánea 208 Fatiga 15 Náuseas 1415 Pirexia 1710 Dolor de cabeza 135 Insomnio 138

38 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Respuesta virológica a la monoterapia con el novedoso inhibidor de la integrasa  MK-0518, novedoso inhibidor de la integrasa –Activo contra el VIH resistente a los fármacos antirretrovirales disponibles actualmente  Ensayo de asignación aleatoria, controlado con placebo de 10 días de monoterapia en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo –CV basal: 4,53-4,97 log 10 c/mL –CD4 basal: 256-569 células/mm 3  Se observó una buena respuesta con la monoterapia durante 10 días –Sin respuesta a la dosis  En general, todas las dosis se toleran bien Morales-Ramirez JO, et al. EACS 2005. Resumen LBPS1/6. Día en terapia Cambio con respecto a las condiciones basales en el ARN del VIH-1 (log 10 copias/mL) 12345810 MK-0518 100 mg (n = 7) MK-0518 200 mg (n = 7) MK-0518 400 mg (n = 6) MK-0518 600 mg (n = 8) Placebo (n = 7) -3 -2 0 1

39 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Nuevos datos sobre la resistencia al fármaco y farmacología

40 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín La puntuación genotípica predice la respuesta a ATV/r en pacientes con tratamiento previo con IP  Disminución de la respuesta al ATV/r si ≥ 3 mutaciones de resistencia a IP de cualquiera de las dos puntuaciones presentes en las condiciones basales Vora S, et al EACS 2005. Resumen PS6/3. 0 20 40 60 80 100 012345 0 20 40 60 80 100 012345 Pacientes con reducción > 1 log 10 del ARN de VIH-1 en el mes 3 (%) Puntuación I de resistencia a ATV/RTV (10, 16, 33, 46, 60, 84, 85) Puntuación II de resistencia a ATV/RTV (Puntuación I + 90M) Pacientes con reducción > 1 log 10 del ARN de VIH-1 en el mes 3 (%)

41 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Menor incidencia de M184V/I después del fracaso virológico con FTC frente a 3TC  1363 pacientes sin tratamiento previo experimentaron fracaso virológico en 1 de 3 estudios de fase III –FTC-301A: FTC QD + ddI + EFV frente a d4T + ddI + EFV –GS-903: 3TC BID + TDF + EFV frente a 3TC BID + d4T + EFV –GS-934: FTC QD + TDF + EFV frente a 3TC BID + ZDV + EFV  Significativamente ↓ tasa de surgimiento de M184V/I con FTC QD frente a 3TC BID (tanto en combinación con otro ITIN como con EFV) McColl D, et al. EACS 2005. Resumen PE7.3/17. 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Incidencia de M184V/I en 3 ensayos combinados de fase III (%) 0,6 2,4 P = 0,015 FTC (n = 522) 3TC (n = 841)

42 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Otros datos nuevos sobre la resistencia  Nuevas mutaciones relacionadas con la respuesta virológica al ddI [1] –H208Y, R211A/D/G/K/S, L228H/M/R con ↓ respuesta –F214L con ↑ respuesta  En EuroSIDA, resistencia a tres clases y a ITINN relacionada con riesgo doble de evolución clínica [2]  Pacientes sin resistencia conocida en el fracaso virológico con riesgo alto de evolución [2] –Pacientes que probablemente no cumplieron en absoluto con su tratamiento 1. Marcellin AG, et al. EACS 2005. Resumen PS6/1. 2. Cozzi-Lepri A, et al. EACS 2005. Resumen PS6/4.

43 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín 1. von Hentig N, et al. EACS 2005. Resumen PS6/5. 2. von Hentig N, et al. EACS 2005. Resumen PS6/6.  Farmacocinética de la terapia con IP doblemente potenciado evaluada en la cohorte de observación con VIH en Francfort –Comparado con cada IP + ITIN con potenciación única Farmacocinética de los regímenes con ATV doblemente potenciado UCee después de 3 días de tratamiento (ng·hr/mL) Efecto sobre el fármaco concomitante [1] Efecto sobre ATV [2] Recomendación Lopinavir/ritonavir (400/100 BID) ↓ 16% (P =.21) ↓ 22% (P = 0,077) Uso con TDM Saquinavir/ritonavir (1000 BID/100 QD) ↑ 40% (P = 0,001) ↑ 16% (P =.11) Uso con ritonavir de dosis baja (100 mg QD) Fosamprenavir/ritonavir (700/100 BID) neutro↓ 31% (P = 0,003) Investigación adicional necesaria Valores P para PI/r + ATV frente a PI/r solo.  ATV también reduce las concentraciones de RTV cuando se combina con LPV/r –Efecto de potenciación secundaria de ATV sobre LPV

44 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín No se observó interacción farmacocinética entre Maraviroc y Tipranavir/Ritonavir  Maraviroc (UK-427,857), un antagonista del CCR5 en investigación –↓ de 50% de la dosis recomendada cuando se administra con la mayoría de IP  Uso de MVC y TPV/r deseable en tratamientos de rescate –Se desconoce el impacto sobre la FC de MVC  tratamientos de rescateEnsayo con asignación aleatoria, abierto, de diseño cruzado de 2 vías en 12 voluntarios sanos –150 mg de MVC BID ± TPV/r (500/200)  No muestra efecto en la concentración de MVC Abel S, et al. EACS 2005. Resumen LBPE4.3/15. Concentración media de MVC (ng/ml) Tiempo postdosis (horas) 1000 100 10 1 02468 12 MVC + TPV/r (500/200) MVC + placebo

45 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Nuevos descubrimientos sobre hepatotoxicidad y manejo de pacientes coinfectados con hepatitis

46 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín 2NN: Episodios hepáticos con NVP QD o BID frente a EFV  Los datos iniciales de 2NN sugirieron una ↑ incidencia de hepatotoxicidad con NVP QD o BID frente a EFV Storfer S, et al. EACS 2005. Resumen PE9.6-2. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 NVP QD NVP BID EFV Episodios hepáticos (%) 6,7 8,6 4,8 5,6 3,7 2,1 n = 210 n = 379n = 378 P = 0,0004 P = 0,0135 Elevaciones asintomáticas de grado 3/4 de ALT/AST Episodio hepático sintomático Todos los pacientes de 2NN 9 10

47 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín 2NN: Episodios hepáticos con NVP QD o BID frente a EFV Storfer S, et al. EACS 2005. Resumen PE9.6/2. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 NVP QD NVP BID EFV Hepatic Events (%) 5,6 6,2 4,2 6,3 3,2 2,6 n = 161 n = 310n = 334 P = 0,055 P = 0,0233 Elevaciones asintomáticas de grado 3/4 de ALT/AST Episodio hepático sintomático Centros fuera de Tailandia 9 10  Los datos iniciales de 2NN sugirieron una ↑ incidencia de hepatotoxicidad con NVP QD o BID frente a EFV  Posteriormente se encontró que el resultado se debió principalmente a 1 centro del estudio en Tailandia –Se perdió la diferencia de NVP QD frente a BID

48 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín 2NN: Episodios hepáticos con NVP QD o BID frente a EFV Storfer S, et al. EACS 2005. Resumen PE9.6/2. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 NVP QD NVP BID EFV Episodios hepáticos (%) 2,8 4,2 3,9 3,2 3,9 3,6 n = 119 n = 225n = 255 P = NS Elevaciones asintomáticas de grado 3/4 de ALT/AST Episodio hepático sintomático Centros fuera de Tailandia Criterios de iniciación para CD4+ con NVP 9 10  Los datos iniciales de 2NN sugirieron una ↑ incidencia de hepatotoxicidad con NVP QD o BID frente a EFV  Posteriormente se encontró que el resultado se debió principalmente a 1 centro del estudio en Tailandia –Se perdió la diferencia de NVP QD frente a BID lost  Cuando se hizo el seguimiento del criterio de iniciación para CD4+, se perdió la asociación con ↑ hepatotoxicidad debida a NVP –Mujeres: CD4+ ≤ 250 células /mm 3 –Hombres: CD4+ ≤ 400 células /mm 3

49 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín EuroSIDA: Muertes relacionadas con el hígado en paciente infectados por el VIH  Las tasas de muerte debido a enfermedad relacionada con el hígado parecen haber disminuido en Europa (1995-2004/5) –Después del ajuste para el recuento de células CD4+, se observó un pequeño ↑ en muertes relacionadas con enfermedad hepática  ↑ exposición a TARGA asociada con ↑ muertes relacionadas con enfermedad hepática después del ajuste para el recuento de células CD4+ –Se podría deber a toxicidad hepática inducida por ARV, evolución de enfermedad hepática en pacientes coinfectados con VHB- o VHC a medida que se alarga la vida de los pacientes, u otros factores Lundgren J, et al. EACS 2005. Resumen PS7/2.

50 clinicaloptions.com/hiv Actualización sobre VIH/SIDA desde Dublín Evolución rápida de la fibrosis en pacientes coinfectados por VHC/VIH Bonnard P, et al. EACS 2005. Resumen PE13.2/2. 0 20 40 60 80 100 F0/1F2F3F4 Pacientes (%) Primera biopsia Segunda biopsia Estadio de fibrosis 91 9 00 40* 33 18 9 Tiempo medio entre biopsias: 50 meses *Todos los pacientes fueron F1 en la segunda biopsia. 9/32 (28%) de pacientes coinfectados con VHC/VIH progresaron ≥ 2 puntos de fibrosis entre biopsias

51 Resúmenes condensados de todos los datos clave, además de paneles de discusión con análisis de expertos que exploran las repercusiones clínicas clinicaloptions.com/Dublin2005 ¡Busque en línea más cobertura de CCO de esta conferencia!