1 Amenorreas centrales II.2 Opciones de tratamiento Mar Muñoz-Chápuli Gutiérrez R3
2 Amenorreas centrales II.2 Opciones de tratamiento Hipogonadismo hipogonadotropo Clasificación GIER, 2009
3 Amenorreas centrales II.2 Opciones de tratamiento Amenorrea/Oligomenorrea Consecuencias del hipogonadismo: –Alteración en síntesis esteroidea –Alteración en capacidad reproductiva –Sin deseo reproductivo –Con deseo reproductivo
4 Amenorrea central sin deseo reproductivo Hipoestrogenismo: Ausencia de ciclos/menstruaciones Osteoporosis Pérdida de “protección cardiovascular” Atrofia urogenital
5 Amenorrea central sin deseo reproductivo Osteoporosis Prev: 8M ♀ 4:1 ♀:♂ Disminución < -2.5 DS de DMO para mujer de edad y características similares (T-score) -1 DS total: RR=1.5 fractura -1 DS fémur: RR=2.6 fractura Fx cadera 20% mortalidad, 50% incapacidad grave postmenopausia. WHO Scientific Group on the Assessment of Osteoporosis at Primary Health Care Leel. Summary Meeting Report. Brussels, Belgium, 5-7 May 2004. www.who.int/chp/topics/osteoporosis.pdf.www.who.int/chp/topics/osteoporosis.pdf
6 Amenorrea central sin deseo reproductivo WHO Scientific Group on the Assessment of Osteoporosis at Primary Health Care Leel. Summary Meeting Report. Brussels, Belgium, 5-7 May 2004. www.who.int/chp/topics/osteoporosis.pdf.www.who.int/chp/topics/osteoporosis.pdf
7 Amenorrea central sin deseo reproductivo WHO Scientific Group on the Assessment of Osteoporosis at Primary Health Care Leel. Summary Meeting Report. Brussels, Belgium, 5-7 May 2004. www.who.int/chp/topics/osteoporosis.pdf.www.who.int/chp/topics/osteoporosis.pdf Osteoporosis: No se alcanza el pico máximo de DMO (15a) Se acelera la resorción ósea Estrógenos disminuyen la actividad osteoclástica: IL-1, IL-6, TNFα, M-CSF, RANK-L… ♂: 20 a comienza predominio resortivo. DMO↓ 4%/10a ♀: menopausia comienza predominio resortivo. DMO↓ 15%/10a
8 Amenorrea central sin deseo reproductivo Heinz M. Hormonal development therapy (HDT) in hypogonadism in long-term view. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2010 Apr;24(2):149-55. Kuehn BM. High calcium intake linked to heart disease death. JAMA. 2013 Mar 13;309(10):972 Osteoporosis= PREVENCIÓN Hipoestrogenismo: o Reducción pico máximo DMO o Aceleración y precocidad resorción Tratamiento: o Manejo higiénico-dietético o Ca 2+ + Vit D han demostrado disminución de incidencia de Fx vertebrales pero no de cadera. o Inc aumentada de mortalidad por enfermedad cardiovascular 388.000 pacientes: RR: 1.20 (1.09-1.36) o Completar 1000 UI Ca 2+ + 800UI Vit D diarias
9 Amenorrea central sin deseo reproductivo Heinz M. Hormonal development therapy (HDT) in hypogonadism in long-term view. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2010 Apr;24(2):149-55. Osteoporosis: Bifosfonatos: no recomendados como 1ª línea en premenopausia por V½ elevada y efectos secundarios (↓remodelación). Se justifica tratamiento de reposición hormonal con el objetivo de prevenir osteoporosis. No ECA. No consensos. Muchos factores de confusión. ¿Cuánto tiempo mantener?
10 Amenorrea central sin deseo reproductivo JF Arnal, H Laurell, C Fontaine, A Billon, B Calippe, F Lenfant. Estrogen receptor actions on vascular biology and inflammation: implications in vascular pathophysiology. Climacteric. 2009;12 Suppl 1:12-7. Pérdida de “protección cardiovascular” en premenopausia: Vasodilatador: ↑NO y PGI2 Disminuye índice de aterogenicidad (col total/HDL) Aumenta HDL-2, aumenta la eliminación de LDL Antiinflamatorio y antioxidante: estabiliza placa ateroma si está íntegra vía TGF β … Algo más complicado. No ECA ni consensos.
11 Amenorrea central sin deseo reproductivo JF Arnal, H Laurell, C Fontaine, A Billon, B Calippe, F Lenfant. Estrogen receptor actions on vascular biology and inflammation: implications in vascular pathophysiology. Climacteric. 2009;12 Suppl 1:12-7. Prevención de atrofia urogenital Efectos SNC: trastornos del estado de ánimo, síntomas vasomotores, dificultades cognitivas… Muchos motivos para creer en la necesidad de tratamiento hormonal sustitutivo Realidad: primera línea en la prevención de osteoporosis Saber dónde estamos No existen ECA ni consensos establecidos
12 Amenorrea central sin deseo reproductivo N Mendoza Ladrón de Guevara, R Sánchez Borrego, M Manubens Grau. Opciones terapéuticas sin deseo reproductivo en Curso Amenorreas Centrales, SEF, 9: 111-21. Tratamiento CAUSAL: Amenorrea central secundaria a ejercicio extremo: Reducción en la intensidad del ejercicio Descansos periódicos al inicio del ciclo Tratamiento hormonal ± Ca 2+ + Vit D El tto hormonal exclusivo suele ser insuficiente Quizás es preferible pautas contínuas sin sangrados periódicos
14 Amenorrea central sin deseo reproductivo M Misra, D Katzman, KK Miller, N Mendes, D Snelgrove, M Russell. Physiologic estrogen replacement increases bone density in adolescent girls with anorexia nervosa. J Bone Miner Res. Oct 2011; 26(10): 2430-8. Tratamiento CAUSAL: Amenorrea central secundaria a anorexia nerviosa: Demostrado: Estrógenos transdérmicos a dosis fisiológicas 100mcg 17βE2 2/sem+ gestágenos no ↓IGF1 y sí ↑DMO (p:0.03) Bifosfonatos: han demostrado seguridad en el tto en la edad adulta, no en
15 Amenorrea central sin deseo reproductivo Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA, 1996 Feb 7;275(5):370-5. Tratamiento: claves En mujeres con útero in situ: estrógenos acompañados de gestágenos para evitar hiperplasia endometrial en pauta cíclica o contínua. ¿Deseamos restablecer sangrados periódicos?: pautas cíclica o secuencial. Si no: contínua. ¿Deseamos anticoncepción?: dosis anticonceptivas o climatéricas (menos cefalea, mastodinia) ¿Deseamos pauta oral, transdérmica, vaginal? Si trastorno de la conducta alimentaria, mejor no oral. Tratamiento con esteroides naturales o sintéticos
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17 Amenorrea central sin deseo reproductivo N Mendoza Ladrón de Guevara, R Sánchez Borrego, M Manubens Grau. Opciones terapéuticas sin deseo reproductivo en Curso Amenorreas Centrales, SEF, 9: 111-21. Tratamiento: claves Mantenimiento: o Hasta ganancia ponderal suficiente/restablecimiento del ciclo natural o Hasta deseo reproductivo Seguimiento: depende de la enfermedad de base. Medida DMO periódica Contraindicaciones: o Enfermedad hepática grave o Gestación o TVP/antecedente o Cáncer de mama
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19 Amenorrea central con deseo reproductivo D Manau Trullàs, F Fábregues Gasol. Opciones terapéuticas con deseo reproductivo en Curso Amenorreas Centrales, SEF, 8: 101-9. La necesidad de tratamiento se plantea desde el punto de vista TERAPÉUTICO, no ya preventivo. Tratamiento etiológico Tratamiento mediante inducción de la ovulación Otras TRA
20 Amenorrea central con deseo reproductivo D Manau Trullàs, F Fábregues Gasol. Opciones terapéuticas con deseo reproductivo en Curso Amenorreas Centrales, SEF, 8: 101-9. Amenorreas centrales y esterilidad: 20% pacientes con problemas de fertilidad son por causa ovulatoria 70% SOP 10% oligoamenorrea hipotálamo-hipofisaria 10% hiperprolactinemia 10% fallo ovárico precoz/hipogonadismo hipergonadotropo En este caso, el objetivo sería la reanudación de ciclos espontáneos y la recuperación de la ovulación. Si no es posible, optaremos por la inducción de la ovulación, y por último, manejaremos TRA.
21 Amenorrea central con deseo reproductivo D Manau Trullàs, F Fábregues Gasol. Opciones terapéuticas con deseo reproductivo en Curso Amenorreas Centrales, SEF, 8: 101-9. 28 mujeres con amenorrea central por alteraciones alimentarias, estrés o idiopáticas: Corrección del factor causal revirtió la amenorrea en 83% En casos idiopáticos, la recuperación espontánea fue menor (29%) En mujeres con amenorrea secundaria a bajo peso, el incremento en 3,7Kg de media consiguió 73% gestaciones espontáneas. Corregir factor causal!
22 Papel de Gonadotropinas D Manau Trullàs, F Fábregues Gasol. Opciones terapéuticas con deseo reproductivo en Curso Amenorreas Centrales, SEF, 8: 101-9. FSH: proliferación de células de la granulosa y crecimiento folicular: reclutamiento, selección y dominancia LH: producción de andrógenos en células de la teca, convertidos a estrógenos por la aromatasa en la granulosa: dominancia, maduración y ovulación. Dosis de LH requerida para el desarrollo folicular muy baja.
24 Amenorrea central con deseo reproductivo D Manau Trullàs, F Fábregues Gasol. Opciones terapéuticas con deseo reproductivo en Curso Amenorreas Centrales, SEF, 8: 101-9. Inducción de la ovulación: Bomba pulsátil GnRH HMG: Gonadotropina Menopáusica Humana FSHr, LHr monofolicular! Objetivo: desarrollo monofolicular! Si es bifolicular, hay que informar a la paciente y tomar una decisión conjunta. Si es de 3 o más folículos, hay que cancelar el ciclo por el riesgo de gestación múltiple de alto grado con la morbimortalidad materno-fetal que conlleva, y recomendar método anticonceptivo de barrera. La mayoría de gestaciones múltiples son mediante inducción de la ovulación, mientras que por TRA son sólo el 25%.
25 Amenorrea central con deseo reproductivo D Manau Trullàs, F Fábregues Gasol. Opciones terapéuticas con deseo reproductivo en Curso Amenorreas Centrales, SEF, 8: 101-9. Inducción de la ovulación: Bomba pulsátil GnRH Pauta: 5-20 mcg/pulso (IV/SC) cada 60-90 min. Controles semanales. Pico de LH y mantenimiento de LH espontáneos. Contínua hasta menstruación o confirmación de gestación. Rev 600 ciclos en 292 pacientes amenorreicas. Tasa de ovulación: 81% Tasa de gestación: 20.5% Tasa de gestación múltiple: 5.7% Tasa de aborto: 22% Requiere integridad del eje hipotálamo hipofisario
26 Amenorrea central con deseo reproductivo D Manau Trullàs, F Fábregues Gasol. Opciones terapéuticas con deseo reproductivo en Curso Amenorreas Centrales, SEF, 8: 101-9. Inducción de la ovulación: HMG: Actividad FSH y LH Comparada con bomba de GnRH similares tasas de éxito pero más gemelares (14.8%) Dosis de inicio: 75-150 UI SC/d Primer control a los 7 días Aumento de 75 UI/semana si no se evidencia desarrollo folicular (máx 225UI/d) Requiere HCG urinaria (5.000-10.000 UI) o recombinante (250 mcg) SC para maduración final ovocitaria cuando se observe 1 folículo 16-18mm. La ovulación ocurrirá 24-36h después. Requiere soporte de fase lútea: HCG 1.500-2.500UI/3-4d o progesterona 600mg/d
27 Amenorrea central con deseo reproductivo D Manau Trullàs, F Fábregues Gasol. Opciones terapéuticas con deseo reproductivo en Curso Amenorreas Centrales, SEF, 8: 101-9. Inducción de la ovulación: FSHr/LHr: Relación: 150:75. 150/75 UI/d: 80% desarrollo mono/bifolicular, 14% cancelaciones por hiperrespuesta, 26% gestación múltiple. Dosis de inicio: 75-150 UI FSHr+75 UI LH diarias Control 7 días: aumento FSH 75 UI/semanal si no respuesta HCG urinaria (5.000-10.000 UI) o recombinante (250 mcg) monodosis para finalización de maduración folicular. Ovulación 24-36h después. Soporte fase lútea: HCG o progesterona.
28 Amenorrea central con deseo reproductivo D Manau Trullàs, F Fábregues Gasol. Opciones terapéuticas con deseo reproductivo en Curso Amenorreas Centrales, SEF, 8: 101-9. TRA: IAC/FIV: resultados similares a otras causas de esterilidad Importante suplementar con LH
29 Conclusiones Pacientes con amenorrea central/hipogonadismo hipogonadotropo: muy heterogéneas. Acuden por oligo/amenorrea, pero la causa puede ser médicamente más grave que el hipoestrogenismo provocado. Importantísimo el algoritmo diagnóstico y comprender la fisiopatología Manejo depende de la situación de la paciente, y cambiará conforme evolucione su contexto. No minusvalorar el poder patógeno del hipoestrogenismo a largo plazo: existe y es grave. Tenemos que comprender también las lagunas existentes hoy en día en cuanto a tratamientos disponibles, efectos secundarios Comprender la fisiopatología nos ayudará a dar respuestas a nuestras pacientes en cada momento.
30 Bibliografía N Mendoza Ladrón de Guevara, R Sánchez Borrego, M Manubens Grau. Opciones terapéuticas sin deseo reproductivo en Curso Amenorreas Centrales, SEF, 9: 111-21. D Manau Trullàs, F Fábregues Gasol. Opciones terapéuticas con deseo reproductivo en Curso Amenorreas Centrales, SEF, 8: 101-9. WHO Scientific Group on the Assessment of Osteoporosis at Primary Health Care Leel. Summary Meeting Report. Brussels, Belgium, 5-7 May 2004. www.who.int/chp/topics/osteoporosis.pdf. www.who.int/chp/topics/osteoporosis.pdf Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. NIH Consensus Statement 2000 March 27-29; 17(1): 1-36. J Von Schnurbein, A Moss, SA Nagel, H Muehleder, KM Debatin, IS Faroogi. Leptin substitution results in the induction of menstrual cycles in an adolescent with leptin deficiency and hypogonadotropic hypogonadism. Horm Res Paediatr 2012;77(2):127-33. Heinz M. Hormonal development therapy (HDT) in hypogonadism in long- term view. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2010 Apr;24(2):149-55.
31 Bibliografía Kuehn BM. High calcium intake linked to heart disease death. JAMA. 2013 Mar 13;309(10):972 JF Arnal, H Laurell, C Fontaine, A Billon, B Calippe, F Lenfant. Estrogen receptor actions on vascular biology and inflammation: implications in vascular pathophysiology. Climacteric. 2009;12 Suppl 1:12-7. M Misra, D Katzman, KK Miller, N Mendes, D Snelgrove, M Russell. Physiologic estrogen replacement increases bone density in adolescent girls with anorexia nervosa. J Bone Miner Res. Oct 2011; 26(10): 2430-8. GR Strokosch, AJ Friedman, SC Wu, M Kamin. Effects of an oral contraceptive (norgestimate/ethinyl estradiol) on bone mineral density in adolescent females with anorexia nervosa: a double-blind, placebo-controlled study. J Adolesc Health. 2006 Dec;39(6):819-27. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA, 1996 Feb 7;275(5):370-5. S Furness, H Roberts, J Marjoribanks, A Lethaby. Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia. Cochane Database Syst Rev. 2012 Aug 15;8.
32 Muchas gracias!!