1 AINES Mariana Pineda Posada Residente de Farmacología ClínicaUniversidad de la Sabana

2 EICOSANOIDES 20 átomos de carbono (eicosa)Prostaglandinas Tromboxanos Prostaciclina Leucotrienos Lipoxinas Sintetizadas por ácidos grados poliinsaturados esenciales Acido araquidonico* Acido dihomo-delta-linoleico Acido eicosapentaenoico

3 ACIDO ARAQUIDONICO Dieta Metabolismo del acido linoleicoAlmacenamiento Fosfolipidos de membrana celular

4 ACIDO ARAQUIDONICO Liberación MetabolismoEstímulos físicos, químicos o mecánicos Impulso nervioso, Ag, reacciones inmunológicas, daño celular, isquemia, hormonas, neuropeptidos, entre otras Metabolismo Ciclooxigenasa Prostanoides (prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas) Lipooxigenasas (leucotrienos y lipoxinas) Citocromo P-450 (productos de la vía de la epoxigenasa)

5 ESTRUCTURA QUIMICA Anillo ciclopentano Dos cadenas lateralesLT carecen de anillo

6 CATABOLISMO DEL ACIDO ARAQUIDONICOMecanismos Fosfolipasa A2* Glicerofosfolipidos Ácido graso Lisofosfolipido Fosfolipasa C

7 CICLOOXIGENASA 3 unidades Cofactor: FeDominio semejante al factor de crecimiento endotelial Sitio enzimático activo Dominio de unión a membrana Cofactor: Fe

8 PROSTAGLANDINAS 20 carbonos Anillo de 5 carbonos PGE - inflamaciónBroncoconstricción Vasodilatación Aumento de permeabilidad capilar

9 VIA DE LA CICLOOXIGENASAMayoría de células Isoformas COX-1 Enzima constitutiva Síntesis PG Mayoría de tejidos COX-2 Indetectable Prostanoides Bajo circunstancias patológicas/inflamación o constitutiva (SNC) COX-3?

10 VIA DE LA CICLOOXIGENASACOX 2 Lipopolisacaridos Il-1 TNF PAF (factor activador de plaquetas) EGF-a (factor de crecimiento epidérmico) If-g Endotelina

11

12 UBICACIÓN DE COX Y EFECTO FISIOLOGICO DE LAS PGTGI (PGE2 y PGI2) Disminución en producción de acido gástrico Úlceras Mantiene flujo sanguíneo en mucosa Aumenta producción de moco Vasodilatación de mucosa gástrica Secreción de HCO3 en duodeno Regulan el cambio y reparación celular COX1: estomago

13 UBICACIÓN DE COX Y EFECTO FISIOLOGICO DE LAS PGRINON (PGE2 y PGI2; COX1*) Control de liberación de renina (AYG) Tono vascular Vasodilatación arteriolas intrarenales y aferentes, glomérulo  sodio postglomerular Control de función tubular Homeostasis agua y sodio Prostaciclina: evita vasoconstricción de arteriolas renales PGF2a: excreción de agua y NaCl

14 UBICACIÓN DE COX Y EFECTO FISIOLOGICO DE LAS PGSNC PGD2 y PGE2 Sueño PGE2 por COX2  fiebre PG Control autonómico nervioso Proceso sensorial COX2 constitutiva en cerebro

15 UBICACIÓN DE COX Y EFECTO FISIOLOGICO DE LAS PGREPRODUCCION Miometrio, membranas fetales y cordón umbilical COX2: trabajo de parto COX1 y COX2: implantación, angiogenesis y formación de placenta COX2: fase luteinica (dolor)

16 UBICACIÓN DE COX Y EFECTO FISIOLOGICO DE LAS PGMONOCITOS Y MASTOCITOS COX1 y COX2 COX2 Inducción IFNg y FNT Disminución Il-10 TEJIDO SINOVIAL Il-1  COX2  condrocitos y osteoblastos

17 UBICACIÓN DE COX Y EFECTO FISIOLOGICO DE LAS PGPULMONES COX2 Daño o citocinas Epitelio, músculo liso de vías aéreas, macrófagos, leucocitos activos PGE2 Efecto broncoprotector

18 AINES

19 AINES Analgésicos Antitérmicos Anti-inflamatoriosAnti-agregantes plaquetarios

20 AINES Grupo terapéutico más utilizadoUSA: 70 millones de prescripciones anuales 216 millones de dosis diarias La mayoría son ácidos orgánicos Actividades terapéuticas Reacciones adversas

21 MECANISMO DE ACCION Inflamación Dolor Fiebre

22 MECANISMO DE ACCION Inhiben de manera no selectiva la actividad enzimática de ambas isoformas* Inhiben de manera irreversible ambas COX ASA Selectividad preferente por COX2 Nabumetona y Meloxicam, Coxib

23 ACCIONES FARMACOLOGICAS - ANALGESIALeve a moderado Inhibición de síntesis de PG producidas por lesión tisular, impidiendo que ejerzan su acción sensibilizadora sobre terminaciones nerviosas nociceptivas

24 ACCIONES FARMACOLOGICAS - ANTIPIRETICOCentro regulador de temperatura Vasodilatación periférica

25 ACCIONES FARMACOLOGICAS – ANTI-INFLAMATORIASTejido dañado PG Síntesis y acción Mediadores de inflamación

26 OTRAS ACCIONES FARMACOLOGICASInhiben agregación plaquetaria y prolongan el tiempo de sangría TXA2 Reversible* ASA: 7-11d

27 FARMACOCINETICA

28 FARMACOCINETICA

29 FARMACOCINETICA Liposolubilidad Alta biodisponibilidadUnión a pt plasmáticas Albúmina Bajo Vd VO Alimentos

30 FARMACOCINETICA Metabolismo hepático Excreción renalEfecto primer paso Citocromo P450 CYP3A como el CYP3A4 o CYP2C como el CYP2C19 o CYP2C9 Excreción renal Metabolitos Excreción hepática Indometacina y Sulindac

31 CLASIFICACION

32 CLASIFICACION

33 CLASIFICACION

34

35 ESTRUCTURA QUIMICA Núcleo común

36 REACCIONES ADVERSAS GI* 15 a 25%Pirosis, dispepsia, gastritis, dolor abdominal, diarrea o estreñimiento Erosiones y ulceras (40% en 3m) Úlcera gástrica o duodenal uso crónico: 15 y 5% respectivamente Complicaciones hemorrágicas, perforaciones, muerte

37 REACCIONES ADVERSAS GI FR Ant. Úlcera pépticaAnt. De hemorragia o perforación por AINES o no Consumo de AINES muy ulcerogenos/altas dosis >60 años Consumo de corticoides o anticoagulantes Enfermedad cardiovascular

38 REACCIONES ADVERSAS GI AINES GASTROLESIVOS Menores Intermedio AltosIbuprofeno y Diclofenac Intermedio ASA, Sulindac, Naproxeno, Indometacina Altos Ketoprofeno, Piroxicam, Azapropazona

39 REACCIONES ADVERSAS RENAL Normal Alteración en perfusión renalPG Nefropatías Cualquier AINES Fenoprofeno*, Fenacetina, Indometacina Sulindac, Piroxicam, Meloxicam

40 REACCIONES ADVERSAS RENAL Riesgo Consumo crónicoDosis acumulativa (>5000 dosis) y tiempo de abuso >65 años ICC, HTA, IRC Cafeína

41 REACCIONES ADVERSAS FENOMENOS DE HIPERSENSIBILIDAD Rinitis alérgicaEdema angioneurotico Rash Urticaria Asma bronquial Hipotensión Shock anafiláctico 1-2%

42 REACCIONES ADVERSAS FENÓMENOS DE HIPERSENSIBILIDADReacciones dérmicas leves Eritema multiforme Síndrome de Stevens-Johnson Purpura Fotodermatitis Necrolisis epidérmica toxica (S. de Lyell) Fenbufeno, Piroxicam, Diflunisal, Diclofenac, Acetaminofen

43 REACCIONES ADVERSAS REACCIONES HEMATOLOGICAS Raras AgranulocitosisEfecto de AINES Características del paciente Agranulocitosis Aminopirina , Fenilbutazona* Anemia aplásica Pirazolona, Indometacina, Diclofenac Trombocitopenia Anemia hemolítica Acido mefenamico*, ASA, Ibuprofeno Neutropenia Fenilbutazona Eosinofilia

44 REACCIONES ADVERSAS REACCIONES HEMATOLOGICAS ASA Daño hepático severoHipoproteinemia Deficiencia de Vitamina K Hemofilia

45 REACCIONES ADVERSAS SNCCefalea, mareo, nerviosismo, tinnitus, depresión, confusión, perdida auditiva, parestesias e insomnio Ancianos Deterioro memoria Déficit de atención

46 REACCIONES ADVERSAS PULMON PANCREAS Neumonitis AlveolitisInfiltrados pulmonares Fibrosis pulmonar Azapropazona, Nabumetona, Naproxeno, Fenilbutazona, Sulindac, Acido Tolfenamico PANCREAS Pancreatitis

47 PRECAUCIONES EMBARAZO Evitados 2 y 3 líneaAtraviesan barrera placentaria Usar categoría B Menor dosis Cierre prematuro DAP Indometacina, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Diclofenac (3 trimestre)

48 PRECAUCIONES FERTILIDAD Implantación de óvulos fecundadosEspermatogenesis anormal Deterioro en fertilidad Perdidas pre y post-implantación Ratas Humanos?

49 PRECAUCIONES LACTANCIA ASA (bajas dosis) Flurbiprofeno KetorolacoIbuprofeno Naproxeno Piroxicam Tolmentin

50 PRECAUCIONES LACTANCIA Diclofenac Diflunisal Acido mefenamico EtodolacIndometacina Ketoprofeno Acido mefenamico Meclofenamato Nabumetona Oxaprozin Fenilbutazona

51 PRECAUCIONES NINOS ANCIANOS No usar en menores de 2 añosMitad de la dosis >70 años Deterioro renal y hepático

52 PRECAUCIONES FALLA HEPATICA FALLA RENAL Disminución de unión a ptASA, Sulindac, Naproxeno, Fenilbutazona Disminución de unión a pt Disminución metabolismo y excreción Ajuste: Celecoxib, Rofecoxib, Nabumetona Síndrome de Reye FALLA RENAL Disminución del aclaramiento Acido mefenamico

53 INTERACCIONES Acetaminofen Alcohol Corticoides RenalFenilbutazona  daño a capacidad psicomotora Corticoides Fenilbutazona  disminuir eficacia

54 INTERACCIONES Anticoagulantes TromboliticosAumentan riesgo de sangrado Salicilatos  potencian Warfarina Tromboliticos Sangrado Insulina/Hipoglicemiantes orales Aumentan efecto hipoglicemico PG regulan glucosa y posible unión a pt

55 INTERACCIONES Antihipertensivos Suplementos de PotasioIECA: retención de agua y sodio Diuréticos: SSIADH Suplementos de Potasio

56 INTERACCIONES Acido valproico Colchicina Ciclosporina LitioHipoprotrombinemia Colchicina Trombocitopenia CID Ciclosporina Nefrotoxicidad Litio Inhiben aclaramiento

57 INTERACCIONES Metrotexate AnticonvulsivantesAumento de concentraciones plasmaticas Anticonvulsivantes Toxicidad

58 SALICILATOS

59 SALICILATOS Ácido acetilsalicílico Ácido salicilicoAcetilsalicilato de lisina Diflunisal Sulfazalacina o salicilazo sulfapiridina Salicilato de sodio Inhibición >COX2 que COX1 Salicilamida Inhibición >COX2que COX1

60 GENERALIDADES - SALICILATOSInhibición irreversible de la COX plaquetaria por acetilación ASA Alivio leve de dolor Contraindicaciones Hipersensibilidad Temperatura corporal Dosis toxicas: Aumento del consumo de O2 y tasa metabólica Efecto Analgésico Antipirético Anti-inflamatorio

61 ACCIONES - SALICILATOSAnalgésica Anti-térmica Anti-inflamatoria

62 FARMACOCINETICA - SALICILATOSSe absorben rápidamente en TGI (20-60 minutos), en estómago y la primera porción del intestino delgado* Antiácidos o leche dificultan absorción Mas rápida con soluciones efervescentes o no, y lenta con tabletas de cubierta entérica Absorción rectal mas lenta, incompleta e insegura. El ácido salicílico y el metilsalicilato se absorben rápidamente por piel intacta

63 FARMACOCINETICA - SALICILATOSEfectos analgésicos y antipiréticos de dosis oral luego de 30 minutos, el pico plasmático máximo ocurre entre 1-3 horas y persiste aproximadamente 3-6 horas. El efecto antiinflamatorio en general comienza 1-4 días de dosis continuadas

64 FARMACOCINETICA - SALICILATOSSe distribuyen en todos los tejidos y líquidos del organismo Pasan la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria Un 80 a 90 % se unen a pt plasmáticas Albumina

65 FARMACOCINETICA - SALICILATOSMetabolismo Hepático Eliminación Renal Salicilatos y metabolitos Sudor, saliva y heces

66 EFECTOS - SALICILATOS Anti-inflamatorio Plaquetas AnalgésicoAnti-pirético ASA Síndrome de Reye Infecciones virales Acetaminofen o Ibuprofeno Pediatría Anti-inflamatorio Plaquetas Acetilación de la ciclooxigenasa plaquetaria

67 REACCIONES ADVERSAS - SALICILATOSGI* Hipersensibilidad Hipoproteinemia Altas dosis Hepatotoxicidad Síndrome de Reye

68 REACCIONES ADVERSAS - SALICILATOSIntoxicación crónica Salicilismo Mareos, tinnitus, sordera, sudoración, náuseas y vómitos, cefalea y confusión mental Intoxicación aguda Hiperventilación, fiebre, cetosis, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica. Depresión del SNC Colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria.

69 REACCIONES ADVERSAS - SALICILATOSHematológicos Trombocitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis o pancitopenia. Anemia hemolítica en deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Audición Tinnitus?

70 REACCIONES ADVERSAS - SALICILATOSRenal Raro Hígado Elevación de transaminasas Reversible Hipersensibilidad Sexo femenino, asma, rinitis, atopía o pólipos nasales, alergia a alimentos o colorantes como tartrazina

71 REACCIONES ADVERSAS - SALICILATOSEmbarazo y lactancia Pasan BFP No hay resultados conclusivos Trastornos del gusto Ulceras orales Raro Estomatitis, glositis o ulceración lingual. Boca seca e inhibición de la secreción salival.

72 REACCIONES ADVERSAS - SALICILATOSAumento de PA Sanos o HTA Sensibilidad cruzada Rabdomiolisis

73 PRECAUCIONES - SALICILATOSEmbarazo Asma Hipoproteinemia Deficiencia de vitamina K Disfunción hepática o renal Uso de anticoagulantes Deficiencia de G6PD Angina de Prinzmetal Preoperatorio Ulcera péptica Ancianos

74 INTERACCIONES - SALICILATOSDesplazamiento de unión a pt Anticoagulantes orales Hipoglicemiantes orales Metrotexato Inhibidores de la anhidrasa carbónica, citratos, bicarbonato sódico o antiácidos Aumentan la excreción urinaria y disminuyen los niveles plasmáticos Cloruro amónico, Ácido ascórbico o Fosfatos de sodio o potasio

75 INTERACCIONES - SALICILATOSCiprofloxacina, Enoxacina, Ketoconazol, Lomefloxacina, Norfloxacina, Ofloxacina O Tetraciclinas 2 a 6 horas antes Efecto sobre plaquetas Anticoagulantes Orales, Heparina O Fármacos Trombolíticos

76 INTERACCIONES - SALICILATOSHipoprotrombinemia Cefamandol, Cefoperazona O Ácido Valproico Fármacos ototoxicos Irreversible

77 Paraaminofenoles

78 PARAAMINOFENOLES Fenacetina Acetaminofen o paracetamol PropacetamolSe retiró por ser tóxica a nivel renal Acetaminofen o paracetamol Propacetamol Profármaco IV

79 GENERALIDADES - PARAAMINOFENOLESAINES?? Pobres efectos anti-inflamatorios Pocas reacciones adversas Seguro* Efecto anti-pirético y analgésico Mecanismo de acción ??? Estimula: mucosa gástrica No modifica: pulmón y plaquetas Inhibe: SNC

80 GENERALIDADES - PARAAMINOFENOLESAnalgesia Inhibición de la hiperalgesia espinal provocada por la activación de los receptores NMDA Interacción con sistemas neuronales que liberan óxido nítrico Facilitan la transmisión inhibidora serotonérgica bulbospinal que actuaría sobre receptores 5-HT3.

81 FARMACOCINETICA - PARAAMINOFENOLESSe absorbe rápido y completamente en TGI Vida media: 2 horas Baja unión a pt <20% Metabolitos Biodisponibilidad: 75 a 90% Cmax: 30 a 90min Vd: 0.9L/kg

82 FARMACOCINETICA - PARAAMINOFENOLESMetabolismo Hepático: 95% Metabolitos Eliminación Renal

83 REACCIONES ADVERSAS - PARAAMINOFENOLESRespiratorios Broncoespasmo Otros AINES o ASA Depresión respiratoria Endocrinos Hipoglucemia Hematológicos Trombocitopenia Agranulocitosis Anemia hemolítica (DG6PD)

84 REACCIONES ADVERSAS - PARAAMINOFENOLESHígado Elevación reversible de transaminasas sin ictericia Metabolito N-acetil benzoquinoneimina Insuficiencia hepática  necrosis hepática  mortalidad GI Buena tolerancia Pancreatitis

85 REACCIONES ADVERSAS - PARAAMINOFENOLESSistema urinario Necrosis tubular renal Toxicidad hepática Nefropatía Uso crónico Piel Reacciones alérgicas Rash

86 REACCIONES ADVERSAS - PARAAMINOFENOLESEmbarazo Pasa BFP Categoría B No es teratogenico

87 SOBREDOSIS – INTOXICACION AGUDA - PARAAMINOFENOLES10g: dosis tóxica, 15g: dosis letal Daño hepático Manifestaciones clínicas: 24 a 48h Dolor abdominal Ictericia Daño tubular renal Hiperkalemia Necrosis muscular Lesiones renales, cardiacas o pancreáticas agudas Tto Acetilcisteina

88 PRECAUCIONES - PARAAMINOFENOLESDisfunción hepática severa Alcohólicos crónicos Caquexia

89 INTERACCIONES - PARAAMINOFENOLESDiflunisal Aumenta concentraciones Anticonceptivos orales Disminuyen eliminación renal

90 DERIVADOS PIRAZOLICOS

91 DERIVADOS PIRAZOLICOSMetimazol o Dipirona Propifenazona Fenilbutazona Antipirina Amidopirina YA NO SE USAN

92 ACCIONES FARMACOLÓGICAS - DIPIRONA Y PROPIFENAZONAAnalgésico: dolor moderado Anti-térmico Menos lesivo para mucosa gástrica Sin complicaciones hemorrágicas Inhibición competitiva Relaja musculatura lisa Cólico Anti-colinérgicos

93 FARMACOCINETICA - DIPIRONASe absorbe bien por VO Metabolismo Hepático Metabolitos Tmax: 1-1,5h Propifenazona Se absorbe por VO Tmax: 0,5-1h

94 REACCIONES ADVERSAS - DIPIRONAAgranulocitosis 5-8 casos/millón de habitantes/año Mujer Edad Anemia aplásica 2-3 casos/millón de habitantes/año Leucopenia Trombocitopenia Reacciones cutáneas

95 REACCIONES ADVERSAS - DIPIRONAIV Calor, rubor facial, palpitaciones, hipotensión y náuseas Uso crónico Lesión renal Hipersensibilidad Propifenazona

96 INTERACCIONES - DIPIRONAPotencia efecto de anticoagulantes cumarinicos A dosis altas potencia efecto de depresores del SNC

97 INTOXICACION AGUDA - DIPIRONAConvulsiones Coma Paro respiratorio Insuficiencia hepática

98 ACCIONES FARMACOLOGICAS - FENILBUTAZONABuena actividad Antiinflamatoria Analgésica Antitérmica Uricosúrica Ha sido reemplazado por otros AINES

99 FARMACOCINETICA - FENILBUTAZONABuena absorción en TGI, incluso rectal Unión a pt >99% Liquido sinovial: 55-80% Persiste hasta por 3 semanas Metabolismo Hepático Metabolitos con actividad

100 REACCIONES ADVERSAS - FENILBUTAZONADiscrasias sanguíneas* Anemia aplásica* Agranulocitosis Trombocitopenia Reacciones de hipersensibilidad Estomatitis Hepatitis

101 REACCIONES ADVERSAS - FENILBUTAZONAGI Retención de agua y sodio Edemas Descompensación ICC Lesión hepática Lesiones renales Hematuria Proteinuria IRA reversible

102 Derivados del ácido propionico

103 DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICOIbuprofeno Naproxeno Fenoprofeno Ketoprofeno Flurbiprofeno Acido tiaprofenico Oxaprozina

104 GENERALIDADES - DERIVADOS DEL A. PROPIONICOMismos efectos farmacológicos Analgésica Anti-térmica Anti-inflamatoria Anti-agregante plaquetaria Mismas reacciones adversas Diferente farmacocinética

105 FARMACOCINETICA - DERIVADOS DEL A. PROPIONICO

106 FARMACOCINETICA - DERIVADOS DEL A. PROPIONICOBuena absorción VO Absorción rectal Lenta e irregular Unión a pt plasmáticas 99% Cirrosis hepática, artritis reumatoidea y ancianos Liquido sinovial 50 a 70%

107 FARMACOCINETICA - DERIVADOS DEL A. PROPIONICOPasan BFP Se excretan en leche materna Metabolismo Hepático Excreción Renal

108 REACCIONES ADVERSAS - DERIVADOS DEL A. PROPIONICOSimilares a otros AINES Menos efectos GI Dispepsia, erosiones, ulceraciones No hay problemas hematológicos Menos molestias neurológicas Somnolencia, sedación, cefalea, mareo Erupciones dérmicas Hipersensibilidad

109 REACCIONES ADVERSAS - DERIVADOS DEL A. PROPIONICOEfectos hepáticos o hematopoyéticas Raros Aumentar tiempo de hemorragia Efecto renal Si depende de PG

110 IBUPROFENO Reacciones adversas según dosisIrritación gástrica, problemas hemorrágicos, erupciones cutáneas, edemas periféricos, tinnitus, mareo, cefalea, ansiedad, visión borrosa, agranulocitosis, anemia aplásica e insuficiencia renal aguda

111 NAPROXENO Biodisponibilidad: 99% Unión a pt plasmáticas: 99,7%Metabolismo Hepático Eliminación Renal

112 NAPROXENO Reacciones adversas GI y neurológico IctericiaOtotoxicidad Ictericia Trombocitopenia agranulocitosis RAROS

113 FENOPROFENO Metabolismo Excreción Reacciones adversas Hepático RenalGI (nauseas, vomito, dolor abdominal y dispepsia) Erupciones cutáneas Alteraciones neurológicas

114 KETOPROFENO Biodisponibilidad: 100% VO AdministraciónRectal Tópica IM Unión a pt: 99,2% Liquido sinovial: 20 a 25% Reacciones adversas GI (dispepsia), SNC (cefalea)

115 FLURBIPROFENO Buena absorción VO Metabolismo ExcreciónHepático Excreción Renal Efectos adversos Náuseas, diarrea, dispepsia y malestar abdominal

116 ACIDO TIAPROFENICO Buena absorción oral Unión a pt plasmáticas98% Metabolismo parcial en hígado Eliminación Renal: 60% Bilis: 40%

117 OXAPROZINA Absorción oral lenta y casi completa MetabolismoHepático Eliminación Renal: 65% Bilis: 35% Tiene además efecto uricosurico y antiagregante plaquetario

118 OXAPROZINA Efectos adversos Estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseaErupciones cutáneas Efectos centrales (alteraciones del sueño o tinnitus)

119 DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO

120 DERIVADOS DEL ACIDO ACETICOIndolacético Indometazina, Acemetazina, Glucametazina, Oxametazina, Proglumetazina. Pirrolacético Sulindac, Ketorolaco, Tolmetina. Fenilacético Diclofenaco, Aceclofenaco, Fentiazaco. Piranoindolacético Etodolaco.

121 INDOMETACINA Poco uso por efectos adversos, incluso mortalesInhibidor mas potente de PG Efectos Analgésicos Anti-inflamatorios Anti-térmicos Anti-agregante plaquetario

122 FARMACOCINETICA - INDOMETACINAAbsorción VO 90% Unión a pt plasmáticas Tisulares Metabolismo Hepático Excreción Renal

123 EFECTOS ADVERSOS* - INDOMETACINANeurológicos Cefalea*, vértigo, aturdimiento, mareo, desorientación y confusión mental  Vía rectal Epilepsia o parkinsonismo GI Agranulocitosis Anemia aplásica

124 EFECTOS ADVERSOS - INDOMETACINANo en embarazo 1 trimestre: fetotoxico, teratogenico 3 trimestre: cierre prematuro DA Reacciones alérgicas Reacciones dérmicas

125 INTERACCIONES - INDOMETACINAInhibe Furosemida y Tiazidas Acción hipotensora Captopril y betabloqueadores Disminuye excreción renal de litio Salicilato interfiere con absorción No se debe asociar con anti-coagulantes

126 SULINDAC Efectos ProfármacoAnti-inflamatorio Analgésica Anti-térmica Anti-agregante plaquetario Profármaco No altera secreción de PG a nivel renal ni su función Metabolito  Sulindac Metabolismo hepático

127 REACCIONES ADVERSAS - SULINDAC< Indometacina GI Nauseas Dolor abdominal SNC Cefalea, nerviosismo, somnolencia, mareo Erupciones cutáneas o prurito Cálculos renales Obstrucción biliar Reacciones de hipersensibilidad

128 TOLMETINA Actividad 15% en liquido sinovialAnti-inflamatoria Analgésica Anti-pirética 15% en liquido sinovial Reacciones adversas igual a Sulindac

129 KETOROLACO Inhibición periférica de PG Efectos Presentación parenteralBuen efecto analgésico Moderada actividad anti-inflamatoria Anti-térmico Anti-agregante plaquetario Presentación parenteral 30mg IM = 10mg de Morfina Presentación oftálmica

130 FARMACOCINETICA -KETOROLACOBiodisponibilidad oral: 80% Alimentos ricos en grasa absorción Solo 0,2% atraviesa BHE Unión a pt plasmáticas: 99% Metabolismo parcial en hígado (50%) Eliminación renal: 91%

131 REACCIONES ADVERSAS - KETOROLACOIgual a AINES GI* FR Dolor abdominal, diarrea Somnolencia Cefalea Mareo Nauseas Edema, dolor en lugar de inyección, estreñimiento, aumento de sudoración

132 DICLOFENAC Y ACECLOFENACOActividad Analgésica Anti-inflamatoria* Anti-térmica Poco efecto anti-agregante plaquetario Urocosurico

133 FARMACOCINETICA - DICLOFENACBuena absorción VO Efecto de primer paso 50% de biodisponibilidad 99% de unión a pt plasmáticas Metabolismo hepático Eliminación Orina 65% Bilis 35% Pasa a liquido sinovial

134 REACCIONES ADVERSAS - DICLOFENACIgual a su grupo Aumento temporal de transaminasas, reversible: 15% Anemia aplásica Raro

135 FARMACOCINETICA - ACECLOFENACBuena biodisponibilidad Unión a pt plasmáticas: 99% Liquido sinovial: 65% Eliminación Orina No usar en menores de 7 años

136 REACCIONES ADVERSAS - ACECLOFENACIgual a AINES Menos efectos GI No aumenta transaminasas Neurológicas Cefalea, vértigo, somnolencia Aumento diuresis nocturna

137 ETODOLACO Inhibe preferencialmente la COX2 Respeta COX1 en TGI y riñónBuena tolerancia Perfil Analgésico Anti-reumático

138 FARMACOCINETICA - ETODOLACUnión a pt plasmáticas de 99% Llega rápido a liquido sinovial Inflamación* Metabolismo Hepático Excreción Orina

139 REACCIONES ADVERSAS - KETOROLACGI* Dispepsia, dolor abdominal, nauseas SNC Cefalea y mareo Piel Prurito y erupciones

140 OXICAMS

141 OXICAMS Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Ampiroxicam Droxicam PivoxicamLornoxicam cinnoxicam

142 PIROXICAM Efectos Mecanismo de acción Anti-inflamatoria AnalgésicaAnti-térmica Anti-agregante plaquetaria Anti-artrítico Inhibir proteoglucanasa y colagenasa Mecanismo de acción AINES Inhibe la quimiotaxis, liberación de enzimas lisosómicas y agregación de los neutrófilos

143 FARMACOCINETICA - PIROXICAMExcelente absorción VO Recirculación enterohepatica Unión a pt plasmáticas: 99% Liquido sinovial: 50% Metabolismo hepático Excreción Orina heces

144 REACCIONES ADVERSAS - PIROXICAMGI (25%) Úlceras pépticas, perforaciones o hemorragias gastrointestinales Neurológicas (1-3%) Sedación, somnolencia, mareo, cefalea

145 REACCIONES ADVERSAS - PIROXICAMHemorragias nasales Exacerbación ICC Piel Dermatitis Síndrome de Stevens Johnson Necrolisis epidérmica toxica

146 INTERACCIONES - PIROXICAMAnticoagulantes orales Unión a pt Disminuye excreción de Litio

147 TENOXICAM Efectos Menos reacciones adversas Farmacocinética AnalgésicoAnti-inflamatorio Menos reacciones adversas Farmacocinética Excelente absorción oral Unión a pt plasmáticas: 98,5% Bajo Vd Liquido sinovial: 40 a 50% Metabolismo hepático Excreción por orina y heces

148 MELOXICAM Inhibe preferentemente la COX2 FarmacocinéticaAbsorción lenta pero casi total Biodisponibilidad: 89% Metabolismo hepático Eliminación renal y por heces Reacciones gastrointestinales*

149 DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANILICO

150 DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANILICOAcido mefenamico Acido meclofenamico Acido flufenamico Floctafenina Glafenina Sin diferencia con respecto a otros AINES

151 DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANILICOMismos efectos que AINES, pero menor en agregación plaquetaria Efectos adversos GI Dispepsia, epigastralgia Diarrea*, esteatorrea, vomito

152 DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANILICONeurológico Cefalea, somnolencia, mareo Hipersensibilidad Reacciones hematológicas Insuficiencia renal Sobredosificación de acido mefenamico convulsiones RARO

153 OTROS

154 NABUMETONA Profármaco No acido MetabolitoÁcido 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA) COX2 Capacidad de inhibir progresivamente la migración de leucocitos hacia tejidos inflamados

155 NABUMETONA Efectos Antitérmico Anti-agregante plaquetario Analgésico*POP Anti-inflamatorio POCO

156 FARMACOCINETICA - NABUMETONABuena absorción, incluso con alimentos y leche Duodeno Biodisponibilidad 35% Unión a pt plasmáticas: >99% Eliminación renal Pasa BFP Leche materna Liquido sinovial (50%)

157 REACCIONES ADVERSAS GI SNC PielDolor abdominal, dispepsia, flatulencia, náusea y diarrea (10 %) Uno de los menos gastrolesivos SNC Cefaleas, tinnitus y mareo (1-3 %) Piel Prurito y erupciones (1-3%).

158 NABUMETONA Contraindicaciones Precauciones Úlcera péptica activaEnfermedad hepática grave Pacientes hipersensibles al ASA Precauciones Ancianos Disfunción renal

159 NIMESULIDE Actividad FarmacocinéticaAnalgésica Anti-inflamatoria Anti-térmica Farmacocinética Absorción oral rápida y buena Rectal solo 70% Unión a pt plasmáticas del 99% Metabolismo hepático Eliminación por orina (70%) y heces (30%) Útil en asma e hipersensibilidad a AINES

160 REACCIONES ADVERSAS - NIMESULIDEGI Epigastralgia, pirosis, diarrea y vómito (5-8%) Dermatológica Erupción cutánea y prurito (0,2-0,6%) SNC Mareo, somnolencia y cefalea (0,4%)

161 DERIVADOS DEL ACIDO NICOTINICO

162 DERIVADOS DEL ACIDO NICOTINICOClonixina (Clonixinato de lisina) Isonixina Acido niflumico Morniflumato Acciones Analgésica Anti-inflamatoria Anti-térmica

163 REACCIONES ADVERSAS Náuseas Manifestaciones neurológicasCefalea, somnolencia o mareo

164 DOSIS

165 COXIB

166 COXIB Sulfonamidas Celecoxib Parecoxib Lumiracoxib EtoricoxibRofecoxib valdecoxib RETIRADOS

167 COXIB Efecto Farmacocinética Analgésico Anti-inflamatorioAnti-pirético No afectan agregación plaquetaria Farmacocinética Unión a pt plasmáticas: 97,4 Metabolismo Hígado: citocromo P450 2C9 Vida media: 11,2h Excreción por orina o heces

168 REACCIONES ADVERSAS - COXIBReducen en 50% el riesgo de complicaciones GI en comparación con otros AINES Retención de líquidos Elevación de cifras tensionales

169 REVISION DE LA LITERATURA

170 Management of patients on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a clinical practice recommendation from the First International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Anti-platelet Agents Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

171 Panel internacional de 19 expertos Miami, Noviembre18 and 19, 2006 Expertos en AINES, representativos de todo el mundo, diferentes especialidades, bioestadisticos Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

172 Factores de riesgo GI Factores de riesgo CV Mayor o igual a 70 añosPrevio evento GI Uso concomitante de ASA, anticoagulantes, corticoides, o algún anti-agregante plaquetario Factores de riesgo CV Enfermedad CV IAM, ECV, angina Riesgo CV >20% a 10 años sin enfermedad CV Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

173 64 diferentes grupos de riesgo 6 diferentes grupos de tratamiento Solo 96 Se reviso la literatura disponible Proceso de Delphi modificado Clasificaron de 1 a 9 Extremadamente inapropiado Extremadamente apropiado Resultados >= 80% 7-9 APROPIADO >= 80%  1-3 INAPROPIADO Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

174 Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

175 Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

176 Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

177 Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

178 Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

179 Am J Gastroenterol 2008;103:2908–2918

180 BIBLIOGRAFIA Farmacología humana - Jesús Flórez, 3 y 4 ediciónIV reunión científica de la sociedad española del dolor, inhibidores de la cox-2: mecanismo de acción Luján M et al. Farmacología de los COXIB. Rev med hosp gen mex 2001; 64 supl. (1): s13-s15