1 Actualización Vacunas PNI 2015Dra Daniela Fuentes H Pediatra Infectóloga HCVB

2 CONTENIDOS Últimos cambios PNI ¿Por qué? Vacuna VPH DTP, dTPaVacuna Antimeningocócica conjugada Vacuna Hepatitis A Vacuna Virus Papiloma humano (VPH) Polio inactivada Vacuna neumocócica conjugada (Prevenar 13) Vacuna VPH Epidemiología Vacuna: Inmunogenicidad, seguridad, eficacia clínica Evidencia esquema reducido

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4 *Cambio polio oral por IPV 1ª dosis**Arica y Parinacota, Tarapacá y algunas comunas Bío Bío *** >66 a no vacunados ****Catch up niñas 6º y 7º básico, con 2ª dosis el 2016 2015 campaña Vacunación Sarampión  eliminación enfermedad

5 *Cambio polio oral por IPV 1ª dosis**Arica y Parinacota, Tarapacá y algunas comunas Bío Bío *** >66 a no vacunados ****Catch up niñas 6º y 7º básico, con 2ª dosis el 2016 2015 campaña Vacunación Sarampión  eliminación enfermedad

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7 Últimos cambios PNI Cambios PNI chileno 2013-2014:Vacuna dTpa adolescentes 13 años: Vacuna meningocócica tetravalente conjugada en grupos de riesgo  lactantes 1 año Vacuna Hepatitis A regiones con alta incidencia Incorporación vacuna VPH a partir 2° semestre 2014 Cambios PNI chileno 2015: Catch up niñas de 6º y 7º básico vacuna VPH Sustitución 1ª dosis Polio oral por IPV Cambio de Vacuna neumocócica conjugada 10 valente por 13 valente

8 Vacuna Pertussis

9 Vacuna Pertussis Cambios PNISuspensión de DTP de los 4 años Suspensión de DT de segundo básico Incorporación de dTpa en primero básico Estrategia capullo Bío Bío: diciembre 2011 RM, O’Higgins y Valparaíso: marzo 2012 Los Lagos: junio 2012 Vacunación escolares de 8°básico desde junio 2012 Inicio Bío Bío, luego Los Lagos y O´Higgins Todo el país 2013

10 Fundamentos cambio vacuna PertussisAlta tasa eventos adversos con DTP Disponibilidad vacuna aplicable a niños mayores, adolescentes y adultos (dTpa) Mejorar esquema vacunación escolares Esquema anterior con corto lapso entre primer y segundo refuerzo (18 m y 4 años) Se recomienda refuerzo post 7-10 años Epidemiología Pertussis en Chile: brotes Necesidad mejorar protección RN y lactante menor

11 Efectos adversos asociadosDTPw para niños hasta 7 años Acelulares para niños > 7 años y adultos (dTpa): Boostrix (GSK) Adacel (SP)

12 Situación epidemiológica Coqueluche

13 Evidencia importancia contactosEstudio de contactos domiciliarios de 10 lactantes hospitalizados por coqueluche Casos de pertussis identificados en todos los hogares estudiados 72% de los contactos tenían PCR Bordetella positiva

14 Evidencia disminución InmunidadVacuna genera inmunidad que disminuye después de 5 años Luego de 10 años no hay evidencia de inmunidad Gran proporción de adolescentes y adultos susceptibles Cuadro en adultos es subdiagnosticado Reservorio permanente

15 Vacuna Pertussis en adolescentesExcelente inmunogenicidad y bien tolerada (Abarca et al. Rev Méd. Chile 2002;130: ) Introducida en Canadá, USA, Austria, Francia, Alemania, Australia, España y Suecia Ha mostrado eficacia en reducir la incidencia de pertussis en adolescentes Efecto en reducir morbilidad en lactantes no confirmado

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17 Reflexiones Vacuna PertussisNo existe una estrategia única que combine seguridad, eficacia comprobada y facilidad de implementación El ideal sería: Vacunar contactos cercanos, adolescentes, adultos, personal de salud, puérpera o (mejor) embarazada tercer trimestre Relevante lograr buenas coberturas

18 Vacuna meningocócica tetravelente conjugada

19 Cambios PNI Vacuna antimeningocócica tetravalenteOctubre 2012: < 5 años RM, Valparaíso 2013 resto del país 2 dosis a partir de los 9 meses 2014: 1 dosis a los 12 meses

20 Epidemiología Enfermedad meningocócica

21 Letalidad asociada al serogrupo emergente

22 Vacuna Proteger rápidamente a la población más susceptible (CAVEI y SOCHINF): < 5 años Acceso equitativo a los grupos objetivos Faltan estudios de portación para influir en transmisión

23 W135 al 2013 ¿a quiénes afectó? - 139 casos EM: 33% < 5 años (2/3 < 9 meses) - 64% W135

24 Grupos más afectados Mortalidad asociada76% W135 27% < 9 meses 33% < 1 año

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26 Vacunas y estrategias disponiblesAdecuada Inmunogenicidad y seguridad Serogrupos circulantes 2 dosis a los 9 y 12 meses 4 dosis a los 2,4,6 y 12 meses 1 dosis a los 12 meses

27 ¿Por qué 1 dosis al año? Licenciada previamente LogísticaMenor mortalidad en < 1 año Costo Estudios costo-efectividad: grupo etario afectado, mortalidad asociada, efecto rebaño Estudio portación chileno: prevalencia de Nm 6,2%-7,4% entre 10 y 19 años . W135 en 6,4% del total.

28 Recomendación CAVEI Marzo 2015Alta efectividad vacuna antimeningocócica implementada por Minsal  ningún caso de EMI- W en niños 1-5 años vacunados Analizar casos de MBA sin especificación de agente (doble casos EM) Obtener evidencia en relación a: Conocer impacto en costo enfermedad/mortalidad/secuelas EMI en lactantes < 1 año Utilizar MATS (Meningococcal Antigen Typing System): cepas Meningococo B representativas de la epidemiología chilena para evaluar implementación 4CMenB Estudios portación regiones alta endemia Estar particularmente vigilantes al número de casos de EMI y muertes asociadas en el menor de 12 meses de edad para reevaluar la recomendación actual. Hacer refuerzos permanentes para la capacitación de equipos de salud de la red pública y privada, laboratorios, centros formadores de profesionales de la salud como universidades e institutos en la detección y diagnóstico precoz de EMI. Eventual cambio estrategia a < 1 año

29 Vacuna Hepatitis A

30 Situación epidemiológica Hepatitis ACurva transición alta endemia con ciclos epidémicos cada 3-4 años Chile endemia intermedia Disminuye mortalidad desde 1997 Diferencias regionales

31 Hepatitis A diferencias regionales

32 Regiones norte: vacuna Hep A niños 18 meses y 6 años En el resto del país el riesgo de contraer la enfermedad es bajo pero es fundamental mantener saneamiento ambiental, agua potable, higiene y control de brotes 4 regiones: acciones de bloqueo de brotes y prevención de la enfermedad Regiones norte: vacuna Hep A niños 18 meses y 6 años Bio-Bio y Valparaíso: vacuna Hep A grupos de riesgo (sequías, condiciones sanitarias deficientes)

33 Vacuna Poliomelitis (PM) inactivada“La erradicación definitiva de Polio requiere tanto del cese de circulación de virus polio salvaje como de virus vaccinal”

34 Vacuna Poliomelitis (PM) inactivada2014: recomendación Grupo técnico asesor (TAG) de la OMS  VPI esquemas secuenciales a partir del 2015 Plan y Estrategia Final para la Erradicación de la Poliomelitis Pre vacuna 1/200 niños susceptibles enfermaba de Polio paralítica Post vacuna incidencia global disminuye en 99% Último caso por virus salvaje --> 1999 (VP2) y el (VP3) La erradicación de Polio requiere el retiro de VPO en los esquemas de vacunación: riesgo de polio por vacuna o revertir a virulento a nivel ambiental Este bajo riesgo de polio asociado a vacuna era más que aceptable en la situación epidemiológica de décadas anteriores en que polio salvaje causaba miles de casos anuales, pero no en la actual en que los casos se limitan a unos pocos cientos al año Idealmente en el esquema primario, dos dosis de VPI seguidas de una dosis de VPO debiese ser la elección; sin embargo, si un país considera un esquema de sólo una dosis de VPI seguida de dos dosis de VPO, la VPI debiera administrarse con la primera dosis de DPT- difteria, pertussis y tétanos

35 Vacuna Poliomelitis inactivadaCHILE: reemplazo 1ª dosis de VPO por VPI Panel expertos CAVEI  Diciembre (modif Abril 2015) Vacuna hexavalente v/s Polio inactivada (IPV) en reemplazo primera inmunización 2 meses Pro y contras: 3 inyecciones v/s 2 Pertusiss acelular v/s celular (inmunogenicidad) 2 vacunas diferentes (errores programáticos con poco tiempo de capacitación) VPI inyección separada Pertussis acelular en primera dosis y Pertussis celular en las siguientes, quedan dudas de una menor efectividad contra pertussis (8-13). Si bien esta duda surge esencialmente de estudios ecológicos, por lo que sus resultados y conclusiones pueden ser explicados por un número de variables, ellos generan una duda razonable sobre iniciar el esquema con hexavalente, más aún cuando el refuerzo de los 4 años se desplazó a primero básico.

36 Vacuna Neumocócica Conjugada

37 Vacuna Neumocócica ConjugadaEvaluación de la introducción de PCV10 en la carga de ENI y serotipos circulantes en Chile  ISP confirma, serotipifica y vigila la susceptibilidad antimicrobiana del Neumococo En Chile: ambas vacunas (10 y 13) están licenciadas para prevención ENI, Neumonía y OMA Cobertura vacunación PCV10  92%, 89% y 72% (insuficiente para apreciar real potencial vacuna) Vacuna 13 valente incluye serotipos 3, 6ª y 19A

38 Impacto introducción vacuna 10 valente73% 52% Sin cambios Sin efecto rebaño Recomendación CAVEI En vacunas.minsal.cl

39 Evolución % casos ENI corespondientes a serotipos vacuna 10 valente Chile

40 Recomendación CAVEI Octubre 2014Se observa aumento de ENI por serotipos 3 y 19A, no incluidos en PCV10, sí en PCV13 PCV13 podría reducir casos de ENI por 19A , pero incierto para serotipo 3 Se inclina por PCV en < 1 año Ideal estudio costo-efectividad ambas vacunas No hay evidencia de intercambiabilidad de ambas vacunas, sólo excepciones

41 Vacuna VPH

42 Algunos datos… HPV se asocia a cáncer cervical, vulva, vagina, ano, pene, orofarinx y condilomas acuminados Tras 3 años de inicio actividad sexual hasta 48% mujeres presentarán infección cervical por HPV Esta infección se considera un requisito para el desarrollo de Ca cervical  > 99% casos Ca asociados a infección Existen 2 vacunas con excelente inmunogenicidad, seguras y con eficacia demostrada en prevención de infección y desarrollo de Ca El nivel mínimo de Ac que confiere eficacia protectora no está definido

43 Vacuna VPH Debe administrarse previo al inicio actividad sexualEficacia clínica vacuna se ha demostrado a 60 meses en mujeres entre 16 y 23 años, inclusive tras declinar niveles de Ac  Ac neutralizantes a nivel de mucosa Memoria inmunológica Probable necesidad de refuerzo en adultos

44 VPH y Cancer 100% 40% 90% 3% 12% Cervix Pene Vulva, Vagina Ano Boca Cervix Pene Vulva, Vagina Ano Boca Orofaringe Casos Asociados a VPH Casos No Asociados a VPH Número de Casos Parkin et al. Vaccine 2006; 24,S3:11–25

45 Vacunas VPH disponiblesGardasil®, Merck: Cuadrivalente: 16, 18, 6, 11 VLP En levadura (S. cerevisiae) Adyuvante: aluminio Dosis: 20, 40, 40, 20 (l) Dosis: 0, 2 y 6 meses Cervarix®, GSK: Bivalente: 16, 18 VLP En baculovirus Adyuvante: AS04 Dosis: 20 y 20 (l) Esquema: 0, 1 y 6 meses

46 Resultado estudios fase III vacunas VPH

47 Inmunogenicidad vacuna bivalente a 9,5 añosPoster presentado en IPV 2011, Berlin. Gentioleza GSK

48 Eficacia a largo plazo vacuna bivalenteSeguimiento n vacunadas n control Eficacia % IC 95% 27 meses 3 100 NA 4,5 años 5 -7.7 a 100 5,5 años 7 -32,7 a 100 6,4 años 9 52,3 a 100 8 años <0 a 100 Romanowski B, et al. Lancet 2009;374(9706): ; Roteli-Martins CM, et al. Hum Vaccines 2012 Roteli-Martins et al. ESPID2010

49 Inmunogenicidad y eficacia a largo plazo vacuna cuadrivalenteSeropositividad y Eficacia NIE2+ a 4,6 años Eficacia NIE2+ a 7 años Eurogin, Mayo 2011

50 Inmunogenicidad comparadaHPV 16 HPV 18 1106 mujeres sanas Vacuna bivalente Vacuna tetravalente Einstein et al. Hum Vacc 2009; 5:705–719. HPV 16 HPV 18 GMR: 5.9 GMR: 12.5 Einstein et al, Eurogin 2011

51 Inmunogenicidad comparada contra tipos incluidosPLoS ONE 8(5): e doi: /journal.pone

52 Inmunogenicidad comparada contra tipos NO incluidosPLoS ONE 8(5): e doi: /journal.pone

53 Efectividad en condilomas vacuna cuadrivalenteAustralia : niñas y mujeres hasta 26 a Desde 2010: sólo niñas años Read et al. Sex Transm Infect 2011 Nueva Zelandia Varones 16 a 26 años Seguimiento a 3 años Garmock-Jones and Giuliano. Drugs 2011:71 (5)

54 Chile: ¿Por qué se optó por reducir las dosis de 3 a 2?Evidencia emergente inmunogenicidad esquemas 2 dosis en niñas Facilitar su administración y coberturas vaccinales (colegios) Reducción de costos (vacuna más cara)

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57 Inmunogenicidad de vacuna bivalente en 2 ó 3 dosisDistintas edades, 2 vs 3 dosis, 2 formulaciones diferentes 2 dosis a 0, 6 meses en niñas de 9-14 años 3 doses a 0,1,6 meses en mujeres de 15-25años 100% desarrolló respuesta de acs en ambos grupos GMTs en grupo de 2-dosis no inferior a grupo de 3 dosis a 4 años Hum Vaccin Immunother May;10(5): doi: /hv

58 Inmunogenicidad de vacuna bivalente en 2 ó 3 dosisHum Vaccin Immunother May;10(5): doi: /hv

59 Objetivo: 2 dosis cuadrivalente en niñas no inferior a 3 dosis en adolescentes/mujeres (Inmunogenicidad HPV 16 y 18) Fase 3 randomizado, multicéntrico, estratificado por edad, postlicencia Niñas 9-13 años randomizadas 1:1 a 3 dosis (0,2,6m) o 2 dosis (0,6m) Mujeres jóvenes años recibieron 3 dosis (0,2,6m) Niveles Ac medidos al mes 0,7,18,24 y 36 Outcome: No inferioridad GMT 1 mes post última dosis niñas v/s mujeres No inferioridad GMT niñas 2 v/s 3 dosis y durabilidad a 36 meses

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62 GMT a los 7,18, 24 y 36 meses Vacuna cuadrivalente> 99% SC > 99% seroconvirtieron

63 Resultados Inmunogenicidad 2 v/s 3 dosisNiveles GMT niñas que recibieron 2 dosis demostraron no inferioridad a 3 dosis en mujeres jóvenes para HPV 16,18, 6 y 11 (superiores) Niveles GMT niñas que recibieron 2 dosis demostraron no inferioridad a 3 dosis en niñas para 4 genotipos > 99% participantes mantuvieron seropositividad para genotipos 16, 6 y 11 a los 36 meses de seguimiento HPV 18 a los 36 meses: seropositividad disminuye, se pierde no inferioridad niñas a favor de 3 dosis ¿Eficacia? ¿ Duración Inmunidad? ¿ Dosis refuerzo?

64 Estudio seguimiento Inmunogenicidad randomización en clusterAdolescentes años Diferentes esquemas vacunación: 0,2y 6, 0,3 y 9, 0,6 y 12, 0,12 y 24 Seguimiento 29 meses esquema habitual y 32 meses esquema alternativo

65 Esquema Estudio

66 Resultados GMT comparando los diferentes esquemasInmunogenicidad vacuna demostró no inferioridad para 4 tipos al seguimiento post 3 dosis 0,12,24 títulos más altos

67 HPV 16 HPV 18 Peak Ac puede diferir entre los esquemas1 mes post 3 dosis no adecuado 0,12,24 fue inferior al mes , pero > tras 2 años post 3° dosis  2° dosis alejada ¿booster? Necesidad niveles persistentes en el tiempo al menos tan altos como los estudios de eficacia clínica HPV 18

68 Inmunogenicidad de vacuna bivalente en 2 ó 3 dosisHuman Vaccines 7:12, ; 2011

69 ¿Qué ha propuesto el CAVEI al año 2014?

70 ¿Qué ha propuesto el CAVEI al año 2014?

71 Incidencia de verruga genital según Nº de dosis de vacuna tetravalenteBlomberg M. Clin Infect Dis. (2015) doi: /cid/civ364

72 Influencia del intervalo entre primera y segunda dosisBlomberg M. Clin Infect Dis. (2015) doi: /cid/civ364

73 Influencia del intervalo entre primera y segunda comparado con 3 dosisBlomberg M. Clin Infect Dis. (2015) doi: /cid/civ364

74 Suiza Sudafrica UK Francia Holanda España 2 dosis 0,6 m Brasil México

75 CONCLUSIONES Vacuna VPHEficacia comprobada para varias enfermedades asociadas a VPH Mantención protección en el tiempo (9-10 años) Diferencias en Inmunogenicidad entre ambas vacunas pero similares resultados en eficacia Evidencia Inmunogenicidad adecuada esquema 2 dosis Edad primera dosis: 9-10 años Intervalo dosis al menos 6 meses Booster en adolescencia  robusta respuesta para la adultez Pendiente evaluar efectividad esquema reducido Una deuda ética para las mujeres chilenas

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82 Medidas de Control: Alerta a la red regional y nacional de vigilancia y equipos de salud públicos y privados frente ala confirmación de los casos de sarampión. Intensificar la vigilancia en todas las regiones del país frente a la situación y en preparación del próximo evento deportivo americano. Vacunar a todos los contactos identificados de los casos confirmados y sospechosos. Realizar búsqueda activa (BA) de registros en las comuna urbanas de la región Metropolitana desde el 1º de abril de 2015 a la fecha actual. Esta BA puede extenderse en la medida que se detecten nuevos casos. Medidas especiales a viajeros en el contexto de la preparación de la Copa América 2015.

83 Coberturas vacuna trivírica

84 CONCLUSIONES GeneralesCambios PNI responden a necesidades epidemiológicas, a nueva evidencia y costos asociados Tomar en cuenta casos individuales: mayor riesgo de exposición o riesgo de enfermar Vacunas programáticas reducen la inequidad en el acceso

85 MUCHAS GRACIAS