1 Advisory Board ToGA - Trastuzumab en cáncer gástrico -Mauricio Lema Medina MD Clínica SOMA / Clínica de Oncología Astorga – Medellín Restaurante Angus Brangus - Octubre 25, 2010 Quimioterapia en Cáncer Gástrico, controversias y actitudes 1

2 Trastuzumab en Cáncer GástricoAdvisory Board de Trastuzumab en cáncer gástrico 1. Magnitud del problema 3. ToGA Epidemiología del cáncer gástrico Mundial En Colombia HER2 en cáncer gástrico ToGA 2. Evidencia enfermedad metastásica Discusión QT vs terapia de soporte XC TCF REAL-2 Potencialidades y limitaciones de la aplicabilidad del ToGA en nuestro medio 2

3 Epidemiología mundial1 millón de casos (año 2008) – 7.8% del total Cuarto en incidencia Después de pulmón, mama, y colon y recto. 70% en países en vías de desarrollo ½ millón en Asia Oriental – (Especialmente, China) Incidencia Hombre / Mujer: 2/1 Segunda causa de muerte en el mundo Aprox. ¾ millón About one million new cases of stomach cancer were estimated to have occured in 2008 ( cases, 7.8% of the total), making it currently the fourth most common malignancy in the world, behind cancers of the lung, breast and colo-rectum. More than 70% of cases ( cases) occur in developing countries ( in men, in women), and half the world total occurs in Eastern Asia (mainly in China). Age-standardised incidence rates are about twice as high in men as in women, ranging from 3.9 in Northern Africa to 42.4 in Eastern Asia for men, and from 2.2 in Southern Africa to 18.3 in Eastern Asia for women. Stomach cancer is the second leading cause of cancer death in both sexes worldwide ( deaths, 9.7% of the total). The highest mortality rates are estimated in Eastern Asia (28.1 per 100,000 in men, 13.0 per 100,000 in women), the lowest in Northern America (2.8 and 1.5 respectively). High mortality rates are also present in both sexes in Central and Eastern Europe, and in Central and South America.

4 Incidencia cáncer de estómago

5 Mortalidad cáncer de estómago

6 Colombia

7 Colombia - 2008 Grupo Incidencia Mortalidad Hombres 23.4 17.8 Mujeres(por hab/año) Mortalidad Hombres 23.4 17.8 Mujeres 12.5 9.6 Total 17.4 13.3

8 Meta-análisis de quimioterapia en cáncer gástrico avanzadoA través de los años se han desarrollado decenas de estudios en cáncer gástrico metastásico (y los no resecables) tratando de encontrar la mejor forma de manejo para esta enfermedad incurable. Los estudios han sido muy heterogéneos y, hasta hace poco, no había una visión coherente sobre el manejo del cáncer gástrico metastásico. Con la publicación del meta-análisis de la Cochrane sobre quimioterapia para cáncer gástrico metastásico ya contamos con un soporte evidenciario que nos permite sacar conclusiones sólidas sobre este punto (Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: / CD pub2). A continuación se procederá a explorar con algún detalle este importante trabajo para sacar conclusiones relevantes sobre quimioterapia en cáncer gástrico avanzado Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: / CD pub2 8

9 Quimioterapia en Cáncer Gástrico Avanzado Mejoría en Supervivencia frente a tratamiento sintomáticoMedian OS (m) 12 10 8 6 4 2 Chemotherapy BSC FAMTX1 (n=30) BSC1 (n=10) FEMTX2 (n=21) BSC2 (n=20) ELF3 (n=10) BSC3 (n=8) ELF4 (n=52) BSC4 (n=51) 1. Murad AM et al. Cancer 1993;72:37–41 2. Pyrhönen S et al. Br J Cancer 1995;71:587–91 3. Glimelius B et al. Ann Oncol 1997;8:163–8 4. Scheithauer W et al. Ann Hematol 1995;73:A181 9 9

10 1. Quimioterapia vs mejor terapia de apoyoNúmero de estudios Número de pacientes BSC (meses) QT OS 3 184 4.3 11 TTP 2 144 2-2.7 Lo que se tradujo en un incremento de la supervivencia mediana de 4.3 meses a 11 meses para los pacientes aleatorizados a mejor terapia de apoyo y quimioterapia, respectivamente. Igualmente la supervivencia libre de progresión pasó de meses a meses a favor del grupo que recibió quimioterapia. Se concluye que la quimioterapia incremente la supervivencia y el tiempo libre de progresión en pacientes con cáncer gástrico avanzado. Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: / CD pub2 10

11 3. 5-FU/cisplatino/antraciclina versus 5-FU/cisplatino(Sin antraciclinas) Número de estudios Número de pacientes Método estadístico Efecto OS 3 501 HR (Fixed) 95% CI 0.77 [0.62, 0.95] Con un HR de 0.77 [0.62, 0.95] Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: / CD pub2 11

12 Cáncer gástrico metastásicoQuimioterapia vs mejor terapia de soporte (BSC) Quimioterapia es superior a BSC Monoagente vs Poliquimioterapia Varios agentes son superiores a un solo agente Dupletas de platino + fluoropirimidinas es superior a antraciclinas + fluoropirimidinas Wagner AD, Grothe W, Behl S, Kleber G, Grothey A, Haerting J, Fleig WE. Chemotherapy for advanced gastric cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2005 Issue 2 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: / CD pub2 12

13 TAXANOS EN CÁNCER GÁSTRICO METASTÁSICO

14 Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325) comparing docetaxel (T) combined with cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic gastric adenocarcinoma (MGC) Time-to-Disease Progression TCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1, Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 750 mg/m2 infusión continua cada día por 5 días CF: Cisplatino 100 mg/m2 día 1 Fluoruracilo 1000 mg/m2 infusión continua cada día por 5 días En el TAX 325 se aleatorizaron 445 pacientes y se encontró que el supervivencia libre de progresión pasó de 3.7 meses en el grupo sin docetaxel a 5.7 meses en el grupo con docetaxel (HR 1.47, p=0.0004). Moiseyenko VM, et al. J Clin Oncol 23:308s, : 4002 14

15 Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325) comparing docetaxel (T) combined with cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic gastric adenocarcinoma (MGC) Supervivencia Global TCF: Docetaxel 75 mg/m2 día 1, Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 750 mg/m2 infusión continua cada día por 5 días CF: Cisplatino 100 mg/m2 día 1 Fluoruracilo 1000 mg/m2 infusión continua cada día por 5 días En el TAX 325 se aleatorizaron 445 pacientes y se encontró que el supervivencia libre de progresión pasó de 3.7 meses en el grupo sin docetaxel a 5.7 meses en el grupo con docetaxel (HR 1.47, p=0.0004). Moiseyenko VM, et al. J Clin Oncol 23:308s, : 4002 15

16 Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325) comparing docetaxel (T) combined with cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic gastric adenocarcinoma (MGC) En el TAX 325 se aleatorizaron 445 pacientes y se encontró que el supervivencia libre de progresión pasó de 3.7 meses en el grupo sin docetaxel a 5.7 meses en el grupo con docetaxel (HR 1.47, p=0.0004). Moiseyenko VM, et al. J Clin Oncol 23:308s, : 4002 16

17 Phase II Randomized Comparison of Modified DCF vs DCFTo develop a DCF-like regimen that is more tolerable than parent DCF, to which a targeted agent could be safely added Modified DCF (n = 56) Patients with previously untreated metastatic gastric/GEJ adenocarcinoma (N = 87) R DCF + G-CSF (n = 31) Stratified by GEJ/gastric Measurable/nonmeasurable Shah MA, et al. ASCO Abstract 4014.

18 Modified DCF vs DCF: Treatment ArmsModified DCF q2w DCF + G-CSF q3w Drug Dose, mg/m2 Docetaxel 40 75 Cisplatin Leucovorin 400 -- Fluorouracil 400 IVP 1000 IVCI/day x 2 days 750 IVCI/day x 5 days GCSF Used after every cycle Shah MA, et al. ASCO Abstract 4014.

19 Modified DCF vs DCF: Overall Survival1.00 Median follow-up: 10.3 mos 0.75 Modified DCF DCF + G-CSF Fraction Surviving 0.50 0.25 12.6 mos 15.1 mos 5 10 15 20 25 30 35 Mos Shah MA, et al. ASCO Abstract Reprinted with permission.

20 Modified DCF vs DCF: Time to Treatment Failure1.00 Median follow-up: 10.3 mos 0.75 Modified DCF DCF + G-CSF Fraction Without Treatment Failure 0.50 0.25 5.9 mos 8.6 mos 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5 Mos Shah MA, et al. ASCO Abstract Reprinted with permission.

21 Modified DCF vs DCF: Grade 3/4 ToxicityParameter, % Modified DCF (n = 51) DCF + G-CSF (n = 31) Neutropenia 54 74 Anemia 13 65 Nausea 23 Vomiting 2 19 Anorexia 16 Mucositis Electrolyte abnormality 25 77 Neuropathy Thrombus/PE Shah MA, et al. ASCO Abstract 4014.

22 Modified DCF vs DCF: ConclusionsModified DCF vs DCF plus G-CSF Comparable OS and time to treatment failure Modified DCF had improved toxicity profile vs DCF + G-CSF Modified DCF feasible 3-drug regimen for metastatic gastric cancer Shah MA, et al. ASCO Abstract 4014.

23 Cáncer gástrico metastásicoQuimioterapia vs mejor terapia de soporte (BSC) Quimioterapia es superior a BSC Monoagente vs Poliquimioterapia Varios agentes son superiores a un solo agente Tripletas vs dupletas Tripletas son superiores a dupletas A más número de agentes más toxicidad ECF (Epirrubicina + Cisplatino + Fluoruracilo en infusión continua de 21 días, cada ciclo) TCF (Docetaxel + Cisplatino + Fluoruracilo) 23

24 REAL-2: diseño del estudioGrupo Cooperativo NCRI UK 63 centros: la mayoría en UK, 2 Australianos Epirubicina Cisplatino 5-FU RANDOMIZACIÓN Epirubicina Cisplatino Xeloda (capecitabina) Pacientes con cáncer gastro-esofágico localmente avanzado ó metastásico (sin QT previa) Epirubicina Oxaliplatino 5-FU Estratificados por: Hospital Localmente avanzado vs. metastásico PS 0/1 versus 2 Epirubicina Oxaliplatino Xeloda (capecitabina) Cunningham D, N Engl J Med : 36-46 24

25 REAL 2: randomización 2 x 2 E E C C F X E E O O F XEpirubicina 50 mg/m2 iv Cisplatino 60 mg/m2 iv IC 5-FU 200 mg/m2/d* cada 3 semanas X C E Epirubicina 50 mg/m2 iv Cisplatin 60 mg/m2 iv Capecitabina 625 mg/m2/bid cada 3 semanas C F Epirubicina 50 mg/m2 iv Oxaliplatino 130 mg/m2 iv IC 5-FU 200 mg/m2/d* cada 3 semanas Epirubicina 50 mg/m2 iv Oxaliplatino 130 mg/m2 iv Capecitabina 625 mg/m2/bid cada 3 semanas F O E X O E Duración de tto. 24 semanas (8 ciclos) TAC basal, 12 semanas y 24 semanas * IC 5FU administrado por catéter venoso central Cunningham D, N Engl J Med : 36-46 25

26 REAL-2: características de los pacientesECF n=249 ECX n=241 EOF n=235 EOX n=239 Mediana de edad (rango) 65 22-83 64 25-82 61 33-78 62 25-80 Hombres (%) Mujeres (%) 81,1 18,9 80,5 19,5 81,3 18,7 82,8 17,2 Esófago (%) Unión gastro-esófágica (%) Gástrico (%) 34,9 28,9 36,1 29,5 28,2 42,3 39,6 23,4 37,0 34,3 22,2 43,5 PS 0/1 (%) PS 2 (%) 88,4 11,6 87,6 12,4 91,5 8,5 90 10,0 Metastásico (%) Localmente avanzado (%) 79,5 20,5 76,8 23,2 77,0 23,0 75,7 24,3 Adeno (%) Escamoso (%) Otro / Indiferenciado (%) 90,0 7,6 2,4 89,6 9,5 0,8 86,0 12,8 1,3 87,4 12,1 0,4 Nº sitios con metast. 0/1 (%) >2 (%) 63,5 36,5 59,3 40,7 60,9 39,1 64,4 35,6 Cirugía previa (%) 7,5 7,7 8,8 26

27 Supervivencia según Regimen (ITT)Tto Sv (m) Sv 1 año (IC 95%) p HR ECF EOF ECX EOX 9.9 9.3 11.2 37.7 ( ) 40.4 ( ) 40.8 ( ) 46.8 ( ) 0.612 0.389 0.020 1 0.96 ( ) 0.92 ( ) 0.80 ( ) 27

28 Supervivencia: ECF vs EOX (ITT)Tto Sv (m) Sv 1 año (IC 95%) p HR ECF EOX 9.9 11.2 37.7 ( ) 46.8 ( ) 0.020 1 0.80 ( ) 28

29 REAL-2: Conclusiones Se alcanzó el objetivo primario:Capecitabina no fue inferior en Sv a 5-Fu Oxaliplatino no fue inferior en Sv a Cisplatino EOX fue superior en Sv a ECF (HR 0.8; p 0.02) Perfil tóxico Capecitabina vs 5FU: similar Oxaliplatino vs cisplatino: menos neutropenia y Tromboembolismo pero más diarrea y neurotoxicidad ECX y EOX pueden considerarse como tratamientos de referencia en cáncer gástrico avanzado 29

30 ML: 17 032: CF vs. CX CF Cisplatino 80 mg/m2 3-horas i.v. infusión5-FU i.c mg/m2/día; d1–5 cada 3 sem KPS ≥70% 18–75 años Cáncer gástrico Avanzado y/o metastásico (CGA) ≥1 lesión medible Sin QT previa para CGA R A N D O M I Z A C I Ó N CX Cisplatino 80 mg/m2 3-horas i.v. infusión Capecitabina mg/m2 dos al día; d1–14 q3 sem 30

31 Supervivencia libre de progresión Población por protocoloProbabilidad Estimada 1.0 Mediana SLP meses (95% CI) 5,6 (4,9–7,3) 5,0 (4,2–6,3) 0.8 CX (n=139) CF (n=137) 0.6 HR=0,81 (95% CI: 0,63–1,04) Comparado con HR límite máximo 1,25, p=0,0008 Test de superioridad: p 0.08 0.4 0.2 0.0 Meses 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Análisis por protocolo 31

32 Progresos en Cáncer Gástrico avanzado Supervivencia medianaBSC1 FAMTX2 CF3 IF4 ECF5 EOF5 DCF3 CX6 ECX5 EOX5 Meses Murad AM et al. Cancer 1993;72:37–41 2. Vanhoefer U et al. J Clin Oncol 2000;18:2648–57; 3. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2006;24:4991–7 4. Dank M et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S) (Abst 4003); 5. Cunningham D et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):934s (Abst LBA4017); 6. Kang Y-K et al. Ann Oncol 2006;17(Suppl. 6):vi19 (Abst O-003) 32

33 Taken from: Professor Josep TaberneroA new standard in HER2-positive gastric cancer care: what it means to oncologists and their patients Taken from: Professor Josep Tabernero

34 Differences in HER2 testing in breast and gastric cancersHistological differences between gastric and breast cancers necessitate modifications to the HER2 scoring system for gastric cancer Tumour heterogeneity is more common in gastric cancer Glandular tumour cells with incomplete (basolateral) membrane staining with IHC Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:797–805.

35 Tumour heterogeneity is more common in gastric cancerSignet ring type Intestinal (gland forming) type High amplification No amplification

36 Glandular tumour cells with incomplete (basolateral) membrane staining with IHC

37 IHC scoring criteria for gastric cancerIHC negative (0) No staining or membrane staining in <10% of cells IHC negative (1+) Faint/barely perceptible membrane staining in >10% of cells; cells only stained in part of membrane IHC equivocal (2+) Weak to moderate complete or basolateral membrane staining in >10% of cells IHC positive (3+) Strong complete or basolateral membrane staining in >10% of cells in resection specimens or cohesive IHC 3+ clones irrespective of size (i.e.<10%) in biopsy samples Images courtesy of TARGOS

38 HER2 testing algorithm in gastric cancerPatient tumour sample IHC +1 +2 +3 ISH – + Eligible for trastuzumab Scoring system based on: Hofmann M, et al. Histopathology 2008; 52:797–805. 38

39 Patients with IHC 3+ or FISH+ diseaseGastric cancer GEJ cancer Total HER2 +ve (%) 20.9 33.2* 21.3 Australia (n=61) Japan (n=410) Korea (n=687) China (n=590) Russia (n=459) Turkey (n=58) India (n=118) Taiwan (n=34) Denmark (n=33) Italy (n=99) France (n=78) UK (n=132) Germany (n=173) Portugal (n=67) Belgium (n=14) Spain (n=122) Finland (n=21) Mexico (n=67) Panama (n=40) Brazil (n=97) Peru (n=168) % 5 10 15 20 25 30 35 22% Asia/Pacific Europe South/Central America Other Guatemala (n=53) Costa Rica (n=59) South Africa (n=27) Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.

40 Positividad Actual de Pruebas HER2 en CA Gástrico en Colombia - Regiones6% 7% 10% 13.4% 15% 19% Fuente: Roche Colombia.

41 Rationale for Herceptin in HER2-positive GCThere is no universal standard treatment, but Fluoropyrimidine (capecitabine/5-FU)/platinum (cisplatin/oxaliplatin)-based chemotherapy considered a reference regimen Epirubicin or docetaxel sometimes added Biologicals under investigation Unmet need for new treatment options in metastatic gastric cancer Some gastric adenocarcinomas are HER2-positive Herceptin is effective against HER2-overexpressing GC cell lines in vitro and in vivo Fujimoto-Ouchi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59:795−805. Gravalos C, et al. Ann Oncol 2008; 19:1523−1529. 41 41

42 Herceptin® en Cáncer gástrico Gerente Médico-Franquicia GIMetodología del ToGA Felipe Zamora R. MD, MSc Herceptin® en Cáncer gástrico Gerente Médico-Franquicia GI

43 ToGA trial design R Capecitabine or 5-FU + cisplatin (XP/FP) (n=290)HER2-positive locally advanced or recurrent and/or metastatic GC (n=584)* 3,807 patients screened; 810 HER2-positive R Capecitabine or 5-FU + cisplatin (XP/FP) + Herceptin (n=294) Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, TTP, ORR, clinical benefit rate, duration of response, safety, quality of life, pain intensity, analgesic consumption Stratification factors: ECOG performance status, chemotherapy regimen, extent of disease, primary cancer site, measurability of disease *594 patients recruited (10 patients did not receive study drug and were excluded from analyses) Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 43 43

44 ToGA Xeloda or iv 5-FU† + cisplatin q3w × 6 cyclesPacientes con CA gástrico avanzado o de la unión gastro-esofágica R Laboratorio centralizado para la evaluación del HER2 por IHC and FISH HER2-positivo* Xeloda or iv 5-FU† + cisplatin q3w × 6 cycles + trastuzumab 8 mg/kg dosis de carga 6 mg/kg q3w until PD HER2-negativo Eligibility criteria for the ToGA trial included: ≥18 years of age, HER2-positive histologically confirmed advanced gastric or GE junction cancer. The ToGA trial planned to recruit 584 patients. An additional 10 patients, who had already signed the informed consent form when the screening cut-off was reached, were allowed to enter the trial, resulting in a total of 594 patients recruited. The primary end point was overall survival in the two treatment arms. Secondary end points include progression-free survival, overall response rate, clinical benefit rate, duration of response and safety profile. *IHC 3+ and/or FISH+ †Chosen at investigator’s discretion 5-FU, 5-fluorouracil; GE, gastro-oesophageal; R, randomisation. van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556. 44

45 Tamización para HER2 en ToGAPatients consented to enter screening 3883 Total patients screened (Aug 05–Nov 08) 3807 Successful screenings FISH or IHC 3667 Successful screenings FISH and IHC 3280 HER2-negative by FISH and IHC 2857 HER2-positive by FISH and/or IHC 810 Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.

46 HER2 por tipo histologico tumoralIntestinal Difuso Mixto Total HER2-positivo, n 607 67 130 804 HER2-negativo, n 1277 1031 507 2815 Total, n 1884 1098 637 3619 HER2-positive, % 32.3* 6.1 20.4 22.2 *p<0.001 vs diffuse Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556.

47 Tamización para HER2 por IHC y FISHEstatus de HER2 por IHC y FISH (n=3280) IHC 0 n (%) IHC 1+ n (%) IHC 2+ n (%) IHC 3+ n (%) Total n (%) FISH+ 94 (4.9) 96 (15.7) 212 (54.6) 354 (94.9) 756 (23) FISH– 1815 (95.1) 514 (84.3) 176 (45.4) 19 (5.1) 2524 (77) Total 1909 (100) 610 (100) 388 (100) 373 (100) 3280 (100) Bang YJ, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4556. 47 47

48 Generalidades Ensayo clínico Fase III, aleatorizado, abierto.Dos grupos (paralelo): Herceptin® + QTX vs. QTX (XP o FP). Herceptin®: Dosis de carga de 8 mg/kg IV, seguido (ciclos cada tres semanas) con 6 mg/kg IV. Hasta la progresión. Quimioterapia (seis ciclos): Xeloda®: 1000 mg/m2 V.O. dos veces día por 14 días, cada tres semanas ó 5-FU: 800 mg/m2/día IV, cada tres semanas. Cisplatino: 80 mg/m2/día IV, cada tres semanas. No se permitió el “cross-over” por Protocolo

49 Multicéntrico Latino-América: Brasil Costa Rica Guatemala MéxicoOtros países: Australia Bélgica China Dinamarca Finlandia Francia Alemania India Italia Japón Corea Rusia España Sur África Taiwán Turquía Inglaterra Portugal Latino-América: Brasil Costa Rica Guatemala México Panamá Perú

50 Criterios de elegibilidadCriterios de inclusión: Adultos ≥ 18 años. ECOG PS: 0-2. Enfermedad medible y no medible. Cáncer gástrico o de la unión gastro-esofágico localmente avanzado inoperable, recurrente o metastásico. Adenocarcinoma. Tumor HER2-positivo. Criterios de exclusión: Quimioterapia previa para su enfermedad avanzada o metastásica. Síndrome de mala-absorción o perdida de la integridad física del tracto gastro-intestinal superior. Historia de enfermedad cardiaca (ICC, FE <50%, etc). Disnea de reposo, secundaria a su enfermedad tumoral u otra enfermedad o pacientes con oxigeno terapia de soporte.

51 Desenlaces Primario: Secundarios:Supervivencia global (OS): Medida desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Secundarios: Supervivencia libre progresión (PFS), Tiempo a la progresión, Tasas de respuesta (ORR), Duración de la respuesta: Evaluación tumoral cada 6 semanas. Seguridad: Eventos adversos (NCI-CTCAE v3), parámetros de laboratorio, creatinina: Una vez por ciclo. Ecocardiograma: Cada 12 semanas. Los pacientes fueron seguidos hasta la muerte, perdida del seguimiento o el final del estudio

52 Cálculo del tamaño muestralConsideraciones para la Prueba hipótesis: Detectar una diferencia 3 meses en OS entre los grupos (HR calculado= 0.77). 460 eventos: Poder del 80% y α= 0.05. Análisis de supervivencia. Análisis de subgrupos planeados y un análisis post-hoc de acuerdo a la sobre-expresión del HER2 (IHC 3+ o IHC 2+/FISH+).

53 Desenlaces La eficacia y la seguridad fueron supervisados por un Comité de seguimiento de los datos independiente. Se realizaron dos análisis interinos de eficacia (planeados al completar el 50% y 75% de los eventos-460 eventos). Este último fue realizado por Comité de seguimiento independiente.

54 Main patient selection criteriaInclusion criteria Adenocarcinoma of stomach or GE junction Inoperable locally advanced, recurrent and/or metastatic disease Measurable disease (RECIST) or non- measurable evaluable disease HER2-positive tumour (centrally assessed) IHC 3+ or FISH+ Life expectancy >3 months and ECOG performance status ≤2 Exclusion criteria Previous adjuvant chemotherapy within 6 months Chemotherapy for advanced/metastatic disease History of congestive heart failure or baseline LVEF <50% Creatinine clearance <60 ml/min Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 54

55 Patient demographics and baseline characteristicsHerceptin + XP/FP (n=294) XP/FP (n=290) Sex, male/female 77/23 75/25 Age, median (range), years 61 (23–83) 59 (21–82) Weight, median (range), kg 61 (35–110) 60 (28–105) Region, n (%) Asia 158 (53) 166 (56) C/S America 27 (9) 26 (9) Europe 99 (33) 95 (32) Other 14 (5) 9 (3) Type of gastric cancer (central assessment), % Intestinal 77 74 Diffuse 9 Mixed 14 17 Prior gastrectomy, % 24 21 Please update from Herceptin to trastuzumab if Herceptin is not approved in your region. Highest recruitment was from Korea, Japan, China and Russia Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 55

56 Stratification factors at randomisationCharacteristic Herceptin + XP/FP (n=294) XP/FP (n=290) Extent of disease, % Locally advanced 3 Metastatic 97 Measurable disease, % 92 89 Primary site, % Stomach 80 83 GE junction 20 17 ECOG performance status, % 0–1 90 91 2 10 9 Chemotherapy regimen, % XP 87 88 FP 13 12 Please update from Herceptin to trastuzumab if Herceptin is not approved in your region. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 56

57 Herceptin + XP/FP improves OS vs XP/FP aloneMedian OS HR 95% CI p-value Herceptin + XP/FP 167 13.8 mo 0.74 0.60, 0.91 0.0046 XP/FP 182 11.1 mo Events 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Probability 0.5 0.4 0.3 0.2 11.1 13.8 0.1 Please update from Herceptin to trastuzumab if Herceptin is not approved in your region. 0.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Time (months) No. at risk 294 290 277 266 246 223 209 185 173 143 147 117 113 90 90 64 71 47 56 32 43 24 30 16 21 14 13 7 12 6 6 5 4 1 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 57

58 Efficacy: OS subgroup analysisCategory Subgroup N HR 95% CI All 584 0.60, 0.91 0.74 All Primary site GEJ 106 0.67 0.42, 1.08 Stomach 478 0.76 0.60, 0.96 ECOG PS 0-1 527 0.71 0.56, 0.89 2 57 0.51, 1.79 0.96 Fluoropyrimidine 5-FU 73 0.40, 1.23 0.70 Capecitabine 511 0.60, 0.95 0.75 <60 Age group 0.62, 1.14 >60 305 0.49, 0.88 0.66 279 0.84 Region Asia 319 0.61, 1.11 0.82 C/S America 52 0.21, 0.90 0.44 Europe 190 0.44, 0.89 0.63 Other 23 1.22 0.48, 3.08 GC type Diffuse 51 1.07 0.56, 2.05 Intestinal 438 0.54, 0.88 0.69 Mixed 91 0.51, 1.46 0.86 Prior gastrectomy No 451 0.72 0.57, 0.91 Yes 133 0.81 0.49, 1.34 No. metastatic sites 1-2 298 0.93 0.68, 1.26 >2 285 0.43, 0.77 0.57 0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 Favours Herceptin Risk ratio Favours no Herceptin Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509.

59 Herceptin + XP/FP improves PFS vs XP/FP aloneMedian PFS HR 95% CI p-value Herceptin + XP/FP 226 6.7 mo 0.71 0.59, 0.85 0.0002 XP/FP 235 5.5 mo Events 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Probability 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 5.5 6.7 Please update from Herceptin to trastuzumab if Herceptin is not approved in your region. 0.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Time (months) No. at risk 294 290 258 238 201 182 141 99 95 62 60 33 41 17 28 7 21 5 13 3 9 3 8 2 6 2 6 1 6 1 4 2 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 59

60 Herceptin improves all efficacy parametersEndpoint Herceptin + XP/FP (n=294) XP/FP (n=290) HR (95% CI) p-value OS, median months 13.8 11.1 0.74 (0.60, 0.91) 0.0046 PFS, median months 6.7 5.5 0.71 (0.59, 0.85) 0.0002 TTP, median months 7.1 5.6 0.70 (0.58, 0.85) 0.0003 ORR, % 47.3 34.5 1.70* (1.22, 2.38) 0.0017 Patients with measurable disease 50.9 37.4 1.74* (1.23, 2.46) DoR, median months 6.9 4.8 0.54 (0.40, 0.73) <0.0001 Clinical benefit rate, % 78.9 69.3 1.66* (1.14, 2.41) 0.0081 *Odds ratio Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer Suppl 2009; 7:7 (Abstract 7BA). 60

61 OS by HER2 status All Pre-planned analysis Exploratory analysisSubgroup N Median OS (months) HR 95% CI 0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 All 584 11.1 vs 13.8 0.74 0.60, 0.91 Pre-planned analysis IHC 0/FISH+ IHC 1+/FISH+ IHC 2+/FISH+ IHC 3+/FISH+ IHC 3+/FISH- 61 70 159 256 15 7.2 10.2 10.8 12.3 17.7 vs 10.6 8.7 12.3 17.9 17.5 0.92 1.24 0.75 0.58 0.83 0.48, 1.76 0.70, 2.20 0.51, 1.11 0.41, 0.81 0.20, 3.38 Exploratory analysis Please update from Herceptin (H) to trastuzumab (T) if Herceptin is not approved in your region. IHC 0 or 1+/FISH+ IHC 2+/FISH+ or IHC 3+ 131 446 8.7 11.8 vs 10.0 16.0 1.07 0.65 0.70, 1.62 0.51, 0.83 Favours Herceptin Risk ratio Favours no Herceptin Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 61

62 OS in the IHC 2+/FISH+ and IHC 3+ subgroup (exploratory analysis)Median OS HR 95% CI Herceptin + XP/FP 120 16.0 mo 0.65 0.51, 0.83 XP/FP 136 11.8 mo Events 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Probability 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 11.8 16.0 Please update from Herceptin to trastuzumab if Herceptin is not approved in your region. 0.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Time (months) No. at risk 170 141 142 112 122 96 100 75 84 53 65 39 51 28 39 20 28 13 20 11 12 4 11 3 5 3 4 1 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 62

63 Herceptin does not impact on the overall safety profileAdverse event, % Herceptin + XP/FP n=294 XP/FP n=290 All grades Grade 3/4* Nausea 67 7 63 Anorexia 46 6 Vomiting 50 8 Fatigue 35 4 28 2 Diarrhoea 37 9 Asthenia 19 5 18 3 Haematological AEs Neutropenia 53 27 57 30 Anaemia 12 21 10 Thrombocytopenia 16 11 *Occurring in >4% of patients. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 63

64 Herceptin does not impact on the cardiac safety profileCardiac adverse event, n (%) Herceptin + XP/FP n=294 XP/FP n=290 All grades Grade 3/4 Cardiac AEs, total 17 (6) 4 (1) 18 (6) 9 (3) Cardiac failure 1 (<1) 2 (<1) LVEF drops* <50% 14 (5.9) 2 (1.1) <50% and by ≥10% 11 (4.6) Cardiac AEs leading to death 2 (<1) Acute MI; cardiac failure 2 (<1) Cardiac arrest; cardio respiratory arrest *Measured at baseline and every 12 weeks Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 64

65 Median OS increased to >1 year with Herceptin-based treatmentBSC (1) FAMTX (2) C+S1 (3) CF (4) IF (5) EOF (6) DCF (4) ECF (6) ECX (6) XP (7) BSC, best supportive care; FAMTX, methotrexate, 5-FU and doxorubicin; C+S1, cisplatin plus S1; CF, cisplatin plus 5-FU; IF, irinotecan plus 5-FU; EOF, epirubicin, oxaliplatin and 5-FU; DCF, docetaxel, cisplatin and 5-FU; ECF, epirubicin, cisplatin and 5-FU; ECX, epirubicin, cisplatin and Xeloda; XP, Xeloda plus cisplatin; EOX, epirubicin, oxaliplatin and Xeloda; FP: 5-FU and cisplatin References Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:37–41. Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2648–2657. Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991–4997. Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450–1457. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med 2008; 358:36–46. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009; 20:666–673. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. EOX (6) Herceptin + XP/FP (8) HER2 IHC 2+/FISH+ and IHC 3+ 5 10 15 Median OS in patients with advanced gastric cancer (months) 1. Murad, AM et al. Cancer 1993; 72:37− Vanhoefer U, et al. JCO 2000; 18:2648− Ajani JA, et al. JCO 2009; 27(S15):Abstract Van Cutsem E, et al. JCO 2006; 24:4991− Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450− Cunningham D, et al. NEJM 2008; 358:36− Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666− Van Cutsem E, et al. JCO 2009; 27:Abstract 4509 65 65

66 Conclusions Herceptin is the first targeted therapy to show a survival benefit in GC Survival benefit is greatest in patients with high levels of HER2 expression (median OS 16 months) Herceptin plus chemotherapy is well tolerated All patients with GC should be tested for HER2 Herceptin plus chemotherapy is setting a new standard of care in patients with HER2-positive metastatic GC

67 Trastuzumab en Cáncer GástricoAdvisory Board de Trastuzumab en cáncer gástrico 1. Magnitud del problema 3. ToGA Epidemiología del cáncer gástrico Mundial En Colombia HER2 en cáncer gástrico ToGA 2. Evidencia enfermedad metastásica Discusión QT vs terapia de soporte XC TCF REAL-2 Potencialidades y limitaciones de la aplicabilidad del ToGA en nuestro medio 67