1 Actualizaciones en complejo esclerosis tuberosaDra. Francisca López Neuróloga infantil Dra. Carla Rubilar P. Becada Neuropediatría HCSBA, 21 de Marzo, 2014

2 Ruta de presentación Introducción Manifestaciones clínicasActualización de criterios diagnósticos (2013) Fisiopatología y genética Nuevas opciones terapéuticas Inhibidores de mTOR Manejo de epilepsia en CET Evaluación para cirugía de la epilepsia Nuevas recomendaciones para seguimiento (2013)

3 Introducción El complejo esclerosis tuberosa (CET) es un trastorno neurocutáneo de base genética autosómico dominante Se caracteriza por afectación multisistémica, con formación de hamartomas en diversos órganos: cerebro, corazón, piel, ojos, rinón, pulmón e hígado El fenotipo es muy variable y la penetrancia 100% Incidencia: 1 en RN, 1 en adultos Hombres y mujeres son afectados por igual Lancet 2008; 372: 657–68 Pediatrics 2011 Jan;127(1):e

4 Clínica El fenotipo es muy diverso, incluso en pacientes que presentan la misma mutación La expresión clínica presenta una estrecha relación con la edad Rabdomiomas cardiacos bajan, Angiofibromas y angiomiolipomas renales suben Lancet 2008; 372: 657–68 Pediatrics 2011 Jan;127(1):e

5 Lesiones cerebrales asociadas a CETNeurológico Sobre el 85% de los niños con CET presenta compromiso del SNC: Epilepsia Déficit cognitivo Trastornos conductuales Autismo Lesiones cerebrales asociadas a CET Túberes corticales Nódulos subependimarios (SEN) Astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) Anomalías de sustancia blanca Childs Nerv Syst (2010) 26: Lancet 2008; 372:657-68 Pediatrics 2011 Jan;127(1):e

6 Túberes corticales Presentes en 88-100 % de los pacientes con CETRM fetal: pueden observarse desde las semanas Ecografía: los túberes son hiperecogénicos en lactantes Presentes en % de los pacientes con CET Se producen durante las semanas 7-12 de gestación Nódulos lisos, blanquecinos, con apariencia de giros agrandados Número y forma variable Habitualmente supratentoriales (15% cerebelar) RM fetal, 27 sem de gestación SEN y túberes Barkovich. Pediatric neuroimaging. Fifth edition. 2011 Lancet 2008; 372:657-68

7 Túberes corticales RM cerebral: Predominantemente subcorticalesMargen interno poco definido T1: iso-hipointenso en niños T2: hiperintesos en niños FLAIR muy sensible para detectar túberes No malignizan Sufren degeneración quística o calcificación Dg. Diferencial: neoplasias o displasia cortical focal IIB Barkovich. Pediatric neuroimaging. Fifth edition. 2011 Lancet 2008; 372:657-68 Pediatrics 2011 Jan;127(1):e Folia Neuropathol 2010; 48 (3):

8 Nódulos subependimarios80-98% de los pacientes Hamartomas que se desarrollan durante la vida fetal Lesiones nodulares irregulares, <1 cm en eje mayor, aislados o en filas Tienden a ubicarse en la superficie ventricular de los caudados Usualmente asintomáticos RNM: lesiones isointensas en comparación con la SG Visibles en TAC si hay calcificación Ecografía: masa ecogénica subependimaria FR para evolucionar a ASCG - Nódulos > de 5 mm - Cerca del agujero de Monro - No calcificadas - Captación de gadolinio - Casos familiares Barkovich. Pediatric neuroimaging. Fifth edition. 2011 Folia Neuropathologica 2010; 48/3

9 Astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA)5-10% de los pacientes Neoplasia benigna, la malignización es infrecuente Tamaño > 12 mm es muy sugerente de SEGA, sin embargo el mejor criterio es aumento de tamaño en imágenes seriadas Usualmente situado cerca del agujero de Monro Se diferencian de los SEN por su tamaño y tendencia a crecer Puede provocar hidrocefalia y HTE por oclusión del agujero de Monro Barkovich. Pediatric neuroimaging. Fifth edition. 2011 Folia Neuropathologica 2010; 48/3

10 Anomalías de sustancia blancaIslotes desorganizados de neuronas y células gliales en la sustancia blanca adyacente a los túberes Presencia invariable en pacientes con CET Representan áreas de hipomielinización y células heterotópicas Existen diferentes patrones: Bandas rectas o curvilíneas con extensión radial desde la corteza hasta el ventrículo Lesiones en forma de cuña Focos de conglomerados inespecíficos Bandas radiales cerebelares T2 FLAIR axial. Lesiones hiperintensas radiadas hacia el borde ventricular Barkovich. Pediatric neuroimaging. Fifth edition. 2011 Folia Neuropathologica 2010; 48/3

11 Epilepsia Hasta en 80 – 90 % de los pacientes1/3 epilepsia refractaria a pesar de tto. farmacológico y quirúrgico Asociada a trastornos conductuales y del neurodesarrollo Fisiopatología: Desbalance GABA / glutamato Neuronas de túberes con actividad epileptogénica intrínseca Alteración de la conectividad córtico/subcortical Inicio en el 1º año de vida, frecuente síntoma de inicio Crisis más frecuentes: crisis focales y espasmos infantiles (20-30%) EEG: Descargas focales o multifocales hasta en 75% de los casos Generalizan durante sueño REM Puede o no tener correlato clínico Childs Nerv Syst (2010) 26: Lancet 2008; 372:657-68

12 Trastornos de conducta y atenciónNeuropsicológico Discapacidad intelectual (DI) Trastornos del espectro autista >50% tienen DI 30% RM profundo Variables asociadas a mayor déficit cognitivo: Crisis epilépticas refractarias Mutaciones TSC2 Localización de túberes Inicio temprano de las crisis 25 a 50% de los niños Asociados a disfunción cerebelosa Más frecuentes en pacientes con túberes frontales y temporales Mutación TSC2 Trastornos de conducta y atención Lancet 2008; 372:657-68

13 Dermatológico Máculas hipomelanóticasManifestación cutánea más común (90-98 %) Lesiones en “hoja de fresno” en tronco, glúteos y escápulas Se pueden presentar desde el nacimiento Pueden ser el único tipo de lesiones cutáneas en la infancia Se visualizan mejor con luz UV (lámpara de Wood) Lancet 2008; 372:657-68

14 Dermatológico Angiofibromas 80% de los > 5 añosAparecen a los 3-4 años Nódulos hamartomatosos bilaterales de tejido vascular y conectivo Color pardo rojizo En surco nasolabial, nariz, mejillas y mentón (en mariposa) Lancet 2008; 372:657-68

15 Dermatológico Placas de Shagreen 54% de los > 5 añosAparecen a los 10 años Hamartomas de tejido conectivo Placas solevantadas, firmes, borde irregular Ubicación: región lumbosacra, tronco y EE Frecuencia aumenta con la edad Lancet 2008; 372:657-68

16 Dermatológico Placa fibrosa cefálica Fibromas ungueales36% de los pacientes Angiofibromas con poco componente vascular Café-amarillento En algunos niños puede aparecer en periodo neonatal Entre los 15 a 29 años Mujeres > hombres Tienden a crecer Más frecuentes en ortejos que dedos Lancet 2008; 372:657-68

17 Dermatológico Hipoplasia esmalte dentario Fibromas gingivalesPits dentales en aprox 90% de los pacientes vs 9% población general En incisivos y caninos Fibromas gingivales 50-69% de los pacientes Nódulos fibrosos pequeños en cavidad oral Pueden aumentar con fenitoína Lancet 2008; 372:657-68

18 Cardiaco Rabdomiomas cardiacos Común en feto y RN con CET3-25 mm de diámetro Localizados en las paredes ventriculares Varios, usualmente asintomáticos En feto puede causar arritmia, hidrops no inmune o muerte Puede causar arritmias, obstrucción flujo de salida o enfermedad cardioembólica Suelen regresar completamente durante la infancia Lancet 2008; 372:657-68

19 Renal Angiomiolipomas renales Quistes renalesLas complicaciones renales son la principal causa de muerte asociada a CET 70-90% de los adultos y 16% de los niños <2 años Vasos anómalos, músculo liso y tejido adiposo Bilateral y múltiple >4 cm: > riesgo de sangrado espontáneo Quistes renales Generalmente asintomáticos PKD1 (riñón poliquístico) puede llevar a insuficiencia renal en adultez precoz Lancet 2008; 372: Mayo Clin Proc 1991; 66: 792–96.

20 Oftalmológico Hamartomas retinales 40-50% de los pacientesAparición a cualquier edad, puede ser precoz Tipos: Plana, asalmonada, semitransparente, cercana al polo posterior Multinodular, calcificada, opaca Mixta Manifestaciones no retinianas Angiofibromas de los párpados Estrabismo no paralítico Colobomas Despigmentación parcial del iris Lancet 2008; 372:657-68

21 Pulmonar Linfangioleiomiomatosis Angiomiolipomas hepáticos1-3% de los pacientes Enf. pulmonar quística por proliferación músculo liso alveolar y destrucción quística del parénquima pulmonar Generalizado y progresivo En mujeres premenopáusicas Mal pronóstico Esporádica o relacionado a CET Angiomiolipomas hepáticos Poco frecuentes Múltiples y bilaterales Asintomáticos, de lento crecimiento Más común en edad adulta (23- 45%) y sexo femenino Precedidos por aparición de angiomiolipomas renales Lancet 2008; 372:657-68

22 Serie de 40 pacientes con CET HCSBACaracterística Nº pctes Sexo masculino 24/40 (60%) Antecedentes familiares de CET 5/40 (13%) Consulta a neurología antes del año de vida 33/40 (83%) Consulta a neurología antes de los 6 meses Servicio de Neuropsiquiatría Infantil Hospital San Borja Arriarán

23 Resultados NODULOS SUBEPENDIMARIOS ASTROCITOMA DE CELULAS GIGANTESCompromiso neurológico DSM normal 10/40 (25%) RDSM leve 6/40 (15%) RDSM severo 24/40 (60%) RDSM global pred. lenguaje 12/40 (30%) Conducta autista Epilepsia 36/40 (90%) Neuroimágenes Neuroimagen compatible CET 35/40 (88%) Nº pacientes con TAC 33/40 (83%) TAC normal 6/33 (18%) Nódulos subependimarios 9/33 (27%) Calcificaciones subependimarias Túberes corticales 8/33 (24%) Nº pacientes con RNM 25/40 (63%) RNM normal 0/25 (0%) 12/25 (48%) 15/25 (60%) Astrocitoma 2/25 (4%) RNM alterada + TAC normal 3/25 (12%) Epilepsia* Edad promedio inicio de crisis 13 meses Crisis tipo espasmos 17/36 (47%) Síndrome de West 14/17 (82%) Evolución a Sd EPSG 36/36 (100%) Evolución a Sd Lennox-Gastaut 2/36 (6%) Tratamiento con Vigabatrina 10/36 (28%) Respuesta favorable de espasmos a vigabatrina 4/9 (44%) 35 pactes con neuroimagen comatible con CET. 2/5 no tiene neuroimagen (Ana Urra y Vania Barrera), y 3 tienen TAC normal con RM pendiente (realizarla o informe pendiente) Servicio de Neuropsiquiatría Infantil Hospital San Borja Arriarán NODULOS SUBEPENDIMARIOS ASTROCITOMA DE CELULAS GIGANTES TUBER CORTICAL

24 Resultados Compromiso cardíaco Rabdomiomas cardíacos 19/40 (48%)Diagnóstico antenatal 2/19 (11%) Diagnóstico neonatal 4/19 (21%) Soplo cardíaco 1/19 (5%) Bradicardia Insuficiencia cardíaca Compromiso dermatológico Manchas hipocromas 39/40 (98%) Angiofibroma facial 19/40 (48%) Parche lijoso 9/40 (23%) Parche fibroso 2/40 (5%) Lesiones en confetti 3/40 (8%) Fibroma ungueal 4/40 (10%) Compromiso renal Hallazgos de CET en eco renal 11/40 (28%) Angiomiolipomas 7/40 (18%) Hamartomas renales 2/40 (5%) Quistes renales 6/40 (15%) Obs. Enf. Renal poliquística 2/6 (33%) Compromiso ocular Hamartomas retinianos 13/40 (33%) Servicio de Neuropsiquiatría Infantil Hospital San Borja Arriarán

25 Actualización de criterios diagnósticos

26 Actualización de criterios diagnósticosCriterios diagnósticos clínicos no habían sido actualizados desde 1998 En 2012 se reunió el grupo de consenso internacional de CET para actualizar criterios Participaron 79 especialistas de 14 países, organizados en 12 comisiones Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254

27 Actualización de criterios diagnósticosPediatric Neurology 49 (2013) 243e254

28 Recomendación de Panel de GenéticaLa identificación de mutaciones patogénicas en TSC1 o TSC2 es criterio independiente y suficiente para el diagnóstico o la predicción de CET independiente de los criterios clínicos Implementar seguimiento y tratamiento precoz Mutación patogénica: Previene síntesis proteica Inactiva la función de TSC1 ó TSC2 Mutación missense que afecta la función proteica en evaluaciones funcionales En 10-25% de los pacientes con CET no se identifica mutación Si se conoce alguna mutación en un familiar afectado, el estudio de esa mutación tiene alto valor predictivo para los familiares Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254

29 Cambios en criterios clínicosManifestaciones dermatológicas y dentales: Incluye número, tamaño y cambio en nomenclatura Máculas hipomelanóticas (≥3, al menos 5 mm de diámetro) Angiofibromas (≥3) o placa fibrosa cefálica Fibromas ungueales (≥2) (se eliminó no traumático) Parche de Shagreen (se eliminó nevus de tej. conectivo) Pits dentales (≥3) Fibromas intraorales (≥2) (gingivales, boca, labios, lengua) Angiofibromas: son observados en otras patologías (Sd. Birt-Hogg-Dubé y NEM-1). Si aparecen en adulto deben considerarse criterio menor y hacer Dg Dif con BHD y NEM-1) La placa fibrosa cefálica observada en 25% de los pactes podría ser el hallazgo cutáneo más específico de CET Pits: antes múltiples Placa fibrosa en cara y cuero cabelludo Angiofibromas Máculas hipomelanóticas Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254

30 Cambios en criterios clínicosManifestaciones de SNC Se establece criterio de “Displasias corticales” que incluye túberes y líneas de migración radial de sustancia blanca cerebral Quistes óseos Eliminado por baja especificidad y frecuencia en CET Angiofibromas: son observados en otras patologías (Sd. Birt-Hogg-Dubé y NEM-1). Si aparecen en adulto deben considerarse criterio menor y hacer Dg Dif con BHD y NEM-1) La placa fibrosa cefálica observada en 25% de los pactes podría ser el hallazgo cutáneo más específico de CET Pits: antes múltiples RM T2: Túberes y líneas de migración radial Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254

31 Cambios en criterios clínicosManifestaciones pulmonares: Angiomiolipomas renales y LAM estén presentes en un paciente con sospecha de CET  juntos se considerarán 1 criterio mayor Manifestaciones renales: Angiomiolipomas ≥ 2 (se eliminó renal) AML también en hígado o suprarenales, más raro en hipófisis, páncreas o gónadas 1/3 de LAM esporádico se acompaña de angiomiolipomas renales TC abdominal: áreas oscuras corresponden a grasa de AML renales bilaterales 1991 Problemas renales (2da causa de muerte) luego de RM severo TC tórax: LAM TC abdomen: Múltiples angiomiolipomas Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254

32 Cambios en criterios clínicosManifestaciones endocrinológicas: Diversos hamartomas en sistema endocrino: angiomiolipoma adrenal, adenoma tiroideo papilar, angiomiolipomas o fibroadenomas en hipófisis, páncreas o gónadas Alteraciones descritas se agrupan en “hamartomas no renales” Manifestaciones gastrointestinales: Angiomiolipoma hepático (10-20% de los pacientes) queda incluido en categoría “Angiomiolipomas” Se elimina pólipo rectal hamartomatoso por su baja especificidad para CET y porque queda incluido en “Hamartomas no renales” AML también en hígado o suprarenales, más raro en hipófisis, páncreas o gónadas 1/3 de LAM esporádico se acompaña de angiomiolipomas renales 1991 Problemas renales (2da causa de muerte) luego de RM severo Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254

33 Actualización de criterios diagnósticosEl cambio más importante fue la inclusión de resultado de estudio genético Reducción de las categorías diagnósticas 1998: 3 (posible, probable, definitivo) 2013: 2 (posible y definitivo) Cambios menores en criterios clínicos para clarificación y simplificación 1998: 11 criterios mayores y 9 menores 2013: 11 criterios mayores y 6 menores Pediatric Neurology 49 (2013) 243e254

34 Diagnóstico ¿Estudio de mutaciones?El estudio genético permite conocer la mutación exacta que ocasiona el trastorno Podría identificar pacientes con diferentes grados de riesgo para particulares complicaciones Utilidad clínica del estudio de DNA: Confirmar diagnóstico (niños pequeños) En familias afectadas en que existe un caso esporádico permite descartar la condición de riesgo 2% de los padres no afectados puede presentar mosaicismo gonadal y tener riesgo para el próx. hijo Diagnóstico prenatal (padre con mutación conocida) Lancet 2008; 372: 657–68

35 Fisiopatología y genética

36 Fisiopatología y genéticaEn 85-90% de los pacientes con CET se detectan mutaciones en 1 de los genes supresores de tumor TSC1 o TSC2, que codifican para las proteínas hamartina y tuberina respectivamente 2/3 de los casos son esporádicos Mutaciones en TSC2 son más frecuentes (940) que TSC1 (295) (HGMD ) Las mutaciones de TSC2 son cinco veces más frecuentes que en TSC1 en casos esporádicos, sin embargo, la tasa es 1:1 en los casos familiares Casos esporádicos con mutaciones en TSC2 tienden a presentar un fenotipo más severo con una alta frecuencia de discapacidad intelectual, convulsiones de inicio precoz y compromiso renal extenso Lancet 2008; 372: 657–68 Pediatrics 2011 Jan;127(1):e117-25 European Journal of Human Genetics (2006) 14, 1065–1073

37 Fisiopatología y genética307 variantes alélicas de TSC1, y de TSC2 2-3%: grandes deleciones genómicas TSC2 que afectan a gen adyacente PKD1 (enfermedad renal poliquística tipo 1) Lancet 2008; 372: 657–68 Allelic variants chromium.liacs.nl/LOVD2/TSC/home.php.

38 Fisiopatología y genéticaNo se logra identificar mutación en 10-15% de los casos Métodos poco sensibles, mutaciones en promotores o regiones intrónicas, loci causante adicionales Curr Genomics Nov;9(7):

39 Fisiopatología y genéticaScreening difícil por 1. tamaño del gen, 2. mutaciones en casi todos los exones, 3. ausencia de hot spots, 4. ninguna mutación explica > 1 % de los casos Curr Genomics Nov;9(7):

40 Fisiopatología y genéticaFragmento de cDNA de TSC2 Es difícil determinar si cambios en la secuencia son patogénicos ya que ambos genes presentan un gran número de polimorfismos Se han reportado polimorfismos que no inhiben la función de TSC1-TSC2 y por lo tanto no causan CET Necesidad de estudio de polimorfismos en la población al detectar alteraciones de estos genes Curr Genomics Nov;9(7):

41 Fisiopatología y genéticamTOR: Mammalian target of rapamycin RHEB: Ras homologue enriched in brain mTOR es estimulado por RHEB RHEB está activo unido a GTP Funciones del complejo Hamartina/Tuberina 1. Regulación del ciclo celular 2. Regulación morfología celular 3. Regulación crecimiento celular 4. Desarrollo cortical Cmyc: factores de transcripción RHEB estimula a mTOR y es activo cuando está unido a GTPasa Después de la estimulación de factores de crecimiento, el complejo hamartina-tuberina es fosforilado y su función como activador de GTPasa disminuye. El complejo inactiva a RHEB al producir que el GTP se separe de él. RHEB activado estimula mTOR, que tiene un rol crucial en la traducción de proteínas como c-Myc u ornitina decarboxilasa, y participa en el control del ciclo celular. mTOR se une a raptor y GβL para ejercer su efecto, que está mediado por S6K1 y 4E-BP1, proteínas que participan en la biogénesis de ribosomas e iniciación de la traducción, respectivamente. Nutrientes pueden estimular la traducción mediante PI3KIII, que fosforila a mTOR. TSC1 y TSC2 interactúan con otras proteínas, como ERα, calmodulin, p27, SMAD2, proteínas y PAM. Iniciación de traducción (eIF4E) Activa subunidad 6 ribosomal Lancet 2008; 372: 657–68

42 Fisiopatología y genéticaFormación de tumores Requiere inactivación de ambos alelos de TSC1 o TSC2 LOH: Loss of heterozigosity Existe mayor evidencia de LOH en angiomiolipomas renales y menor en SEGA Hay tumores sin evidencia de LOH (túberes corticales) ¿Haploinsuficiencia? En AML renal y LAM esporádica se han encontrado mutaciones somáticas idénticas ¿migración de células mutantes? Un alelo mutado es heredado, y el segundo evento es por mutación independiente somática (teoría de Knudson) LOH se produce en células específicas Second hit es de origen multifocal y queda evidenciado por diferentes mutaciones somáticas en diferentes órganos 2nd hit 1 alelo mutado heredado Pérdida de función Lancet 2008; 372:657-68 Current Genomics, 2008, 9,

43 Nuevas opciones terapéuticasInhibidores de mTOR

44 Everolimus / Sirolimus Acción antiproliferativa e inmunosupresoraMutaciones en TSC1 o TSC2 Inhibidores de mTOR: Revisión de la evidencia sobre el rol de los inhibidores de mTOR en el tratamiento sistémico de diferentes manifestaciones de CET Everolimus / Sirolimus Acción antiproliferativa e inmunosupresora Hiperactivación de vía mTOR Alteración de procesos celulares Manifestaciones clínicas de CET

45 Inhibición de mTOR Manifestaciones neurológicas: SEGACausa significativa de morbi-mortalidad por riesgo de muerte asociada a hidrocefalia aguda Eficacia probada para reducir volumen de SEGA Everolimus: uso autorizado en Europa y EEUU para tratamiento de SEGA en candidatos no candidatos a resección Qx curativa Evidencia de eficacia: Estudio clínico fase I/II abierto Estudio fase III (EXIST-1) Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57

46 Criterios de inclusión: Pacientes con diagnóstico definitivo de CET Método: Pacientes entre 0–65 años provenientes de 24 centros de Australia, Bélgica, Canadá, Alemania, Reino Unido, Italia, Países Bajos, Polonia, Rusia y EEUU Pacientes asignados aleatoriamente en relación 2:1 a Everolimus oral (4·5 mg/m²/día) titulado para alcanzar Np de 5–15 ng/mL o placebo Criterios de inclusión: Pacientes con diagnóstico definitivo de CET Al menos 1 lesión con diámetro ≥ 1 cm. asociado ya sea a crecimiento progresivo de un SEGA, una nueva lesión ≥ 1 cm o hidrocefalia nueva o empeorando Outcome primario: proporción de pacientes con respuesta definida como reducción de volumen ≥ 50% en relación a volumen basal de SEGA, confirmada mediante RM a las 8-12 semanas post-tratamiento. Ausencia de nuevos SEGA ≥ 1 cm. o empeoramiento de hidrocefalia Intención de tratar

47 117 pacientes asignados aleatoriamenteResultados EXIST-1 117 pacientes asignados aleatoriamente Everolimus (n=78) Placebo (n=39) Outcome primario 27 (35%) pacientes del grupo everolimus presentó al menos 50% de reducción en el volumen de SEGA versus ninguno (0%) en el grupo placebo (p<0·0001)

48 Resultados EXIST-1 Conclusión:Eventos adversos: Leves. Ningún paciente discontinuó tratamiento por eventos adversos. Conclusión: Los resultados avalan el uso de everolimus para SEGA asociado a CET Eficacia Seguridad

49 Inhibición de mTOR Manifestaciones neurológicas: EpilepsiaModelos animales: inhibidores de mTOR tendrían efecto antiepiléptico y efecto antiepileptogénico, disminuyendo crisis o incluso previniendo epilepsia Modelos sugirieren que los efectos beneficiosos sobre crisis se pierden al discontinuar el tto.  inhibidores de mTOR serían agentes epileptostáticos Estudios clínicos sobre rapamicina en humanos: Sugieren que al menos tendría efecto anticonvulsivante en CET La mayoría de los datos vienen de estudios diseñados para evaluar Everolimus en SEGA EXIST-1: falla en demostrar disminución de crisis luego de 6 meses de tratamiento con everolimus Reportes de casos aislados: demustran cierta eficacia para reducir crisis con i mTOR Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57

50 Objetivo: evaluar directamente si everolimus presenta beneficio en el tratamiento de la epilepsia refractaria de pacientes con CET Métodos: Ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, abierto, fase I/II Criterios de inclusión: Pacientes ≥ 2 años con Dg. Confirmado de CET y epilepsia médicamente refractaria Diseño: 4 meses de observación de basal, 4 semanas de ajuste y 8 semanas de mantención Outcome primario: Porcentaje de pacientes con una reducción ≥ 50% de la frecuencia de crisis entre el fin de la fase de mantención comparado con la basal Outcomes secundarios: evaluar impacto en EEG, comportamiento y calidad de vida

51 Resultados: Everolimus en epilepsia refractariaOutcome primario Crisis ↓ en 17/20 pacientes, con reducción media de crisis 73% (31 vs 8,5 crisis/28 días, p<0.001). ↓ duración de crisis en 70% (p=0.02) ↓ Frecuencia y duración de crisis en VM-EEG de 23 hrs. (p=0.007).

52 Resultados: Everolimus en epilepsia refractariaOutcome secundario: Everolimus demuestra beneficio en el comportamiento y calidad de vida de pacientes con CET y epilepsia refractaria

53 Inhibición de mTOR Manifestaciones neurológicas: DI y autismoLas alteraciones neurocognitivas son muy frecuentes en CET (50% presenta déficit cognitivo) El tratamiento precoz luego del inicio de crisis puede mejorar el outcome cognitivo final Modelos animales: Señalización mTOR juega un rol crucial en diferentes comportamientos sociales y aprendizaje Tratamiento breve con rapamicina favorece la plasticidad de sinapsis y déficit conductuales El tratamiento antes y después de crisis precoces con i mTOR sería capaz de disminuir la susceptibilidad para desarrollar crisis y comportamientos autistas Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57

54 Inhibición de mTOR Manifestaciones neurológicas: DI y autismoActualmente se están desarrollando estudios clínicos para evaluar los efectos de los i mTOR en función cognitiva, fenotipo autista y epilepsias (ClinicalTrials.gov) Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57

55 Inhibición de mTOR Manifestaciones renalesLas complicaciones renales son la causa más frecuente de muerte en CET El sangrado espontáneo es la complicación más frecuente en pacientes con tumores > 4 cm. de diámetro Ensayos clínicos de eficacia y seguridad de i mTOR en angiomiolipomas renales 2 estudios diferentes administrando Sirolimus reportaron una reducción de tamaño > 50% pero con recrecimiento al cesar el tratamiento Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57

56 Objetivo: comparar la tasa de respuesta de los angiomiolipomas a everolimus versus placebo en pacientes con CET o asociados a LAM esporádica Método: Pacientes ≥18 años con al menos 1 angiomiolipoma ≥ 3 cm de diámetro mayor y dg. definitivo de CET o LAM esporádica Asignación aleatoria en proporción 2:1 a everolimus oral 10 mg/día o placebo. Outcome primario: proporción de pacientes con angiomiolipomas que redujeron en al menos 50% su volumen total con respecto a la basal (confirmado mediante TC/RM renal después de semanas de tratamiento)

57 118 pacientes asignados aleatoriamenteResultados: EXIST-2 118 pacientes asignados aleatoriamente Everolimus (n=79) Placebo (n=39) 118 pacientes (edad media 31 años) de 24 centros de 11 países distintos Everolimus se asoció a una tasa de respuesta de AML significativamente mayor comparado con placebo (41.8% vs. 0%; p < ) Los efectos adversos más comunes fueron estomatitis, nasofaringitis y lesiones cutáneas tipo acné.

58 Inhibición de mTOR Manifestaciones cutáneasVarios estudios han evaluado la respuesta de manifestaciones cutáneas a i mTOR La mayoría ha empleado sirolimus tópico Datos indirectos de estudios con administración sistémica de sirolimus/everolimus en pacientes tratados por AML o SEGA Los angiofibromas presentan buena respuesta a i mTOR tópicos (sin protocolo de uso establecido) 2 Reportes de casos indican eficacia de rapamicina tópica en máculas hipomelanóticas Pacientes con angiofibromas faciales tratados con everolimus por SEGA y/o AML mostraron aclaramiento y aplanamiento de las lesiones luego de 2-4 semanas de tratamiento Paciente con CET y angiofibromas faciales antes y después de 84 semanas de tratamiento con everolimus Los angiomiofibromas faciales están presentes en el 80% de niños con CET >5 años Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57. www. Clinicaltrials.gov

59 Inhibición de mTOR Manifestaciones cardiacasLos rabdomiomas cardiacos son la manifestación más característica en el feto y RN Si bien suelen ser asintomáticos y tienden a la regresión espontánea, pueden manifestarse con arritmias, obstrucción ventricular y falla cardiaca congestiva Reporte de 1 caso: regresión de rabdomioma cardiaco en un niño de 7 años tratado con everolimus por SEGA Faltan estudios para determinar si las manifestaciones cardiacas de CET pueden ser un target para i mTOR Los angiomiofibromas faciales están presentes en el 80% de niños con CET >5 años Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57

60 Inhibición de mTOR LAM LAM afecta principalmente mujeres fértiles y puede ser progresiva asociándose a mal pronóstico Evidencia sobre impacto de i mTOR en LAM Series de casos y ensayos randomizados específicos (no todos diseñados para pacientes con CET) Ensayo clínico fase III, randomizado, doble ciego, placebo controlado investigó la eficacia y seguridad de sirolimus en adultos con LAM con y sin CET: Luego de tratamiento, FEV1 se estabilizó o mejoró en 46% de los pacientes con sirolimus, pero al detener el tratamiento la función pulmonar empeoró El grupo tratado con sirolimus mostró una mejoría en la capacidad vital forzada, pruebas funcionales y calidad e vida, pero no en tolerancia al ejercicio Los angiomiofibromas faciales están presentes en el 80% de niños con CET >5 años Italian Journal of Pediatrics 2013, 39:57 N Engl J Med 2011, 364:1595–1606.

61 Resumen Impacto de i mTOR en CETEverolimus ha sido aprobado recientemente como opción terapéutica en pacientes con CET que presentan SEGA o AML renales. La evidencia clínica sugiere que este tratamiento podría beneficiar otras manifestaciones de la enfermedad como: Manifestaciones cutáneas LAM pulmonar Rabdomiomas cardiacos Epilepsia Estudios en curso buscan evaluar los efectos de i mTOR en función cognitiva, fenotipo autista y epilepsia Los efectos positivos de la i mTOR en una gran variedad de manifestaciones de CET lo postulan como una potencial opción terapéutica sistémica

62 Manejo de epilepsia en CET

63 Manejo de epilepsia en niños con CETEspasmos infantiles 1° línea: Vigabatrina (RAM constricción de campo visual) 2° línea: corticoides/terapia hormanal si hipsarritmia. Topiramato si no hay hipsarritmia pero hay anomalías focales/multifocales 3° línea: Dieta cetogénica Cirugía: considerar tempranamente pues un foco o lesión limitada puede manifestarse con EI Crisis focales 1° línea: Vigabatrina en <1 a. Otros FAE que ↑ inhibición GABA (topiramato, CBZ) en >1a. 2° línea: Cirugía 3° línea: Dieta cetogénica, estimulación de nervio vago y FAE para crisis focales Recomendaciones de panel de expertos europeos en CET. European journal of paediatric Neurology 16 ( 2012 )

64 Manejo de epilepsia en niños con CETCirugía Considerar tempranamente si epilepsia refractaria a 2 FAE Restringida para crisis focales y un foco eléctrico único Contraindicada en el caso de múltiples tipos de crisis Registro no invasivo puede ser suficiente cuando cirugía es para lesión única con clara correlación entre EEG, clínica y RM 25-90% libre de crisis post-Qx Estimulación vagal ↓ frecuencia de crisis Libertad de crisis es raro Puede combinarse con dieta cetogénica en pacientes no candidatos a cirugía Dieta cetogénica Puede ser efectiva especialmente en lactantes y pre-escolares Recomendaciones de panel de expertos europeos en CET. European journal of paediatric Neurology 16 ( 2012 )

65 33 niños con CET sometidos a Qx de epilepsia excisional Se analizaron 29 variables: clínicas, neuropsicológicas, EEG, RM y variables quirúrgicas Análisis univariado y multivariado  evaluar significancia de la asociación entre variables y outcome Resultados: 18 (55%) de los pacientes evolucionó libre de crisis 2 años post cirugía Principales predictores de resultado libre de crisis (análisis variado y multivariado): Remoción completa de tejido epileptogénico definido por RM y EEG intracraneal Actividad epileptiforme interictal focal en EEG de cuero cabelludo Concordancia de locaclización ictal e interictal al EEG Otros predictores significativos (demostrado sólo por análisis univariado): Patrón epileptifome ictal focal en EEG de cuero cabelludo, pocas regiones afectadas con túberes, hemiparesia preoperatoria y cirugía en 1 etapa Conclusión: las variables perioperatorias más que las preoperatorias son los determinantes más importantes para predecir outcome post Qx de epilepsia en pacientes con CET Análisis multivariado: incorpora correlación o interdependencia entre las variables dependientes de un estudio. El análisis univariado analiza cada variable dependiente en función del outcome o independiente Epilepsia, 54(11):1913–1921, 2013

66 Nuevas recomendaciones para seguimiento

67 Recomendaciones para seguimientoLas diversas manifestaciones clínicas y progresión de CET puede amenazar la vida del paciente con significativo impacto en costo y calidad de vida Último consenso de recomendaciones fue realizado en En 2012 se reúne el grupo de consenso Internacional de Esclerosis Tuberosa Recomendaciones desde la infancia a la adultez Pediatric Neurology 49 (2013) 255e265

68 Recomendaciones: Diagnóstico reciente o sospecha de CETÁrea Recomendación 1. Genética Obtener historia familiar de 3 generaciones  pesquisar familiares con riesgo de CET Ofrecer estudio genético para consejo familiar o cuando el diagnóstico es dudoso pero no puede confirmarse clínicamente 2. Encéfalo RM cerebral para detectar túberes, NSE, defectos de migración o SEGA Evaluar trastornos neuropsiquiátricos asociados a CET (TAND) En infancia educar a padres para reconocer espasmos infantiles EEG basal. Si está alterado o presencia de TAND  EEG-VM de 24 hrs. para evaluar crisis subclínicas 3. Riñón RM abdomen para evaluar angiomiolipomas o quistes renales Tomar presión arterial  screening de HTA Evaluar función renal con tasa de filtración glomerular Pediatric Neurology 49 (2013) 255e265

69 Recomendaciones: Diagnóstico reciente o sospecha de CETÁrea Recomendación 4. Pulmón En mujeres ≥ 18 años realizar función pulmonar basal (incluir caminata en 6 min.) y TC tórax de alta resolución incluso en asintomáticas. En hombres adultos realizar sólo si están sintomáticos Consejo sobre riesgos de tabaquismo y uso de estrógenos en mujeres 5. Piel Evaluación dermatológica clínica 6. Dientes Evaluación odontológica clínica 7. Corazón Considerar ecocardiograma fetal en pacientes con rabdomiomas identificados en US prenatal  detectar individuos con alto riesgo de falla cardiaca Ecocardiograma en todo paciente pediátrico (especialmente < 3 años) ECG a toda edad  detectar defectos de conducción 8. Ojos Evaluación oftalmológica completa incluyendo FO con dilatación  detectar lesiones retinales o déficit de campo visual Pediatric Neurology 49 (2013) 255e265

70 Recomendaciones: Dg. definitivo o posible de CETÁrea Recomendación 1. Genética Ofrecer estudio genético y consejo familiar (si no se ha hecho) en individuos en edad reproductiva o considerando tener hijos nuevamente 2. Encéfalo RM cerebral cada 1-3 años en pacientes con CET asintomáticos <25 años (SEGA). Pacientes asintomáticos con SEGA grande, en crecimiento o causando ventriculomegalia  RM más frecuente. Educar sobre síntomas de HTIC Pacientes con SEGA asintomático en infancia  RM periódica en adultez SEGA sintomático agudo  Resección quirúrgica. Considerar shunt SEGA asintomático en crecimiento  Resección quirúrgica o inhibidores de mTOR Screening anual de TAND (Tr. Espectro autista, TDAH, tr. Ansiosos) Evaluación formal: infancia (0-3 años), pre-escolar (3-6 años), escolar (6-9 años), adolescencia años), adultez temprana (18-25 años) Cambio brusco en comportamiento  SEGA, convulsiones, enfermedad renal EEG de rutina si crisis o sospecha de crisis (frecuencia según clínica) EEG-VM 24 hrs.  crisis dudosas, alteración de sueño, comportamiento, etc. Espasmos infantiles  Vigabatrina es 1° línea. ACTH  2° línea Otros FAE según Sd. epiléptico Considerar cirugía de epilepsia en epilepsia refractaria Pediatric Neurology 49 (2013) 255e265

71 Recomendaciones: Dg. definitivo o posible de CETÁrea Recomendación 3. Riñón RM abdomen cada 1-3 años de por vida Evaluar función renal y PA al menos anual Angiomiolipoma con hemorragia aguda  embolización + corticoides Evitar nefrectomía Angiomiolipoma asintomático, en crecimiento, >3 cm.  inhibidores de mTOR ° línea  embolización selectiva o resección con preservación renal 4. Pulmón Screening clínico de síntomas de LAM (disnea) en cada control Consejo sobre riesgos de tabaquismo o uso de estrógenos en cada control TC tórax de alta resolución cada 5-10 años en asintomáticos con riesgo de LAM. Individuos con quistes pulmonares  función pulmonar anual y TC cada 2-3 años LAM con enfermedad pulmonar moderada-severa o rápida progresión  imTOR Considerar transplante pulmonar en pacientes con LAM 5. Piel Evaluación dermatológica anual Lesiones cutáneas asociadas a CET rápidamente cambiantes, desfigurantes o sintomáticas  considerar excisión Qx, láser o inhibidores de mTOR tópicos Pediatric Neurology 49 (2013) 255e265

72 Recomendaciones: Dg. definitivo o posible de CETÁrea Recomendación 6. Dientes Evaluación odontológica mínimo cada 6 meses Radiografía panorámica a los 7 años (si no se ha realizado antes) Lesiones dentales sintomáticas o deformantes, fibromas orales o lesiones mandibulares  excisión Qx o curetaje 7. Corazón Ecocardiograma cada 1-3 años en pacientes pediátricos asintomáticos hasta que se documente regresión de los rabdomiomas Evaluación más frecuente o avanzada en pacientes sintomáticos ECG cada 3-5 años en pacientes asintomáticos de todas las edades Evaluación más frecuente o avanzada en pacientes sintomáticos 8. Ojos Evaluación oftalmológica anual sólo si en evaluación inicial se detectaron lesiones oftalmológicas o síntomas visuales Re-evaluación más frecuente, incluso con vigabatrina, no es necesario salvo que aparezcan nuevas manifestaciones clínicas Pediatric Neurology 49 (2013) 255e265

73 Conclusiones El CET es una enfermedad multisistémica de base genética con manifestaciones diversas y edad- dependientes El estudio genético incorporado recientemente en los criterios diagnósticos cobra cada vez más importancia tanto para la pesquisa y seguimiento precoz como para el consejo genético Los efectos positivos de los inhibidores de mTOR sobre una gran variedad de manifestaciones de CET los postula como una eventual opción terapéutica sistémica

74 Conclusiones El seguimiento basado en la evidencia disponible es muy importante para evitar complicaciones que agregan morbi-mortalidad a estos pacientes y para el uso juicioso de recursos Es necesaria la coordinación de las evaluaciones multidisciplinarias para lograr una mejor adherencia al seguimiento Promover grupos de apoyo y educar a padres y pacientes sobre las manifestaciones clínicas y complicaciones asociadas a CET es relevante para ayudarlos a entender y asumir la enfermedad

75 Miembros de Sudamérica:Brasil Colombia

76 Referencias Bissler JJ et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Mar 9;381(9869): Chalifoux JR et al. The ability of high field strength 7-T magnetic resonance imaging to reveal previously uncharacterized brain lesions in patients with tuberous sclerosis complex. J Neurosurg Pediatr Mar;11(3): Fallah A et al. Predictors of seizure outcomes in children with tuberous sclerosis complex and intractable epilepsy undergoing resective epilepsy surgery: an individual participant data meta-analysis. PLoS One. 2013;8(2):e53565. Franz DN et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Jan 12;381(9861): Franz DN. Everolimus in the treatment of subependymal giant cell astrocytomas, angiomyolipomas, and pulmonary and skin lesions associated with tuberous sclerosis complex. Biologics. 2013;7: Jang MA, Hong SB, Lee JH, Lee MH, Chung MP, Shin HJ, Kim JW, Ki CS. Identification of TSC1 and TSC2 mutations in Korean patients with tuberous sclerosis complex. Pediatr Neurol Apr;46(4):222-4. Krsek P et al. Predictors of seizure-free outcome after epilepsy surgery for pediatric tuberous sclerosis complex. Epilepsia Nov;54(11): Krueger DA et al. Everolimus treatment of refractory epilepsy in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol Nov;74(5): Krueger DA et al. International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol Oct;49(4): Moavero R, Coniglio A, Garaci F, Curatolo P. Is mTOR inhibition a systemic treatment for tuberous sclerosis? Ital J Pediatr Sep 17;39:57. Northrup H, Krueger DA; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 international tuberous sclerosis complex consensus conference. Pediatr Neurol Oct;49(4): wwwwww.lovd.nl/TSC1, and Hoogeveen-Westerveld et al., 2012 and 2013