1 Adherencia,una barrera en el tratamiento de la osteoporosisSantiago Palacios MD, PhD Director, Palacios Institute of Women’s Health Madrid, Spain President, Spanish Foundation for Woman and Health Chairman, Council of Affiliated Menopause Societies of the International Menopause Society President, Ibero American Society of Osteology and Mineral Metabolism

2 Guia del tratamiento de la osteoporosisPunto de vista general Tenemos tratamientos efectivos para la osteoporosis Existe clara confusión acerca de con qué tratar

3 Seleción de un tratamiento especificoNo se puede hacer con la medicina basada en evidencia Muy pocos estudios Head to head , se han realizado comparando tratamientos de osteoporosis y riesgo de fractura Las opciones terapeuticas que tenemos son bifosfonatos, SERMs, PTH, estrogenos, calcitonina,ranelato de estroncio , y denosumab Estilos de vida pueden reducir riesgo de fractura SERMs = selective estrogen receptor modifiers; PTH = parathyroid hormone.

4 Tratamiento secuencialDiseñar una estrategia que : Mantener un medicamento tanto tiempo mientras que el beneficio supere al riesgo Conseguir la máxima adherencia Cambiar si es necesario a otro tratamiento, con la idea de seguir los mismos requerimientos Tener en cuenta los riesgos a largo plazo del tratamiento Tener encuenta las caracteristicas del paciente , medicamento y ensayos clinicos que lo avalen Palacios S

5 Manejo de las estrategiasSource: Manejo de las estrategias Review: Caracteristicas del paciente Perfil del tartamiento Criterios estrategicos Reviewer Memo: Content Outline Slide Modified: Memo: 5 5

6 Caracteristicas del pacienteSource: Caracteristicas del paciente Review: Edad Factores de riesgo Sintomas climatericos Historia o riesgo de cancer de mama Historia y riesgo de TVP Otros Reviewer Memo: Content Outline VTE = venous thromboembolism. Slide Modified: Memo: 6 6

7 Number Needed to Treat (NNT) Will Depend on Absolute Risk, Hence Age2.0 1.5 Low NNT 1.0 Hip Fracture / 100 Women / Year 0.5 High NNT 0.0 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-85 Age (years)

8 Age-Adjusted Relative Risk of FracturePrevious fracture 2.1* Corticosteroid use 2.3* Family history Smoking/alcohol 1.6* RA 1.7* BMI 2.0† *Persistent effect after BMD adjustment. †Effect lost after BMD adjustment. RA = rheumatoid arthritis; BMI = body mass index. BMD = bone mineral density. Kanis J. WHO Study Group

9 High-Risk Patients as Assessed by FRAX65 -2.5 65 BMI 165 All Fractures 23.9 Hip Fracture 8.0

10 Potential to Improve Menopause Treatment Climateric symptomsTarget Bisphosphonates Estrogen/ Progestin SERMs TSEC Breast Uterus Hot flush Vagina Bone Neutral Positive Negative TSEC = tissue-selective estrogen receptor complex.

11 Venous Thromboembolism Risk With HRT and SERMs16 14 12 HRT 10 Relative Risk Tam BCPT 8 HERS MORE BAZEDOXIFENE 6 LASOFOXIFENE 4 2 Jick 1996 (50-74) Perez-Gutthann (50-79) Hulley 1998 (44-79) 6.3 Fisher 1998 50* 2.5 Cummings 1999 (35-80) 3.1 Cummings 2010 (59-90) 2.06 Christiansen 2010 (55-85) 2.8 Case age range (years) DVT/PE incidence rate (per 1000 patient-years)† *Analysis restricted to age group. †Actively treated patients. HRT = hormone replacement therapy; Tam = tamoxifen; DVT = deep vein thrombosis; PE = pulmonary embolism. 11

12 Manejo de las estrategiasSource: Manejo de las estrategias Review: Caracteristicas del paciente Perfil del tartamiento Criterios estrategicos Reviewer Memo: Content Outline 12 Slide Modified: Memo: 12 12 12

13 Perfil de tratamiento Mecanicmo de acciónSource: Perfil de tratamiento Review: Mecanicmo de acción Seguridad y eficacia a largo plazo Caracteristicas de los estudios Coste-eficacia Adherencia Reviewer Memo: Content Outline Slide Modified: Memo: 13 13

14 SERMs block osteoclast formation, function, and survivalMecanismo de accion SERMs SERMs block osteoclast formation, function, and survival

15 Clinical Trial CharacteristicsConsistency across efficacy end points Increase in BMD at all sites Consistent fracture reduction Vertebral fracture (morphometric and clinical) Nonvertebral fracture Hip fracture Reproducible and consistent results across: Subgroups Multiple trials Different subpopulations

16 Average compliance rate is 57%Compliance With Treatment for Osteoporosis Is Comparable to That With Other Chronic Treatments 50 45 Allergies Hypertension 40 Arthritis 35 High cholesterol 30 25 Acid reflux Weight mgmt. Depression 20 Diabetes Chronic pain Migraine 15 Menopause Insomnia Heart disease Overactive bladder Asthma Anxiety Smoking cessation 10 Baldness Osteoporosis HRT Skin conditions Nail infections Irritable bowel syndrome 5 Cancer Glaucoma ADHD ED 25% 30% 35% 40% 45% 50% 55% Reported Default Rate Average compliance rate is 57% Tuck-Sherman C. Eye For Pharma Patient Compliance Conference; February 2005.

17 Manejo de las estrategiasSource: Manejo de las estrategias Review: Caracteristicas del paciente Perfil del tartamiento Criterios estrategicos Reviewer Memo: Content Outline 17 Slide Modified: Memo: 17 17 17

18 Patient Characteristics Treatment ProfileTarget Estrogen Estrogen/ Progestin SERMs TSEC Bisphospho-nates Bone Breast Uterus Hot flush Vagina ? Neutral Positive Negative

19 Sequential Treatment of a Fragility Fracture RiskPTH Bisphosphonates Strontium ranelate Denosumab HRT SERMs TSEC 50 65 75 Age Palacios S. Drugs of Today 2011, 47(3):

20 IBANDRONATO LA EFICACIA DE LA DOSIS MENSUAL PARA EL CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO OP.

21 Cumplimiento terapéuticoNingún fármaco por eficaz que sea será beneficioso sino se toma de manera correcta . Factor fundamental para el control de la morbimortalidad. Su ausencia aumenta el riesgo de efectos secundarios aumentando los costes económicos. Depende del propio paciente. Educación sanitaria y del conocimiento que tenga del proceso clínico. Gravedad de la enfermedad.

22 Persistencia de Tto para OP similar a otros procesos crónicosHerings RMC. Chronic pharmacotherapy forever,2002: Data from Dutch PHARMO database

23 La probabilidad de continuar con el tratamiento para la osteoporosis disminuye con el tiempo100 80 60 40 20 Probabilidad de continuar con el tratamiento oral diario de bisfosfonato (%) Adherence(13) Graph from poster: Lombas C, et al. J Bone Miner Res 2001;16(Suppl. 1):S529 La probabilidad de continuar en tratamiento para la osteoporosis disminuye con el tiempo. Meses Datos de: Lombas C, et altri. J Bone Miner Res 2001;16(Supl. 1):S529

24 Mayor cumplimiento menos fracturas6,0 % p < 4,0 Incidencia de fractura por 100 pacientes año 2,0 0.0 Pacientes con bajo cumplimiento* Pacientes con buen cumplimiento* *: Elevado cumplimiento = > 80% medicación en el periodo de seguimiento, en función de la medicación dispensada,periodicidad en relación a cantidad * Bajo cumplimiento = ≤ 80% de la medicaicón Calculated after Caro JJ et al., Osteoporos Int. 2004, 15:

25 suele resultar incómodo y perturbar el estilo de vida de las pacientesLa complejidad de las dosis tiene un efecto negativo en la adherencia al tratamiento Los bifosfonatos actuales presentan un reto específico asociado a posturas y al ayuno para permitir su absorción y que deben seguirse de manera diaria o semanal. suele resultar incómodo y perturbar el estilo de vida de las pacientes Adherence(31) Los requerimientos que acompañan a la toma de los bifosfonatos son estrictos, y dado que deben tomarse cada día o cada semana, pueden impactar en la aceptación al tratamiento y en la adherencia de las pacientes al tratamiento.

26 Ibandronato: un potente bifosfonato1 que contiene nitrógenoEl grupo OH en posición R1 incrementa la afinidad por el mineral óseo2 OH OH OH O P C P O OH CH2 OH Grupo que contiene N en R2 incrementa la potencia antiresortiva3,4,5 CH2 N CH3 Ibandronato es un bifosfonato nitrogenado muy potente con una afinidad favorable por el hueso. La cadena OH en la posición R1 de la molécula sitúa a ibandronato en el grupo de los bifosfonatos con la más alta afinidad por el hueso, mientras que el átomo de nitrógeno terciario (R2) le confiere una potencia antirresortiva in vivo muy elevada frente a los bifosfonatos orales actuales. En estudios preclínicos se ha demostrado que ibandronato es 2, 10 y 50 veces más potente que risedronato, alendronato y pamidronato, respectivamente, y 500 veces más potente que el bifosfonato no nitrogenado clodronato. C5H11 1Mühlbauer RC, et al. J Bone Miner Res 1991;6:1003–11 2Van Beek E, et al. J Bone Miner Res 1994;9:1875–82 3Shinoda H, et al. Calcif Tissue Int 1983;35:87–99 4Geddes AD, et al. J Bone Miner Res 1994;8:265–306 5Russell RGG, Rogers MJ. Bone 1999;25:97–106

27 IBANDRONATO es uno de los bifosfonatos más potentesAcido Zoledrónico 103 Ibandronato Risedronato 102 Dimetill-APD Alendronato Potencia relativa in vitro IC50 Pamidronato 101 Clodronato Neridronato En estudios preclínicos se ha demostrado que ibandronato es 2, 10 y 50 veces más potente que risedronato, alendronato y pamidronato, respectivamente, y 500 veces más potente que el bifosfonato no nitrogenado clodronato. 100 Etidronato 100 101 102 103 104 105 Potencia relativa in vivo (rat) ED50 Green J, et al. J Bone Miner Res 1994;9:745–51

28 Estudios clave sobre IbandronatoEficacia de la dosis mensual de IBANDRONATO para el correcto cumplimiento terapéutico Estudios clave sobre Ibandronato 1.1 - Estudio BONE (iBandronate Osteoporosis trial in Northamerica and Europe) 1.2 - Estudio MOBILE (Monthly Oral iBandronate In LadiEs) 1.3 - Estudio PERSIST Valorar la persistencia en el tratamiento Ibandronato versus Alendronato semanal

29 IBANDRONATO redujo el riesgo de fractura vetebral en un 62%62% de reducción de riesgo de fracturas 10 8 6 4 2 Incidencia de nuevas fracturas vertebrales (%) † Adherence(3) En relación al objetivo primario del estudio, si comparamos la dosis diaria de 2,5mg de IBN frente a placebo, se observa una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales del 62%. Esta es la reducción nominal (62%) más alta del riesgo de fractura vertebral descrito entre todos los bifosfonatos actualmente. Placebo Dosis diarias de ibandronato *ITT  p<0,003 frente a placebo Datos en: Chesnut CH, et altri J.Bone Miller Res 2004 ; 19:1241-9

30 Ibandronato oral presenta EA similares a placebo: % de pacientesPlacebo 2,5mg 20mg en dosis diarios intermitentes Cualquier EA Cualquier EA asociado a medicamentos Cualquier EA grave Cualquier EA grave asociado a medicamentos Cualquier EA que causa abandono Cualquier EA asociado a medicamentos que provoca el abandono Cualquier EA grave que provoca el abandono 5 5 4 Cualquier EA grave asociado a medicamentos que provoca el abandono Cualquier EA grave que provoca la hospitalización Cualquier EA grave asociado a medicamentos que provoca la hospitalización Fallecimiento (todas las causas) En relación a la seguridad y tolerabilidad de IBN oral tanto en dosis diarias como intermitentes, como se puede observar en la diapositiva, la incidencia de los efectos adversos son similares a los producidos por el placebo. Chesnut CH et altri. J Bone Millar Res 2004 ; 19 :1241-9

31 Ningún tipo de efecto adverso gastrointestinal (GI) guarda relación con ibandronato oralPorcentaje Placebo 2,5mg diarios 20mg en de pacientes dosis intermitentes Cualquier EA del sistema digestivo Grave Dispepsia Grave Diarrea Grave Náuseas Grave Dolor GI Grave Gastritis Grave Esofagitis Grave Úlcera de estómago Grave Úlcera duodenal Grave Disfagia Si analizamos los efectos adversos gastrointestinales y comparado con los producidos en el brazo placebo, vemos que son similares y que no parecen guardar relación con el IBN. Chesnut CH et altri. J Bone Miner Res 2004 ; 19 :1241-9

32 El camino hacia la dosis mensualDosis diaria Dosis intermitente Adherence(2) El último eslabón hasta la fecha de dicha búsqueda de simplificar las dosis y así incrementar la adherencia es el paso de la dosis semanal a la mensual: 12 pastillas frente a 52 es un paso de gigante a la hora de aumentar la adherencia y la persistencia al tratamiento IBANDRONATO

33 El estudio MOBILE Monthly Oral iBandronate In LadiEsEl ensayo clínico Mobile aporta la evidencia científica que demuestra la eficacia de la administración mensual de Ibandronato.

34 MOBILE: estudio de no inferioridad en mujeres con OPM*Estudio aleatorio de dos años y doble ciego sobre no inferioridad, fase III. dosis oral diaria de 2,5mg de ibandronato dosis oral mensual de 100mg de ibandronato (2x50mg, dosis simple, días consecutivos) dosis oral mensual de 100mg de ibandronato (100mg, un solo día) dosis oral mensual de 150mg de ibandronato (150mg, un solo día) El diseño de este ensayo clínico es un estudio Fase III multicéntrico, internacional, doble ciego, aleatorio de brazos paralelos y con doble enmascaramiento. Es un estudio de no inferioridad cuyo objetivo primario es comparar la equivalencia terapéutica de la administración oral diaria de 2,5 mg de Ibandronato frente a 3 esquemas de administración oral mensual Ibandronato. El esquema mensual de 2 dosis en dias consecutivos de 50 mg cada uno con intrevalos de un mes. El esquema mensual de una administración oral única de 100 mg. Y el esquema mensual de 150 mg oral en administración de un solo día. Todo ello en población de mujeres postmenopáusica con osteoporosis. * Dosis oral mensual de ibandronato comparado con la dosis oral diaria de ibandronato OPM = Osteoporosis PosMenopáusica Miller P, et altri J Bone Miner Res 2004;19(Supl.1):S94

35 MOBILE: estudio de no inferioridad en mujeres con OPM*(continuación) Mujeres posmenopáusicas (55-80 años de edad; tiempo desde la menopausia [TSM] > 5 años) Población osteoporótica (DMO de la columna vertebral [L2-L4] con T <-2,5) En esta diapositiva se definen los criterios de inclusión utilizados en el estudio para definir mujer postmenopáusica y osteoporosis. * Dosis oral mensual de ibandronato comparado con la dosis oral diaria de ibandronato OPM = Osteoporosis PosMenopáusica Miller P, et altri J Bone Miner Res 2004;19(Supl.1):S94

36 Media de cambios desde el inicioIBANDRONATO mensual consigue un mayor incremento de DMO de columna vertebral que ibandronato diario* 6 5 4 3 2 1 3.7% 4.2% 3.9% 4.8%† Media de cambios desde el inicio Estos resultados coinciden tanto en la población per protocolo (PP) de la diapositiva anterior como en la población por intención de tratar (ITT) que muestra esta diapositiva. Esta consistencia de resultados entre ambas poblaciones estadísticas del estudio confirman la consistencia de los resultados del estudio y dan solidez a la evidencia científica del mismo. 2.5mg 50/50 mg 100mg 150mg diarios mensuales mensuales mensuales *Análisis ITT al primer año p=0,001 frente a dosis orales de ibandronato (2,5mg) Miller P, et altri J Bone Miner Res 2004;19(Supl.1):S94

37 Media de cambios desde el inicio (%)IBANDRONATO mensual consigue un mayor incremento de DMO de cadera que ibandronato diario* 6 5 4 3 2 1 2.0% 2.3% 2.7% 3.1% Media de cambios desde el inicio (%) 2.5mg 50/50 mg 100mg 150mg diarios mensuales mensuales mensuales Esta diapositiva muestra los resultados favorables medidos en cadera de DMO y su dosis dependencia. Las ganancias en la DMO de la columna vertebral y la cadera observadas con la administración diaria de Bonviva® fueron similares a las observadas con otros bifosfonatos nitrogenados de probada eficacia contra las fracturas vertebrales y no vertebrales. Esta observación es importante porque los aumentos en la DMO relacionados con el tratamiento antirresortivo predicen de manera significativa e independiente la reducción del riesgo de fractura. * PP transcurrido un año Miller P, et altri J Bone Miner Res 2004;19(Supl.1):S94

38 Esta preferencia y comodidad puede traducirse en PERSISTENCIA…Estudio PERSIST Diseño Ensayo clínico aleatorizado, abierto, multicéntrico, de 6 meses de duración, realizado en Atención Primaria, en el Reino Unido, en condiciones de práctica clínica habitual Dos grupos de tratamiento -Ibandronato 150 mg mensual + Programa de soporte -Fosamax 70 mg semanal Se reclutan 1096 mujeres con osteoporosis posmenopáusica

39 Estudio PERSIST ObjetivoValorar la persistencia en el tratamiento con Bonviva+Programa Soporte Paciente versus Alendronato semanal Para evaluar la persistencia en el tratamiento - Se recoge el número de recetas dispensadas a las pacientes durante los 6 meses del estudio - Fallo de persistencia de una paciente si abandona el estudio o pierde un ciclo de prescripción (1 mes) - Margen de tiempo de 2 semanas para recoger la receta

40 Esta preferencia y comodidad se ha traducido en PERSISTENCIA.En el estudio PERSIST, un 46% más pacientes que tomaron ibandronato mensual continuaron en tratamiento a los 6 meses, respecto al grupo de mujeres que tomaba alendronato semanal. 1.0 56.6% 36.6% Persistence Probability 0.5 46% relative increase IBN + PSP ALN Time from randomisation (days) 60 120 180 WCO/IOF Toronto: abstract accepted for presentation PERSIST study: An assessment of persistence on once monthly ibandronate with a patient support programme versus once-weekly alendronate within a prospective clinical study

41 CONCLUSIONES 1.- El grado de cumplimiento es un factor clave en el caso de las enf. Crónicas. 2.- IBANDRONATO ha demostrado con su dosis mensual no inferioridad terapéutica ( Estudio MOBILE) respecto de otros BF de administración semanal, diaria. 3.- Es previsible que con esta dosificación aumente la adherencia terapéutica en la OP sin que por ello se incrementen los efectos secundarios.

42 Instituto Palacios de Salud y Medicina de la MujerCASO CLINICO INES Dr. Santiago Palacios Instituto Palacios de Salud y Medicina de la Mujer Antonio Acuña, 9 28009 Madrid. Spain. Phone: Fax

43 CASO CLINICO INES Mujer de 63 años, que acude a consulta por sequedad vaginal y chequeo.Menopausia hace 10 años Le preocupa la osteoporosis, porque su hermana tiene una fractutra vertebral y dicen que es por osteoporosis Toma solo diureticos por una hipertensión leve. Fuma 3 pitillos al día peso 62 Kg y talla 165 cm No toma calcio ni vitamina D Se realiza una mamografia bianual y una citologia. Nunca se ha hecho densitometria

44 Caso clinico. Ines 63 añss 10 años de menopausiaPregunta 1: Ines nunca se ha realizado una densitometria, ¿se la pedirian? Si B. No

45 DEL T-SCORE AL RIESGO ABSOLUTO DE FRACTURAGrupo de trabajo de la OMS: algoritmo FRAX* Considerar no solo DMO, sino también otros FR – Fractura prevalente – Edad – Toma de Corticosteroides – Tabaco – Alcohol – Artritis Reumatoide * Probabilidad de fractura en los siguientes 10 años Umbral de intervención especifico para cada país

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47 Caso clinico. Ines 63 añss 10 años de menopausiaEl Indice de masa corporal es de 22,7 Resultado a 10 años es. Riesgo de osteoporosis seria 4% fractura de mayor %

48 Caso clinico. Ines 63 añss 10 años de menopausiaPregunta 2: Finalmente , se la hacen y tiene T score en CL de –2.6 y de –1.9 en F. ¿Pediria un Rx de Columna? A. Si B. No

49 Caso clinico. Ines 63 añss 10 años de menopausiaPregunta 3: Le hace la radiografia y no tiene fracturas. ¿Pediria algo más? A. Si B. No

50 Caso clinico. Ines 63 añss 10 años de menopausiaPregunta 4: ¿Que tratamiento daria? 1. Consejos saludables 2. Calcio y vitamina D 3. Un antireabsortivo 4. Todo 5. Otros

51 Caso clinico. Ines 63 añss 10 años de menopausiaPregunta 4: ¿Que cantidad de calcio y vitamina D? mg de calcio y 800 UI de vit D mg de calcio y 400 UI de vitamina D mg de calcio y 200UI de vit D 4. Depende de ingesta de calcio y exposición solar

52 Caso clinico. Ines 63 añss 10 años de menopausiaPregunta 5: ¿Si elige un antireabsortivo, cual eligiria? 1. THS 2. SERM 3. Un Bifosfonato 4. Otro, ranelato de estroncio etc

53 Caso clinico. Ines 63 añss 10 años de menopausiaPregunta 6: ¿Si elige un bifosfonato, y desea máxima adherencia , cual eligiria? 1. Alendronato 2. Risedronato 3. Ibandronato 4. Otro,