1 Agentes antitumorales de síntesis y sus mecanismos de acciónDra. Cecilia Díaz Oreiro Escuela de Medicina Instituto Clodomiro Picado Universidad de Costa Rica

2 OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ANTI-TUMORAL

3 MECHANISMS OF CELL DEATH

4 KINASES: Largest family of ¨druggable¨ genes that bind a common substrate (ATP).

5 KINOMA >600 genes codifican por kinasas (˜3% de los genes codificables). >400 enfermedades humanas son causadas por defectos en vías de señalización de kinasas. >80% de las kinasas han sido investigadas como blanco de drogas con potencial terapéutico. >500 inhibidores de kinasas han sido usados en terapéutica. >20 drogas que bloquean la actividad kinasa han sido aprobadas para el tratamiento del cáncer.

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7 RESISTENCIA A INHIBIDORES DE KINASASCML Lung cancer Resistencia adquirida Resistencia intrínseca Lung and colorectal cancer Gliomas

8 COMPUESTOS TODAVÍA EN ENSAYOS CLÍNICOS

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10 Inhibidores sintéticos de kinasas en la terapia contra el cáncerInhibidores multi-kinasa con actividad anti-angiogénica: -Sorafenib -Regorafenib Inhibidores de serina/treonina kinasas con actividad citotóxica: Vemurafenib Dabrafenib

11 Inhibidores sintéticos multi-kinasa con actividad anti-angiogénicaSorafenib: es un medicamento aprobado por FDA para el tratamiento del cáncer primario de riñón (2007), cáncer primario de hígado (2005).

12 Inhibidores sintéticos multi-kinasa con actividad anti-angiogénicaRegorafenib: es un medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de varios tumores sólidos, como el cáncer colorectal metastásico (2012) y tumores gastrointestinales de estroma (2013).

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14 Anticuerpos

15 INHIBIDORES DE ANGIOGÉNESIS Y AUTOFAGIAc

16 Inhibidores sintéticos de serina/treonina kinasas con actividad citotóxicaVemurafenib: la primera droga desarrollada por medio de la estrategia de ¨Diseño basado en fragmentos¨ aprobada por la FDA en el 2011 para el tratamiento de melanoma.

17 Inhibidores sintéticos de serina/treonina kinasas con actividad citotóxicaDabrafenib: Aprobado en el 2013 por la FDA para el tratamiento de melanoma.

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19 Inhibe autofagia

20 Conclusiones Los inhibidores sintéticos de kinasas son muy importantes en el tratamiento de varios tipos de tumores, sin embrago inducen resistencia. La poli-farmacología es una estrategia común en el tratamiento del cáncer. Hay inhibidores de kinasas más promiscuos y otros más específicos. Los inhibidores de kinasas han ido mejorando en términos de efectividad y toxicidad sistémica.