1 Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénicoFernando Rivera Herrero Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Marqués de Valdecilla Santander
2 Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénicoMecanismo de acción y E. Preclínicos Estudio Fase III VELOUR Análisis de biomarcadores Estudio de uso expandido,: ASQoP Caso clínico Conclusiones
3 Angiogenic Factors in Solid Tumors Lymphangiogenic FactorsAflibercept Bevacizumab Ramucirumab Angiogenic Factors in Solid Tumors Lymphangiogenic Factors PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGFR-1 P VEGFR-2 VEGFR-3 1. Adapted from Thurston. Br J Cancer Brave. Angiogenesis. 2010;13:337–347. 3
4 BM PROGENITORS LEUKEMIC CELLVEGF-A, VEGF-B, and PlGF are Involved in Multiple Pathways of Angiogenic Response BM PROGENITORS LEUKEMIC CELL Proliferation, Migration, Survival DENDRITIC CELL Suppression of antigen recognition MACROPHAGE Recruitment and activation Release of angiogenic factors VEGF-A VEGF-A sVEGFR-1 PlGF VEGF-B STROMAL CELL PERICYTE, SMC Migration Proliferation TUMOR CELL Proliferation and migration Chemoprotection VEGF-A VEGFR-1 VEGFR-2 ENDOTHELIAL CELL Survival, Migration, Proliferation 1. Adapted from Fischer. Nat Cancer Rev. 2008;8:942–956.
5 Anti-tumor response to aflibercept and Bevacizumab in Patient-Derived Xenografts (PDX) tumors grown in mice Treatment Phase in 48 PDX models Ziv-aflibercept 25 mg/kg sc n=8 Bevacizumab 25 mg/kg IV n=8 Placebo n=8 Treated twice per week for 3-4 weeks Subcutaneous tumor measurements were recorded twice per week Efficacy endpoints: Tumor growth inhibition ∆T/∆C value of < = 0% complete tumor stasis ∆T & ∆C: Changes in tumor volume for treated (T) and control (C) groups Statistical comparison of tumor volumes using student’s t-tests. P < 0.05 statistically significant. Chiron M et al. AACR-NCI-EORTC 2013
6 Distribution of tumor growth inhibition (dT/dC) induced by aflibercept and bevacizumab across PDX models The relative changes of tumor volume in response to treatment were determined at end point in 48 patient-derived xenograft (PDX) models of colorectal cancer Chiron M et al. AACR-NCI-EORTC 2013
7 Switch to Aflibercept in bevacizumab progressing modelsChiron M et al. AACR-NCI-EORTC 2013
8 Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénicoMecanismo de acción y E. Preclínicos Estudio Fase III VELOUR Análisis de biomarcadores Estudio de uso expandido,: ASQoP Caso clínico Conclusiones
9 Aflibercept fase III en segunda línea CCR metastásico (VELOUR*)614 pts Aflibercept 4 mg/kg IV + FOLFIRI q 2 semanas Placebo + FOLFIRI q 2 semanas Pacientes con cáncer colorrectal metastásico después del fracaso de un régimen basado en oxaliplatino 1:1 R PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD MUERTE 612 pts FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN: Prior Bevacizumab (Y/N) ECOG PS (0 vs 1 vs 2) Población de estudio: 1226 randomizados, 1216 tratados Análisis final de 863 OS eventos Objetivo primario: SG Objetivos secundarios: TR, SLP, seguridad, FC *VELOUR acrónimo: VEGF Trap(aflibercept) with irinotecan in colorectal cancer after failure of oxaliplatin regimen. VELOUR es un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, según elevados estándares de calidad, incluye revisión de los datos por un comité independiente Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol Oct 1;30(28): 9
10 VELOUR: Patient CharacteristicsVan Cutsem E, et al. J Clin Oncol Oct 1;30(28):
11 VELOUR: Patient characteristicsVan Cutsem E, et al. J Clin Oncol Oct 1;30(28):
12 VELOUR: Overall Survival- Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol Oct 1;30(28): - Ruff P et al. EJC, 2014
13 VELOUR: PFS Δ= 2.23 months Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol Oct 1;30(28): ;
14 VELOUR: Subgroup analysis (OS and PFS)Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol Oct 1;30(28): ;
15 P-values of InteractionVELOUR: Overall Survival Across Demographic Characteristics—ITT Population SUBGROUPS N HR [95.34% CI] FAVORS AFLIBERCEPT FAVORS PLACEBO All patients 1226 0.817 [0.713–0.937] Age <65 783 0.796 [0.67–0.945] Age ≥65 443 0.853 [0.682–1.066] Male 718 0.83 [0.696–0.989] Female 508 0.776 [0.625–0.963] Western Europe 425 0.891 [0.712–1.114] Eastern Europe 297 0.697 [0.519–0.934] North America 138 0.691 [0.442–1.079] South America 118 0.838 [0.53–1.324] Other countries 248 0.891 [0.67–1.186] P-values of Interaction Age P=0.683 Gender P=0.594 Region P=0.653 Cutoff date: February 7, Other countries: Australia, New Zealand, South Africa, and Korea. *The study was not powered to show significance within the patient subgroup analyses. 1 2 Tabernero, et al. Eur J Cancer. 2011;47(2) Abstract 6LBA and presentation at: ESMO 2011 EMCC . September 23–27, 2011; Stockholm, Sweden.
16 P-values of InteractionVELOUR: Overall Survival Across Baseline Characteristics ITT Population SUBGROUPS N HR [95.34% CI] FAVORS AFLIBERCEPT FAVORS PLACEBO All patients 1226 0.817 [0.713–0.937] No prior hypertension 692 0.883 [0.74–1.054] Prior hypertension 534 0.714 [0.577–0.884] Number of organs with metastasis ≤1 535 0.767 [0.618–0.953] Number of organs with metastasis >1 691 0.825 [0.692–0.982] No liver metastasis, or liver & other metastasis 927 0.868 [0.742–1.015] Liver metastasis only 299 0.649 [0.492–0.855] Colon/rectosigmoid/ other 855 0.818 [0.695–0.963] Rectum 371 0.806 [0.629–1.031] P-values of Interaction Prior Hypertension P=0.131 Sites of Metastasis P=0.699 Liver only Metastasis P=0.090 Tumor Location P=0.890 1 2 Cutoff date: May 6, 2010. *The study was not powered to show significance within the patient subgroup analyses. Tabernero, et al. Eur J Cancer. 2011;47(2) Abstract 6LBA and presentation at: ESMO 2011 EMCC . September 23–27, 2011; Stockholm, Sweden.
17 VELOUR: Response Rate Independent Review CommitteeEVALUABLE POPULATION* (%) PLACEBO (N=530) AFLIBERCEPT (N=531) BEST OVERALL RESPONSE Complete response 0.4 Partial response 10.8 19.8 Stable disease 64.9 65.9 Progressive disease 21.5 10.4 Not evaluable 2.5 4.0 OVERALL RESPONSE RATE CR or PR 11.1 95% CI 8.5–13.8 16.4–23.2 P-value** 0.0001 *Evaluable population: Patients with measurable target lesions that have agreed for third party review. **Stratified, Cochran Mantel test. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol Oct 1;30(28):
18 Seguridad del estudio VELOUR: AEs más frecuentes con ≥5% de diferencia en incidencia entre ambos brazos del estudio * POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO (N=605) ZALTRAP (N=611) TP, SOC, TAN** Todos Grado 3 Grado 4 Anemia 91.1 3.5 0.8 82.3 3.3 0.5 Diarrea 56.5 7.6 0.2 69.2 19.0 0.3 Neutropenia 56.3 19.1 10.4 67.8 23.1 13.6 Neutropenia complicada 3.0 1.7 1.2 6.5 4.4 1.3 Astenia (TAN) 50.2 60.4 16.0 Estomatitis y ulceracin (´TAN) 34.9 5.0 0.0 54.8 Trombocitopenia 33.8 47.4 Infecciones (SOC) 32.7 6.1 46.2 11.0 Pérdida de apetito 23.8 31.9 3.4 Pérdida de peso 14.4 2.6 Eritrodisestesia palmoplantar 4.3 2.8 7.8 29.5 2.9 10.6 5 19.3 36.7 5.7 16.8 13.8 *Excluyendo eventos de clase anti VEGF. *TP: término preferido; SOC: sistema órgano clase; TAN: término de alto nivel; Agrupación de TPs seleccionados. †De laboratorio. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol Oct 1;30(28): ; 18 18
19 Seguridad VELOUR: Eventos de interés con el tratamiento anti-VEGFPOBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO (N=605) ZALTRAP (N=611) Agrupación de Términos, TP Todos Grado 3 Grado 4 Hipertensión 10.7 1.5 41.4 19.1 0.2 Hemorragia 19.0 1.7 37.8 2.8 Epistaxis 7.4 27.7 Origen GI 5.1 1.0 10.0 1.8 Disfonía (TP) 3.3 25.4 0.5 Cefalea (TP) 8.8 0.3 22.3 1.6 Evento tromboembólico venoso 7.3 2.6 3.6 9.3 3.1 4.7 Embolismo pulmonar 3.5 4.6 Evento tromboembólico arterial 0.8 Alteraciones cardiacas Fístula (Origen GI) 1.1 Curación de heridas Perforación GI Fístula de otro origen Disfunción cardíaca Osteonecrosis Anomalías de laboratorio Proteinuria 40.7 1.2 62.2 7.5 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol Oct 1;30(28): ; 19 19
20 VELOUR: La toxicidad con Aflibercept se da sobre todo en los 4 primeros ciclos- Ruff P et al. EJC, 2014
21 NO PRIOR BEVACIZUMAB (N=424) PRIOR BEVACIZUMAB (N=187)VELOUR Safety: Anti-VEGF Associated Events: Prior Treatment with Bevacizumab SAFETY POPULATION (%) NO PRIOR BEVACIZUMAB (N=424) PRIOR BEVACIZUMAB (N=187) Grouped Term, PT All Grades Grade 3–4 Proteinuria* 62.5 7.5 61.5 8.6 Hypertension 42.2 20.5 39.6 16.6 Hemorrhage 37.3 2.8 39.0 3.2 Epistaxis 26.4 0.2 30.5 GI origin 9.9 1.7 10.2 2.7 Dysphonia (PT) 27.8 0.5 19.8 Headache (PT) 23.1 1.9 20.3 1.1 Venous thromboembolic event 9.0 7.8 8.0 Pulmonary embolism 5.7 Arterial thromboembolic event 2.4 2.1 Fistula (GI origin) Compromised wound healing GI perforation 0.7 *Systematic pre-dosing urine spot urinalysis. Tabernero, et al. Eur J Cancer. 2011;47(2) Abstract 6LBA and presentation at: ESMO 2011 EMCC September 23–27, 2011; Stockholm, Sweden.
22 VELOUR: Toxicidad según edad16,7 % 24,4 % 2,4 % 7,8 % 10,4 % 16,1% Ruff P et al, ESMO 2014
23 Aprobado por FDA (Ago-2012) y EMA (Nov 2012)Aflibercept: Aprobado por FDA (Ago-2012) y EMA (Nov 2012) Aprobado por AEMPS Sept-2013: ZALTRAP® en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas-irinotecan (FOLFIRI) está indicado en el tratamiento de adultos con cáncer colorectal metastásico (CCRm) que hayan progresado durante o tras un régimen previo de tratamiento que contenga oxaliplatino
24 Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénicoMecanismo de acción y E. Preclínicos Estudio Fase III VELOUR Análisis de biomarcadores Estudio de uso expandido,: ASQoP Caso clínico Conclusiones
25 BIOMARCADORES Análisis de biomarcadores en VELOUR- Previo al tratamiento: Plasma, tejido tumoral y peritumoral - Seriado durante el tratamiento: Plasma Sims TN et al. ASCO-GI 2015
26 VELOUR: Biomarcadores en plasma basal- Análisis retrospectivo de proteínas circulantes en plasma basal pacientes (45% de los pts del VELOUR) protéinas - Angiogénesis, inflamacion, inmunidad Ensayos multiplex y ELISA (Myriad RBM test methodology) - Mediana Punto de corte (baja expresión/alta expresión)
27 VELOUR: Biomarcadores en plasma basal predictivos de SvIL-8 MIF Macrophage Migration Inhibitory Factor VEGF-A Hight Hight Hight VEGFR-2 VEGFR-3 SPD Surfactant Protein D Low Hight Hight
28 VELOUR: Biomarcadores en plasma basal- Ampliar número de muestras en VELOUR Validación en otros E. Randomizados con aflibercept ¿otros antiangiogénicos? ¿Corte en mediana? ¿Otros métodos para establecer el corte como el “Best-fit cutoff method “o el “ROC curve method”? ¿Elaboración de un “score” que integre los 6 biomarcadores? En espera de Biomarcadores en plasma durante el Tto y en tejido basal del VELOUR
29 Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénicoMecanismo de acción y E. Preclínicos Estudio Fase III VELOUR Análisis de biomarcadores Estudio de uso expandido,: ASQoP Caso clínico Conclusiones
30 Estudio Uso Expandido: AFLIBC06097 (ASQoP/AFEQT)Ensayo clínico abierto, multicéntrico, de un único brazo, para evaluar la seguridad y calidad de vida relacionada con la salud de aflibercept en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) previamente tratados con un régimen conteniendo oxaliplatino ~1100 CRCm pts de ~180 sitios. Cerrado en España en Sept-2013 Tto: aflibercept (4 mg/kg) + FOLFIRI / 2 sem, hasta progresión, toxicidad inaceptable, muerte o decisión del pte/investigador Sólo ECOG 0-1 La dosis de FOLFIRI (inicial y ajustes) a criterio del investigador. Objetivo principal: seguridad; Objetivo 2º: Calidad de vida
31 Safety: ASQoP/AFEQT (4th interim analysis Jan-2014) and VELOURFrassineti L et al. ASCO-2014
32 Prior Bevacizumab treatmentSafety: ASQoP/AFEQT (4th interim analysis Jan-2014) and VELOUR Prior Bevacizumab treatment Sobrero a, et al. ASCO-GI 2015
33 Safety: ASQoP/AFEQT (4th interim analysis Jan-2014)Age 24,4 % VELOUR en ≥65 a 12,7 % VELOUR en ≥65 a Bordonaro R et al. ASCO-GI 2015
34 ASQoP/AFEQT: ANÁLISIS CALIDAD DE VIDA(4 ºANÁLISIS INTERMEDIO , enero 2014) Taieb J, et al. ASCO-2014
35 Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénicoMecanismo de acción y E. Preclínicos Estudio Fase III VELOUR Análisis de biomarcadores Estudio de uso expandido,: ASQoP Caso clínico Conclusiones
36 Antecedentes Personales Diagnóstico inicial (Agosto 2012)Varón de 60 años Fumador 50 paquetes.año; bebedor ocasional HTA en tratamiento farmacológico Diagnóstico inicial (Agosto 2012) En Feb-12 comienza estreñimiento, lumbalgia En Agosto-12: Colonoscopia : neoformación en ciego → biopsia: adenocarcinoma; K-Ras Ex 2: Mutado TAC : Neo en ciego con Mts hepáticas y retroperitoneales CEA: 50,9 ng/ml ECOG 1
37 1ª línea (Ago 2012 Mayo 2013) 6 m 3 m SLP 1ª línea: 9 mXELOX-Beva, hasta Feb 2013 (8 ciclos): neurotox G2 → TAC: RP, CEA 11,3 ng/ml (inicio 50,9) → asintomático, ECOG 0 Mantenimiento con Xeloda-Beva hasta Mayo 2013 → TAC: Prog, CEA 45,7 → dolor lumbar, ECOG 1 6 m 3 m SLP 1ª línea: 9 m
38 Agosto 12 (Pre 1ª línea) Feb 2013 (RP tras XELOX-B x 8)TACs 1ª línea Agosto 12 (Pre 1ª línea) Feb (RP tras XELOX-B x 8) Mayo (Prog a 1ª línea)
39 2ª línea (Junio-2013 Julio 2014)FOLFIRI (100%)-Aflibercept, (ASQoP) (x 24 ciclos): Tras 3º ciclo ajuste 20% FOLFIRI por Neutropenia G3 Otras tox: diarrea G2, astenia G1, alopecia G2 → TACs (Sep 2013, Dic 2013, Mar 2013): EE → CEA (pre 2ªlin: 45,7): 46, , → asintomático, ECOG 0 Julio 2014: Progresión → TAC (Julio 2014): Prog hep y retroperitoneal → CEA: 203 → ECOG 2 SLP 2ª línea: 13 m Manejo sólo sintomático EXITUS Sept 2014
40 Dic 2013 (EE tras FOLFIRI-Aflib x 13)Mayo 2013 (Pre 2ª línea) TACs 2ª línea Dic (EE tras FOLFIRI-Aflib x 13) Julio (Prog a 2ª línea)
41 SLP 1ª línea: 9 m Sv Desde 1ª línea: 25 m Desde 2ª línea: 15 m SLP 2ª línea: 13 m Growth Modulation Index (GMI) SLP 2ª línea / SLP 1ª línea (GMI ≥ 1.33 sugiere un beneficio significativo del tto de 2ª línea) GMI en nuestro caso 13m / 9 m = 1,44
42 Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénicoMecanismo de acción y E. Preclínicos Estudio Fase III VELOUR Análisis de biomarcadores Estudio de uso expandido,: ASQoP Caso clínico Conclusiones
43 GMI Aflibercept: Inhibe VEGFA y también PlGF y VEGFB.Potente actividad en modelos preclínicos F. III VELOUR:Afli-FOLFIRIbeneficio en 2ªL tras Oxali (+/-Beva) Aumento sostenido en Sv (obj 1º) y también en SLP y Rta Beneficio en Sv/SLP independiente de Beva previo, ECOG y edad Toxicidad moderada, asumible en >65 a Indicación de Afli-FOLFIRI tras Oxali en CCRm Análisis de biomarcadores en plasma basal del VELOUR: 6 posibles BM (IL-8, MIF, VEGF.A, VEGFR-2, VEGFR-3, SPC) predictivos de más Sv con Aflibercept, pendientes de estandarización y validación ASQoP: Tox en población general moderada y mantenimiento en calidad de vida El GMI podría ser un parámetro útil para valorar el beneficio con segundas líneas en CCRm GMI
44 Gracias