1 ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA A X NUESTRA EXPERIENCIAY aquí tenemos la realidad con la que se encuentran nuestros pacientes

2 Hemos llegado al título d nuestra reunión

3 MBE TIC CALIDAD URGENCIAS PATOLOGIA PREVALENTE NEUROFISIOLOGIANEUROIMAGEN METABOLISMO GENETICA Aquí tenéis al superneuropediatra del siglo XXI MBE TIC CALIDAD NEONATOLOGIA AT TBA

4 MBE TIC CALIDAD URGENCIAS PATOLOGIA PREVALENTE NEUROFISIOLOGIANEUROIMAGEN METABOLISMO GENETICA Aquí tenéis al superneuropediatra del siglo XXI MBE TIC CALIDAD NEONATOLOGIA AT TBA

5 Consulta de neuropediatría13863

6 12 X-ALD Aquí tenéis al superneuropediatra del siglo XXI

7 El aceite de la vida (1992) Lorenzo Odone murió con 30 años (2008)

8 Kennedy Krieger Institute Baltimore (USA)HUGO W MOSER ( ) Kennedy Krieger Institute Baltimore (USA)

9 Hospital San Vicente Paul de París (Francia)PATRICK AUBOURG (1953) Hospital San Vicente Paul de París (Francia)

10 ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA A X (X-ALD)Descrita en 1923 Enfermedad peroxisomal más frecuente Incidencia 1:17000 (hemicigotos y heterocigotas sintomáticas)

11 PEROXISOMAS (1965) Papel esencial en el metabolismo lipídico: acortamiento AGCML para su completa oxidación en las mitocondrias

12 ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA A X (X-ALD)Ligada al X (1963) Defecto de la beta oxidación peroxisomal y acúmulo de AGCML (C26, C24) (1976) Defectos en el gen ABCD1 en Xq28 codifica a la proteína ALDp (transportadora peroxisomal) (1993-Moser) Clínica en SNC, corteza adrenal y células de Leydig

13 FENOTIPOS DISTINTOS MISMA FAMILIAFENOTIPOS X-ALD FENOTIPOS DISTINTOS MISMA FAMILIA CEREBRAL INFANTIL <10 AÑOS DESMIELINIZACION-INFLAMACION COMPORTAMIENTO, COLE DEMENCIACION DETERIORO RAPIDO (2-4 AÑOS) CEREBRAL ADOLESCENTE 2ª DECADA CEREBRAL ADULTO 3ª DECADA ADRENOMIELONEUROPATIA (AMN) POLINEUROPATIA CORDONES LATERALES-POSTERIORES PROGRESION LENTA ADDISON CUALQUIER EDAD NO AFECTACION NEUROLOGICA PRESINTOMATICOS ALTERACIONES BQ SIN CLINICA HETEROCIGOTAS SINTOMATICAS AMN MAS LEVE Y MAS TARDE 50% <50%

14 12+1 X-ALD 1997 5 2 8 11 31 2010 4 CASO PROCEDENCIA FNAC 1ª CONSULTAEDAD 1ª CONSULTA 1 1997 5 2 (hermano) 7-9-94 2 3 GUADA 8 4 (hermano) 1998 6 (hermano) 7-7-96 7 TERUEL 3-9-96 2004 2005 11 9 (tío) 31 10 HUESCA 2006 2008 12 2010 13 (hermano) 4

15 12+1 X-ALD 1997 5 2 8 11 31 2010 4 1ª CONSULTA EDAD 1ª CONSULTA DEBUTCefalea, astenia, torpeza, infantil (3 meses) 2 (hermano) 2 Asintomático 3 8 Deterioro escolar y comportamiento (6 meses) 4 (hermano) Addison 1998 Deterioro, comportamiento Pérdida visión brusca 6 (hermano) 7 2004 Problemas aprendizaje desde inicio lectura Fiebre, mareos, hemiparesia 2005 11 Addison 7 años tras deshidratación Deterioro escolar y comportamiento 9 (tío) 31 10 2006 Addison 4 años 2008 Addison tras deshidratación 12 2010 Fiebre, encefalopatía aguda, hemiparesia Deterioro 13 (hermano) 4

16 1997 5 2 8 11 31 2010 4 Rechazo Tx Tx 9 años Tx 6 años1ª CONSULTA EDAD DEBUT EVOLUCION 1 1997 5 Cefalea, astenia, torpeza, infantil (3 meses) Exitus 11 años 2* 2 Asintomático Asintomático 16 años 3 8 Deterioro escolar y comportamiento (6 meses) Exitus 20 años 4* Addison Exitus 8 años 1998 Deterioro, comportamiento Pérdida visión brusca (proceso febril) 6* Addison 14 años 7 2004 Problemas aprendizaje desde inicio lectura Fiebre, mareos, hemiparesia Exitus 14 años 2005 11 Addison 7 años tras deshidratación Exitus 12 años 9** 31 10 2006 Addison 4 años Addison 11 años 2008 Addison tras deshidratación Deficits visuales, auditivos, motores 8 años 12 2010 Fiebre, encefalopatía aguda, hemiparesia Deterioro Grave deterioro 8 años 13* 4 Addison 5 años Rechazo Tx Tx 9 años Tx 6 años Fracaso Tx 5 años

17 Lesiones desmielinizantes parieto occipitales + importante componente inflamatorio80% Patrón 1 de Loes

18 EDAD DEBUT RM 1 5 Cefalea, astenia, torpeza, infantil (3 meses) Parieto-occipital 2* 2 Asintomático Normal (16 años) 3 8 Deterioro escolar y comportamiento (6 meses) 4* Addison Parieto-occipital (8 años) Deterioro, comportamiento Pérdida visión brusca 6* Normal (14 años) 7 Problemas aprendizaje desde inicio lectura Fiebre, mareos, hemiparesia Frontal y parieto-occipital 11 Addison 7 años tras deshidratación Parieto-occipital (11 años) 9** 31 10 Addison 4 años Parieto-occipital (7 años) Addison tras deshidratación 12 Fiebre, encefalopatía aguda, hemiparesia Deterioro 13* 4 Esplenio cuerpo calloso (5 años) Gadolinio + Gadolinio - Gadolinio + Gadolinio + Gadolinio -

19 NEUROIMAGEN Gadolinio +

20 NEUROIMAGEN

21 NEUROIMAGEN

22 CLINICA +/-RM ADDISON FAMILIARESDIAGNOSTICO HUMS >1.4 Cromatografía de ácidos grasos Aumento del C24:0/C22:0 (<1.1) AGCML en suero, células mononucleares y fibroblastos: aumento de C26 y C24, disminución de C22 Estudio enzimático en fibroblastos: expresión proteína ALD (IBC) Estudio molecular: mutaciones gen ABCD1 IBC 80% No correlación fenotipo-genotipo

23 DIAGNOSTICO X-ALD HEMICIGOTOS TODOS C24:0/C22:0 >1.1 HETEROCIGOTASAUMENTO C26:0 Y C24:0 TODOS C24:0/C22:0 >1.1 ESTUDIO MUTACIONAL PROTEINA ALDP 80% HETEROCIGOTAS ESTUDIO MUTACIONAL AUMENTO AGCML 80% DIAGNOSTICO PRENATAL SEXO FETAL 1ªVELLOSIDADES CORIALES-MUTACION 2ª AGCML CELS FETALES CULTIVADAS 4S (VELLOSIDADES-CELS AMNIOTICAS)

24 12+1 X-ALD 1997 5 2 8 11 31 2010 4 Fobia escolar EMAD Asperger1ª CONSULTA EDAD 1ª CONSULTA DEBUT 1 1997 5 Cefalea, astenia, torpeza, infantil (3 meses) 2 (hermano) 2 Asintomático 3 8 Deterioro escolar y comportamiento (6 meses) 4 (hermano) Addison 1998 Deterioro, comportamiento Pérdida visión brusca 6 (hermano) 7 2004 Problemas aprendizaje desde inicio lectura Fiebre, mareos, hemiparesia 2005 11 Addison 7 años tras deshidratación Deterioro escolar y comportamiento 9 (tío) 31 10 2006 Addison 4 años 2008 Addison tras deshidratación 12 2010 Fiebre, encefalopatía aguda, hemiparesia Deterioro 13 (hermano) 4 Fobia escolar EMAD Asperger Encefalitis

25 5 2 8 11 31 4 1 hermano sano 1 hermano sano EDAD DEBUTC:24/C:22 <1.1 MUTACION GEN ABCD1 1 5 Cefalea, astenia torpeza, infantil (3 meses) 1.7 R554H en el exón VII 2* 2 Asintomático 1.71 3 8 Deterioro escolar y comportamiento (6 meses)  S606L en el exón VIII 4* Addison Deterioro, comportamiento Pérdida visión brusca IVS1-3C>G en el exón II 6* 1.65 7 Problemas aprendizaje desde inicio lectura Fiebre, mareos, hemiparesia R617H en el exón VIII 11 Addison 7 años tras deshidratación 1.51 9** 31 1.67 10 Addison 4 años 1.74 L303P en el exón II Addison tras deshidratación 1.84 pp.[P661LfsX19] c.( del 2pb) exón VIII 12 Fiebre, encefalopatía aguda, hemiparesia Deterioro 1.77 p.[Y174C] (c.[521A>G) exón I 13* 4 1.83 1 hermano sano 1 hermano sano

26 TRATAMIENTO DIETETICO PREVENTIVO: - Restricción de AGCML - GTO/GTEESTATINAS, VALPROATO, FENILBUTIRATO INMUNOSUPRESORES TRASPLANTE MEDULA OSEA TERAPIA GENICA

27 DIETETICO PREVENTIVO + GTO/GTEAGCML INGESTA SINTESIS ENDOGENA RESTRICCION AGCML DE LAS GRASAS SATURADAS + GTO/GTE GLICEROL TRIOLEATO/GLICEROL TRIERUCATO ASINTOMATICOS, ADDISON (RM NORMAL) <10 AÑOS NO EN <12 MESES NO INICIAR >8 AÑOS ASINTOMATICOS CON RM NORMAL NO AMN

28 1997 5 2 8 11 31 2010 4 NO NO NO NO EDAD DEBUT RM GTO/ GTE 1 2* 3 4*1ª CONSULTA EDAD DEBUT RM GTO/ GTE 1 1997 5 Cefalea, astenia, torpeza, infantil Parieto-occipital SI 2* 2 Asintomático Normal (16 años) 3 8 Deterioro escolar y comportamiento 4* Addison (8 años) 1998 Deterioro, comportamiento Pérdida visión brusca 6* Normal (14 años) 7 2004 Problemas aprendizaje desde inicio lectura Fiebre, mareos, hemiparesia Frontal y parieto-occipital 2005 11 Addison 7 años tras deshidratación (11 años) 9** 31 10 2006 Addison 4 años (7 años) 2008 Addison tras deshidratación 12 2010 Fiebre, encefalopatía aguda, hemiparesia Deterioro 13* 4 Esplenio cuerpo calloso (5 años) NO NO NO NO

29 PAUTA DE SEGUIMIENTO RM estandarizada con gadolinio cada 6 meses (3-10 años), luego anual Loes et al (2003): patrones y fórmula evolución Lesiones occipitales progresan más rápidas Captación gadolinio peor pronóstico Anomalías RM y neuropsicológicas preceden 6-24 meses clínica neurológica EVALUACION NEUROPSICOLOGICA cada 6 meses <7 años lenguaje y visoespacial >7 años + test memoria inmediata y a largo plazo (1º se altera en asintomáticos) Niveles de ACTH cada 6 meses AGCML, monoinsaturados y poliinsaturados cada 6 meses Hemograma con plaquetas, función hepática cada 3 meses

30 TRASPLANTE MEDULA OSEA¿Cúando debe realizarse?. Elección adecuada del momento Ventajas Único tratamiento efectivo Inconvenientes Dificultad encontrar donante Mortalidad 10% (familia) - 30% (no emparentado) Rechazo agudo y grave puede acelerar el deterioro neurológico No corrige Addison 50% puede progresar la enfermedad

31 TRASPLANTE DE MEDULA OSEADonante no emparentado o cordón umbilical Células hematopoyéticas entran en SNC y se transforman en microglía. Degradan los AGCML o proveen factores correctivos que previenen la evolución de las formas cerebrales 94 casos Krivit (USA) y Aubourg (Francia) Cerebral X-linked adrenoleucodistrophy: the international hematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999. Blood 2004, 104: Candidatos X-ALD (alteración bioquímica) evidencia de enfermedad precoz y bien definida: Aumento lesiones RM, captación de gadolinio Afectación neuropsicológica progresiva Nuevos síntomas neurológicos

32 TRASPLANTE DE MEDULA OSEABúsqueda de donante INMEDIATA al diagnóstico bioquímico No utilizar como donante heterocigota X-ALD NO indicado sin evidencia en RM de enfermedad inflamatoria, la mitad no desarrollará este fenotipo NO indicado en formas cerebrales avanzadas Loes >6-8 Una vez realizado: Puede progresión 6 meses postTMO Efecto 6-12 meses postTMO Si ha sido efectivo (detección gen X-ALD) RM, tests neuropsicológicos cada 6 meses (3 años), luego anuales

33 1997 5 2 8 11 31 2010 4 TMO Madrid Rechazo-Exitus TMO Barna 9 años1ª CONSULTA EDAD DEBUT EVOLUCION 1 1997 5 Cefalea, astenia, torpeza, infantil (3 meses) Exitus 11 años 2* 2 Asintomático Asintomático 16 años 3 8 Deterioro escolar y comportamiento (6 meses) Exitus 20 años 4* Addison Exitus 8 años 1998 Deterioro, comportamiento Pérdida visión brusca (proceso febril) 6* Addison 14 años 7 2004 Problemas aprendizaje desde inicio lectura Fiebre, mareos, hemiparesia Exitus 14 años 2005 11 Addison 7 años tras deshidratación Exitus 12 años 9** 31 10 2006 Addison 4 años Addison 11 años 2008 Addison tras deshidratación Deficits visuales, auditivos, motores 8 años 12 2010 Fiebre, encefalopatía aguda, hemiparesia Deterioro Grave deterioro 8 años 13* 4 Addison 5 años TMO Madrid Rechazo-Exitus TMO Barna 9 años TMO USA 6 años TMO Barna Fracaso

34 CRITERIOS DE GRAVEDAD Déficit neurológico 0-1: 0 normal1 alteraciones visuales/auditivas 2 involución Diferencia entre CIV y CIM superior a 15 Patrón 1 (occipital) de Loes Score de Loes > 9 Captación (+) de gadolinio

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36 NUESTRA EXPERIENCIA IBCSABEMOS DIAGNOSTICARLA Aumento del C24:0/C22:0 (>1.4) + IBC Dra Calvo Dra Giros Dra Coll BUSCAMOS DONANTE MO REDMO Dra García SABEMOS USAR DIETA-GTO/GTE SEGUIMIENTO (RM, Tests) ADDISON Beatriz Puga Dr Mayayo Dr Labarta MOMENTO TMO Centro de referencia TMO

37 1997 5 2 8 11 31 2010 4 EDAD DEBUT EVOLUCION 1 2* 3 4* 1998 6* 7 20041ª CONSULTA EDAD DEBUT EVOLUCION 1 1997 5 Cefalea, astenia torpeza, infantil (3 meses) Exitus 11 años 2* 2 Asintomático Asintomático 16 años 3 8 Deterioro escolar y comportamiento (6 meses) Exitus 20 años 4* Addison Exitus 8 años 1998 Deterioro, comportamiento Pérdida visión brusca (proceso febril) 6* Addison 14 años 7 2004 Problemas aprendizaje desde inicio lectura Fiebre, mareos, hemiparesia Exitus 14 años 2005 11 Addison 7 años tras deshidratación Exitus 12 años 9** 31 10 2006 Addison 4 años Addison 11 años 2008 Addison tras deshidratación Deficits visuales, auditivos, motores 8 años 12 2010 Fiebre, encefalopatía aguda, hemiparesia Deterioro Grave deterioro 8 años 13* 4 Addison 5 años

38 Octubre-10 CORDON HISTOCOMPATIBLE 7 años CONTROL ENCEFALITIS DETERIORO + RM C:24/C: TARDE: Aceite de Lorenzo TMO ADDISON C:24/C: 5 años ADDISON RM ( ) normal Aceite de Lorenzo Búsqueda MO Octubre-10 CORDON HISTOCOMPATIBLE BMT works even performed the onset of cerebral disease But this boy has only 40% risk to develop cerebral ALD before 12y and the mortality risk of BMT is 15%. I do not recommend to do BMT in this condition. Only if MRI shows something. To be repeated every 6 months ++ And if +, allo BMT or gene therapy that will re-start soon with new vector resulting in 3-fold more correction of HSC Patrick Aubourg

39 4 MESES DESPUES… RM ( ) Gadolinio -

40 TMO 15-2-11 FRACASO Búsqueda nueva MO At this age, the risk that the disease become inflammatory (gadolinium enhancement) and therefore evolutive is nearly 100%. In the past, I would have say to wait until gadolinium will become positive, because I did not know if BMT work when the blood-brain-barrier is intact. But I have now the experience of a patient who was transplanted at a really asymptomatic stage (normal MRI), who developed lesion of corpus callosum 8 months after transplant, that stabilize 13 months after BMT and since have remained completely stable up to 9 years post-transplant. So, my advice for this little boy is clearly: DO THE TRANSPLANT Patrick Aubourg TMO FRACASO Búsqueda nueva MO

41 NUESTRA EXPERIENCIA IBCSABEMOS DIAGNOSTICARLA Aumento del C24:0/C22:0 (>1.4) + IBC Dra Calvo Dra Giros Dra Coll BUSCAMOS DONANTE MO REDMO Dra García SABEMOS USAR DIETA-GTO/GTE SEGUIMIENTO (RM, Tests) ADDISON Beatriz Puga Dr Mayayo Dr Labarta P Aubourg MOMENTO TMO Centro de referencia TMO ¿¿ Vall d´Hebron ??

42 DESHIDRATACION-ADDISONPARA RECORDAR X-ALD PEROXISOMAL NIÑOS DEMENCIACION DESHIDRATACION-ADDISON C24:0/C22:0 >1.1 FAMILIARES ACEITE DE LORENZO TMO