1 ANALGESICOS y SIGLO XXIAntero Vásquez Mejía V., MD

2 Cuál utilizar?

3 Premisa Mundial Hay BUENOS medicamentos de MARCA.Hay MALOS medicamentos de MARCA. Hay BUENOS medicamentos GENERICOS. En la definición de genérico aparece el concepto de bioequivalencia. Para entenderlo se explica en primer lugar lo que es la biodisponibilidad. Biodisponibilidad es la velocidad y la cantidad con la que la forma inalterada de un principio activo es absorbida a partir de la forma farmacéutica y accede al lugar de acción. La biodisponibilidad viene determinada por una serie de factores: Características físico-químicas del principio activo Características de los excipientes Características de la forma farmacéutica Características intrínsecas del individuo La biodisponibilidad es la que determina el efecto farmacológico de un principio activo contenido en una forma farmacéutica: así, si dos formas farmacéuticas que contienen la misma cantidad de principio activo proporcionan igual biodisponibilidad, también proporcionarán el mismo efecto farmacológico. Hay MALOS medicamentos GENERICOS.

4 Medicamentos: La punta del icebergMedicamento en el mercado Industria Universidades Investigadores Médicos Pacientes Comités ética

5 MEDICAMENTOS GENERICOSSon aquellos vendidos sin el rótulo de una marca comercial, y que tienen: a) El mismo principio activo. b) La misma fórmula cuali / cuantitativa. c) Misma forma farmacéutica. d) Bioequivalencia con el medicamento de referencia (demostrada con estudios serios).

6 MEDICAMENTOS GENERICOSSólo se identifican con la DCI. Tienen la patente vencida. Son medicamentos NO originales.

7 MEDICAMENTOS GENERICOSSon medicamentos NO originales.

8 Medicamentos NO originales.Genéricos Piratas Falsificados

9 Medicamentos NO originales.Genéricos Reproducción de un medicamento original que puede hacerse porque la patente protectora del mismo ha caducado. Piratas Falsificados

10 Medicamentos NO originales.Genéricos Reproducción de un medicamento original pero sus fabricantes – aunque pueden ser reconocidos – operan fuera de la ley. A menudo se desconoce la procedencia de las materias primas. Piratas Falsificados

11 Medicamentos NO originales.Genéricos Reproducción de un medicamento original pero: - No se sabe quien lo fabrica. - Operan fuera de la ley. Intención deliberada de engañar al consumidor. Alta probabilidad de que contengan contaminantes. Piratas Falsificados

12 DESARROLLO de MEDICAMENTOS1) Etapa de Descubrimiento 2) Etapa Pre - clínica (animales) 3) Etapa Clínica (humanos)

13 DESARROLLO de MEDICAMENTOSMolzon Justina. The common technical document the changing face of the new drug application Nature Reviews Drug Discovery 2; (2003)

14 DESARROLLO de MEDICAMENTOS3) Etapa Clínica Fase Participantes Objetivo Fase I Voluntarios sanos Farmacología Fase II Enfermos graves Efectividad Fase III Enfermos L, M, S Dosificación Lanzamiento al mercado Fase IV Uso mundial Tolerabilidad

15 DESARROLLO de MEDICAMENTOSEtapa Clínica Fase IV Uso mundial Tolerabilidad Fase IV - A Experiencia preliminar (2 años) Fase IV - B Uso en población general (8 años) Fase IV - C Efectos crónicos (> 10 años)

16 DESARROLLO de MEDICAMENTOS10,000 moléculas 15 pasan a estudios clínicos 1 ó 2 OK 10 años DiMasi, J. A Success Rates for New Drugs Entering Clinical Testing in the United States. Clinical Pharmacology & Therapeutics 58:1-14.

17 RETIRO de MEDICAMENTOS en FASE IV CAMBIO de INDICACIONES en FASE IVTalidomida Náuseas del embarazo Teratogénico Felbamato Epilepsia Hepatotoxicidad Pirprofeno AINE Hepatotoxicidad CAMBIO de INDICACIONES en FASE IV Ciproheptadina Antialérgico Estimulante del apetito Minoxidil Antihipertensivo Calvicie Sildenafilo Antihipertensivo Disfunción eréctil

18 RETIRO de MEDICAMENTOSCompañía Indicación Toxicidad Acción Baycol (cerivastatina) Bayer Colesterol elevado Rabdomiólisis Retiro 2001 Propulsid (cisapride) Janssen Anormalidad motilidad GI Arritmias Cardiacas Retiro 2000 Rezulin (troglitazona) Parke Davis (Warner-Lambert) Diabetes Tipo II Toxicidad Hepática Seldane (terfenadina) Hoechst Alergia Retiro 1998 Gershell LJ, et al. Timeline: A brief history of novel drug discovery technologies.Nature Reviews Drug Discovery 2, (01 Apr 2003)

19 Medicamentos y Farmacopea

20 Pero es siempre clara la Farmacopea ?Ejemplo: Presencia de partículas en ampollas. Qué dice la farmacopea USA (USP) ? …los medicamentos en ampollas estarán prácticamente libres de partículas. 10 um hasta 12 / mL 25 um hasta 2 / mL

21 Medicamentos vs. MedicamentosLa principal diferencia es la BIODISPONIBILIDAD

22 Biodisponibilidad y efecto farmacológicoEs la cantidad de un principio activo que está “listo” para actuar en el lugar de acción, luego de los parámetros farmacocinéticos . Biodisponibilidad y efecto farmacológico A igual biodisponibilidad igual efecto farmacológico En la definición de genérico aparece el concepto de bioequivalencia. Para entenderlo se explica en primer lugar lo que es la biodisponibilidad. Biodisponibilidad es la velocidad y la cantidad con la que la forma inalterada de un principio activo es absorbida a partir de la forma farmacéutica y accede al lugar de acción. La biodisponibilidad viene determinada por una serie de factores: Características físico-químicas del principio activo Características de los excipientes Características de la forma farmacéutica Características intrínsecas del individuo La biodisponibilidad es la que determina el efecto farmacológico de un principio activo contenido en una forma farmacéutica: así, si dos formas farmacéuticas que contienen la misma cantidad de principio activo proporcionan igual biodisponibilidad, también proporcionarán el mismo efecto farmacológico.

23 Biodisponibilidad La biodisponibilidad se cuantifica midiendo concentraciones plasmáticas del fármaco a diferentes tiempos tras una única administración, ya que lo habitual es que resulte complicado medirlas en el lugar de acción. Si representamos gráficamente la curva de concentraciones plamásticas/tiempo tras la administración de un medicamento, podemos obtener los parámetros farmacocinéticos que definen la biodisponibilidad: Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas/tiempo (ABC o AUC en inglés), que representa la cantidad de principio activo absorbido. Concentración máxima alcanzada (Cmáx) y tiempo en el que se alcanza (tmáx), que definen la velocidad con la que se absorbe el principio activo

24 Biodisponibilidad Ventana terapéutica (VT) VT Nivel tóxico Vida mediaNivel terapéutico

25 Biodisponibilidad Nivel tóxico Nivel terapéutico Vida media

26 Biodisponibilidad: Factores del fabricanteEjemplo: Principio activo Granel Pulverizado Micronizado Pulverizado Forma comercial A Forma comercial B A partir de la definición de biodisponibilidad se puede explicar en qué consiste la bioequivalencia: Para que dos medicamentos sean bioequivalentes deben presentar el mismo principio activo, en la misma cantidad y en la misma forma de dosificación, de manera que, cuando se administren las mismas dosis de ambos y en las mismas condiciones, se obtenga la misma biodisponibilidad. Como ya se ha explicado antes, si dos medicamentos son bioequivalentes –es decir presentan la misma biodisponibilidad- producirán el mismo efecto farmacológico. Esta característica es la que permite cambiar de un medicamento de marca a uno genérico o al revés, o entre genéricos (igual principio activo, forma farmacéutica y dosis). Pero, ¿qué criterios existen para definir entre qué límites es aceptable decir que dos medicamentos tienen la “misma disponibilidad”?. Esto se explica en las siguientes diapositivas. Partículas NO uniformes Partículas SI uniformes Disoluciones con velocidades diferentes

27 Bioequivalencia Dos medicamentos son bioequivalentes si presentan:- La misma cantidad de principio activo. - La misma forma de dosificación / administración. - La misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en idénticas condiciones. A partir de la definición de biodisponibilidad se puede explicar en qué consiste la bioequivalencia: Para que dos medicamentos sean bioequivalentes deben presentar el mismo principio activo, en la misma cantidad y en la misma forma de dosificación, de manera que, cuando se administren las mismas dosis de ambos y en las mismas condiciones, se obtenga la misma biodisponibilidad. Como ya se ha explicado antes, si dos medicamentos son bioequivalentes –es decir presentan la misma biodisponibilidad- producirán el mismo efecto farmacológico. Esta característica es la que permite cambiar de un medicamento de marca a uno genérico o al revés, o entre genéricos (igual principio activo, forma farmacéutica y dosis). Pero, ¿qué criterios existen para definir entre qué límites es aceptable decir que dos medicamentos tienen la “misma disponibilidad”?. Esto se explica en las siguientes diapositivas. Los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales.

28 Estudios de Bioequivalencia- Ensayos clínicos Fase I, aleatorios, cruzados y doble ciego. - Mínimo de 12 a 36 voluntarios sanos. Principales variables evaluadas: - C max - T max - ABC Test ANOVA Media y dispersión ± 20% La equivalencia entre dos formulaciones de un mismo principio activo se demuestra en los correspondientes estudios de bioequivalencia. Estos estudios son ensayos clínicos fase I (voluntarios sanos), aleatorizados, doble ciego y con un diseño cruzado. A los sujetos en estudio se les administra una dosis única del medicamento genérico y el medicamento de referencia (alternativamente y tras un período de lavado que permita eliminar la totalidad del fármaco de la formulación anterior) y se les extraen muestras de sangre a diferentes tiempos. Se determinan las concentraciones de fármaco en las muestras de sangre y con ellas se construye la curva de concentraciones plasmáticas/tiempo. A partir de la curva se calculan los parámetros farmacocinéticos (Cmáx, tmáx y ABC) para cada uno de los sujetos del estudio. Al ser un diseño cruzado se elimina la variabilidad interindividual, ya que de cada individuo se tienen dos curvas de concentraciones plasmáticas/tiempo, una para el genérico y otra para el medicamento de referencia. Para el medicamento de referencia y para el genérico, se calculan las medias de cada uno de los parámetros farmacocinéticos y la dispersión de los valores obtenidos. Para que dos formulaciones sean bioequivalentes, se analizan los valores del ABC y del Cmáx. -En ambos casos el IC 90% para la diferencia entre las medias de los parámetros de ABC y Cmáx deben estar entre los límites prefijados de ± 20%. -Es lo mismo que decir que el IC 90 % de los cocientes de las medias del ABC y la Cmáx de ambas presentaciones debe estar entre los límites de 80 % y 120 %. (ver diapositiva siguiente). Cuando se aplica una escala logarítmica el límite superior aceptado pasa a ser 125%. Se acepta por consenso que este valor del 20% es la máxima diferencia aceptable carente de relevancia clínica para la mayor parte de principios activos, salvo para el caso de principios activos de estrecho margen terapéutico (digoxina, teofilina,....) para los que los requisitos de bioequivalencia son más estrictos. IC 90% para la diferencia entre las medias de los parámetros Cmáx y ABC tienen que estar entre ± 20 % Es decir que el IC 90% del cociente entre las medias debe estar entre 80% y 120 % (*) (*) 125 % en escala logarítmica

29 Interpretación de los resultadosEstudios de Bioequivalencia Interpretación de los resultados Representación gráfica: Para que dos medicamentos sean bioequivalentes deben cumplir que el intervalo de confianza al 90% de los cocientes o razones de las medias del ABC y del Cmáx de ambos medicamentos debe estar incluido dentro de límite del 80%-120% (25% en escala logarítmica). Notas importantes: 1.-Los ensayos de bioequivalencia se realizan con un número reducido de pacientes (entre 12 y 36), por ello, los valores de los intervalos de confianza serán en general amplios. Si el valor medio de la razón está muy alejado del 100 (en tanto por ciento) es muy probable que cruce los límites del 80%-125%. Ejemplo: C y D. 2.-Sólo el intervalo de confianza de los valores medios muy próximos al 100, tiene posibilidades de estar dentro del intervalo 80%-125%. Ejemplos: A y B. Ello indica que la mayor parte de valores de los medicamentos genéricos en el mercado tendrán unos valores cercanos al 100 %.

30 Estudios de BioequivalenciaSustento para el límite de hasta un 20% aceptado en los estudios de biodisponibilidad: Diferencias biológicas: Diferencias somáticas entre individuos provocan amplias variaciones en la cantidad de principio activo por kilo de peso. Ej.: damos la misma dosis a un paciente que pesa 60 kg ó de 75 kg (25% de diferencia). Esta diferencia del +-20% puede parecer demasiado grande, pero hay que tener en cuenta que no significa que haya un 20% de diferencia entre las cantidades de principio activo que pueden ir en cada presentación. Además, la realidad es que existe variabilidad en los medicamentos, tanto en al cantidad de principio activo que contienen como en la biodisponibilidad que proporcionan, que no implica que ésto sea relevante para su efectividad clínica Se aceptan también como situaciones normales, algunas de las que se citan: La variabilidad en la cantidad de principio activo entre lotes de una misma “marca comercial” puede llegar a ser de hasta el 5%. La diferencia de cantidad de principio activo en el momento en que se fabrica el medicamento y el final del período de caducidad puede llegar a ser del 10%. Habitualmente damos dosis iguales a individuos muy diferentes, sin embargo, sólo en casos muy excepcionales se ajusta la posología (IR en fármacos en los que la excreción renal sea relevante, por ejemplo), pero en general no se ajusta y se trabaja por tanto con unos rangos de biodisponibilidad amplios entre individuos. Incluso en un mismo individuo en diferentes situaciones hay diferencias en la biodisponibilidad, por ejemplo hay variación en la biodisponibilidad si un determinado medicamento se administra con o sin alimentos. También hay variabilidad interindividual de los niveles que alcanza un mismo medicamento administrado a las mismas dosis ( ver gráfica anterior del Losartan). Diferencias en la biodisponibilidad por la administración: con o sin alimentos, edad, sexo, raza, etc. Diferencias individuales con las mismas dosis de un medicamento.

31 Estudios de BioequivalenciaSustento para el límite de hasta un 20% aceptado en los estudios de biodisponibilidad: Diferencias por el producto: En un mismo medicamento, la cantidad de principio activo entre diferentes lotes puede ser de hasta un 5%. Esta diferencia del +-20% puede parecer demasiado grande, pero hay que tener en cuenta que no significa que haya un 20% de diferencia entre las cantidades de principio activo que pueden ir en cada presentación. Además, la realidad es que existe variabilidad en los medicamentos, tanto en al cantidad de principio activo que contienen como en la biodisponibilidad que proporcionan, que no implica que ésto sea relevante para su efectividad clínica Se aceptan también como situaciones normales, algunas de las que se citan: La variabilidad en la cantidad de principio activo entre lotes de una misma “marca comercial” puede llegar a ser de hasta el 5%. La diferencia de cantidad de principio activo en el momento en que se fabrica el medicamento y el final del período de caducidad puede llegar a ser del 10%. Habitualmente damos dosis iguales a individuos muy diferentes, sin embargo, sólo en casos muy excepcionales se ajusta la posología (IR en fármacos en los que la excreción renal sea relevante, por ejemplo), pero en general no se ajusta y se trabaja por tanto con unos rangos de biodisponibilidad amplios entre individuos. Incluso en un mismo individuo en diferentes situaciones hay diferencias en la biodisponibilidad, por ejemplo hay variación en la biodisponibilidad si un determinado medicamento se administra con o sin alimentos. También hay variabilidad interindividual de los niveles que alcanza un mismo medicamento administrado a las mismas dosis ( ver gráfica anterior del Losartan). Al final del período de validez, la pérdida de cantidad de principio activo puede ser de hasta un 10%.

32 Requisitos para la BioequivalenciaLa equivalencia clínica Está determinada por los efectos terapéuticos análogos en medicamentos administrados: En dosis iguales. Por la misma vía.

33 La Equivalencia GalénicaRecuerde no sustituir grageas por cápsulas Diclofenaco ’60s Diclofenaco sódico gragea Diclofenaco resinato gotas Diclofenaco dietilamonio emulgel Diclofenaco potásico gragea NO cápsulas

34 La Equivalencia ClínicaAparato circulatorio Formas convencionales

35 La Equivalencia ClínicaAparato circulatorio Formas SR, CR, Retard

36 Diclofenaco Es la droga patrón en AINEs Dosis diaria: 25 mg a 150 mg200 mg en dismenorrea Uso intravenoso: SI Forma Retard: SI

37 Escalera Analgésica de la OMS3er. escalón 2do. escalón 1er. escalón Opioides mayores (morfina, meperidina,) metadona, hidromorfona) Coadyuvantes (psicofármacos) AINEs (diclofenaco) Opioides menores (propoxifeno, codeína, oxicodona) Coadyuvantes (psicofármacos) Analgésicos no-opioides (paracetamol, dipirona) AINEs (diclofenaco) Coadyuvantes (psicofármacos) Leve Moderado Severo

38 Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)ACIDOS ACETICOS ACIDOS FENAMICOS OXICAMOS PIRAZOLONAS ARILANTRANILICOS ARILALCANOICOS FENILACETICOS CARBO-HETEROCICLICOS ACIDOS PROPIONICOS ACIDO SALICILICO ACIDOS CARBOXILICOS ACIDOS ENOLICOS A I N E s Aspirina Diflunisal Salsalate Benorylate Diclofenaco Fenclofenac Aclofenac Ac Metiazínico Zomepiral Isoxepac Indometacina Sulindac Benzidamina Tolmetín Ibuprofen Naproxen Ketoprofen Pirprofen Indoprofen Fenbufen Flurbiprofen Fenoprofen Tiaprofen Benaxoprofen Flumenámico Mefenámico Niflúmico Tolfenámico Meclofenámico Estofenamato Dipirona Fenilbutazona Oxifenbutazona Clofezona Pirazinobutazona Propifenazona Azapropazona Apazona Feprazona Piroxicam Meloxicam Tenoxicam Droxicam Lornoxicam

39 ALTERACION DE LA MEMBRANA CELULARTejidos injuriados + Factor XII inactivo Fosfolípidos Histamina Acido araquidónico Factor XII activado estimula (-) ciclooxigenasa AINEs Precalicreína Endoperóxidos PGF2 α PGD PGI PGE2 Calicreína sensibiliza NOCICEPTORES Kininógeno Bradikinina estimula deprime AMPc GMPc (+) FNT α citoquinas PGE Aminas adrenérgicas Oxido nítrico

40 AINEs en Dolor y Fiebre Dolor y Fiebre Estímulo algiógeno Hipotálamoanterior Mediadores endógenos PGs Estímulo algiógeno IL1, IL6, TNF, interferón Complejo Ag/Ac, peptidoglicano, ácido lipoteicoico, complemento

41 AINEs en Dolor y Fiebre Fiebre y Sistema Nervioso CentralOrganos circunventriculares - Organum vasculosum de la lámina terminalis (OVLT). - Organum subfornicalis (SFO). - Area postrema. Fiebre y Sistema Nervioso Central

42 AINEs en Dolor y Fiebre Fiebre y Sistema Nervioso Central Región AV3V- Organum vasculosum de la lámina terminalis (OVLT). - Organum subfornicalis (SFO). - Hipotálamo: área pre – óptica. Fiebre y Sistema Nervioso Central

43 AINEs en Dolor y Fiebre OVLT Hipotálamo (área pre – óptica)Barrera hematoencefálica

44 COX AINEs en Dolor y Fiebre Dolor y Fiebre PGs OVLT Estímulo algiógenoHipotálamo anterior PGs OVLT Mediadores endógenos Monocitos Macrófagos Estímulo algiógeno

45 AINEs en Dolor y Fiebre COX Prostaglandinas

46 AINEs en Dolor y Fiebre COX COX 1 COX 2 COX 3 PGs COX 1 PGs COX 2 PGs

47 AINEs en Dolor y Fiebre FIEBRE Hipotálamo PGE2 COX 3 Endotelio COX 1PGs Hipotálamo PGE2 COX 3 Endotelio COX 2 PGs

48 AINEs: Consideraciones ClínicasSodio (mg) Sal común Dieta normal 3900 a 5900 10 a 15 gr Dieta hiposódica normal 1500 a 2000 5 gr estricta < 1000 2 a 2.5 gr Diclofenaco sódico (50 mg) 10.7

49 AINEs: Consideraciones ClínicasEfecto techo diclofenaco 50 mg 100 mg 150 mg 200 mg 300 mg Efecto terapéutico Toxicidad

50 Factores de Variación en la Respuesta a Fármacos- Ambientales. - Dieta. - Edad. - Tabaquismo. - Enfermedades pre – existentes. - Terapias concomitantes. - Genéticos (farmacocinética y farmacodinámica).

51 FARMACOGENETICA “Principios y Práctica de Medicina” William Osler, 1892 “...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la medicina podría ser considerada sólo como una ciencia y no como un arte.”

52 Biodisponibilidad y Variabilidad Individual125 diclofenaco Voluntarios Pacientes 100 75 Coeficiente de variación (%) 50 25 25 50 75 100 Biodisponibilidad (%) Hellriegel C. y cols., 1996

53 Genoma Humano 1990 – 2003 Secuenciaron de todo el genoma humano.Carrera de Celera Genomics contra el NIH Craig Venter Francis Collins

54 Adaptada de UNIFR Rusconi 20021 Gen = 1 ó más funciones RNA(s) Proteínas de 2 a 5 DNA Transcripción / translación Expresión génica Gen 2 - 5 funciones 30  genes ~ 150 000 funciones Adaptada de UNIFR Rusconi 2002

55 (Variabilidad individual). - Absorción y distribución. FARMACOGENETICA - Biodisponibilidad. (Variabilidad individual). - Absorción y distribución. (variabilidad por fármacos) 55

56 Biodisponibilidad y Variabilidad IndividualAbsorción Distribución Metabolismo Excreción Farmacocinética Polimorfismo genético Receptores Canales iónicos Enzimas Sistema inmune Farmacodinámica 56

57 Biodisponibilidad y Variabilidad IndividualAbsorción Distribución Metabolismo Excreción Transportadores Polimorfismo genético 57

58 Biodisponibilidad y Variabilidad IndividualTransportadores Son de 500 a 1200 genes que los codifican. 58

59 Transportadores 1) ABC (ATP-binding-cassette): son más de 40 en 7 subfamilias. Ej.: Glicoproteína-P (P-gp), en BHE y epitelio intestinal. 2) MRPs (multiresistant related proteins): son glicoproteínas de la MRP1 a la MPR 6. Ej.: MRP2 en síndrome de Dubin Johnsons. 3) OATs – transportadores aniones orgánicos. OATPs – transportadores polipéptidos aniones orgánicos. OCTs – transportadores cationes orgánicos. PepTs – transportadores peptídicos. Ubicados en la membrana celular (pared intestinal), actúan acoplados a H+ o Na+ regulando ingreso de fármacos a la célula. 59

60 Biodisponibilidad y Variabilidad IndividualAbsorción Distribución Metabolismo Excreción Metabolizadores Polimorfismo genético 60

61 Metabolizadores 61

62 Metabolizadores 62

63 Metabolizadores Se ha establecido:FARMACOGENETICA Se ha establecido: 30 % de diferencias individuales en el metabolismo y la respuesta a los fármacos. 20 a 95% de variabilidad observada en la disposición y los efectos de los fármacos. 63

64 Sistema Enzimático de DetoxificaciónFARMACOGENETICA Metabolizadores Sistema Enzimático de Detoxificación Protege al cuerpo contra agentes potencialmente dañinos del medio ambiente. Metabolizan numerosas sustancias endógenas, como esteroides, ácidos biliares, ácidos grasos, prostaglandinas y aminas biogénicas. Convierten los fármacos en metabolitos más polares para que se eliminan del organismo. 64

65 Metabolismo de FármacosFARMACOGENETICA Metabolizadores Metabolismo de Fármacos Fase I Reacciones de biotransformación como oxidación, reducción e hidroxilación. Fase II Reacciones de conjugación como metilación, acetilación y glucoronidación. Excreción 65

66 FARMACOGENETICA Metabolizadores La superfamilia del citocromo P450 comprende 57 genes (CYP). 90% del metabolismo oxidativo de fármacos. Los más importantes: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y CYP1A2. Más relevantes en farmacogenética: CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19 (polimórficos). 66

67 Metabolizadores FARMACOGENETICACYP2D6 Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, opiáceos, betabloqueadores, ISRS. 40 variantes alélicas frecuentes. 5 relevantes. Presentes en 6 a 10% de la población. CYP2C9 Naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, fluoxetina. Fármacos de ventana terapéutica estrecha. Presentes en 0.2 a 1% de la población. CYP2C19 Omeprazol, pantoprazol, diazepam, fenitoína. El fenotipo P es del 6% de la población. 67

68 FARMACOGENETICA Metabolizadores CYP3A4 - Antibióticos, antimicóticos, cortisol, hormonas. - Grandes variaciones individuales. - Variaciones individuales en relación a factores ambientales (Ej.: jugo de pomelo). 68

69 Metabolizadores Ser humano: El polimorfismo genético es una regla.FARMACOGENETICA Metabolizadores Ser humano: > 30 familias de enzimas metabolizadoras de fármacos. El polimorfismo genético es una regla. Fenotipo: Metabolizadores Respuesta insuficiente - Ultra rápidos. - Rápidos. - Normales. - Lentos. Toxicidad severa 69

70 Metabolizadores de FármacosEritromicina Fenotipo: Metabolizadores - Ultra rápidos. - Rápidos. - Normales. - Lentos. Eritromicina 1 gr QID Eritromicina 500 mg TID 70

71 Metabolizadores de Fármacos- Ultra rápidos. - Rápidos. - Normales. - Lentos. diclofenaco CYP2C9 Toxicidad 71

72 Metabolizadores FARMACOGENETICA CYP 2D6Alteraciones en la secuenciación del ADN. beta bloqueadores antidepresivos opioides antipsicóticos Hepatitis fulminante, pancreatitis hemorrágica, agranulocitosis, dermatitis exfoliativa, otras. 72

73 FARMACOGENETICA Alelos mutantes y/o polimorfismos en los genes que codifican: - Enzimas metabolizadoras de fármacos. - Transportadores de fármacos. - Receptores farmacológicos. - Canales iónicos. Pueden afectar: - Riesgo individual de padecer un efecto adverso. - Alterar la eficacia del medicamento. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet 356, , 2000 73

74 Metabolizadores FARMACOGENETICA acetilación N-acetiltranferasa SulfasSulfonilureas Isoniazida Procainamida Metabolito acetilado es más tóxico Metabolitos N-acetiltranferasa Acetiladores rápidos (europeos 50%, latinoamericanos 40%) Toxicidad por sobredosis Acetiladores lentos (japoneses 10%) 74

75 Absorción y DistribuciónFARMACOGENETICA Absorción y Distribución Gen ABCB1 75

76 Absorción y DistribuciónFARMACOGENETICA Absorción y Distribución - El gen ABCB1 codifica una glicoproteína P que se expresa en las células del endotelio SNC, canalículos biliares, células del epitelio tubular renal e intestinal y en la placenta. - La glicoproteína P es una molécula transportadora dependiente de ATP que bombea determinados fármacos fuera de ciertos compartimentos tisulares (Ej.: cerebro → luz capilares). 76

77 Absorción y Distribución Sustratos de glicoproteína PFARMACOGENETICA Absorción y Distribución Sustratos de glicoproteína P Eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, levofloxacina, ketoconazol, itraconazol Vincristina, vinblastina, doxorubicina, docetaxel, etopóxido, mitoxantrona Aldosterona, dexametasona, metilprednisolona, cortisol. Ciclosporina, tacrolimus, loperamida. 77

78 Absorción y DistribuciónFARMACOGENETICA Absorción y Distribución ABCB1 gen Glicoproteina P 78

79 En todos los casos se aplica el criterio CLINICOEFECTOS SECUNDARIOS o REACCION ADVERSA a MEDICAMENTOS (RAM) Dos enfoques: En todos los casos se aplica el criterio CLINICO 1) Del Medicamento. 2) Del Paciente.

80 RAM: Enfoque del MedicamentoAparece descrita en el inserto del producto. I) Esperada NO aparece descrita en el inserto del producto. II) No esperada

81 RAM: Enfoque del PacienteNo afecta las actividades diarias. I) Leve Afecta las actividades diarias. II) Moderada Pone en riesgo la vida del paciente. II) Severa

82 RAM: Idiosincracia Es una RAM no esperada severa. Factores:- Del medicamento. - Del paciente. - De la administración.

83 RAM: Idiosincracia / MedicamentoTodo medicamento es potencialmente susceptible de provocar una idiosincrasia. Todo medicamento está en FASE IV. Todo medicamento está respaldado por un Registro Sanitario. Todo medicamento, antes de prescribirse es sometido a una evaluación riesgo / beneficio.

84 RAM: Idiosincracia / PacienteTodo paciente es potencialmente susceptible de presentar una idiosincrasia. Todo paciente puede presentar una idiosincrasia a cualquier medicamento, independientemente de cualquier antecedente o exposición previa. Todo paciente, antes de recibir un medicamento debe ser informado del riesgo / beneficio.

85 RAM: Idiosincracia / AdministraciónTodo medicamento debe ser administrado según las recomendaciones del fabricante, salvo expresa indicación médica. Todo medicamento debe ser administrado en forma individual y particular. La vía intravenosa debe ser la de más cuidado y precaución.

86 Administración IV: Causas de reacción- Del medicamento. - Del paciente. - De la administración.

87 Administración IV: Causas de reacción- Del medicamento: 1) Química del principio activo. 2) Química de los excipientes. 3) Fabricante.

88 Administración IV: Causas de reacción- Del paciente: 1) Genética. 2) Factor personal. 3) Impredecible.

89 Administración IV: Causas de reacción- De la administración: 1) Del que prescribe. 2) Del que administra. 3) De la técnica.

90 Administración IV: Causas de reacción- Tiempo de aplicación. - Temperatura. - Presencia de partículas. - Reactividad vascular. - pH - Química.

91 Administración IV Efecto de la administración rápida- Liberación de histamina = hipotensión. - Vasodilatación. - Depresión del centro vasomotor. - Bradicardia. - Depresión respiratoria. - Rigidez muscular. - Aumento de enzimas hepáticas.

92 Administración IV y PlaquetasFactores físicos Degradación de mastocitos Inmunocomplejos Anafilotoxinas Plaquetas Acido araquidónico Gránulos densos Lisosomas Gránulos alfa PGE2 + TxA2 Serotonina Enzimas Fibrinógeno Factor 3 plaquetario Protrombina Trombina Fibrinógeno Fibrina

93 Cambios hemodinámicosHistamina Bradiquinina Leucotrienos Capilar Torrente circulatorio

94 Cambios hemodinámicosBases anatómicas: 1) Contracción del endotelio (actina y miosina). 2) Reorganización del citoesqueleto endotelial. 3) Lesión endotelial, necrosis, desprendimiento.

95 Respuesta leucocitaria7 micras Circulación sanguínea normal Glóbulos rojos Vaso sanguíneo Glóbulos rojos blancos 12 a 22 micras

96 Respuesta leucocitaria7 micras Circulación sanguínea normal Glóbulos rojos vaso sanguíneo Glóbulos rojos blancos 12 a 22 micras

97 Respuesta leucocitariaCirculación sanguínea normal Los leucocitos normalmente no salen del torrente circulatorio.

98 Respuesta leucocitariaCirculación sanguínea anormal Adhesión – Diapédesis – Quimiotactismo Se expresan las moléculas de adhesión. Selectinas, integrinas

99 Sitio de inflamación: Atracción de leucocitos por quimiotaxisReacción Vascular Factor Necrosis Tumoral (TNF) Citocinas: IL-6, IL-8, IL-10 Radicales libres Factor activador plaquetas Proteasas Prostaglandinas Leucotrienos Bradicinina Inflamación Coagulación Baja de fibrinolisis Monocito TNF IL-1 Trombosis microvascular Factor tisular Adhesión IL-6, IL-8 Neutrófilo Daño endotelial Endotelio Macrófagos Sitio de inflamación: Atracción de leucocitos por quimiotaxis

100 La decisión y la acción es del profesional de la salud.Cuál utilizar? Cómo utilizar? La decisión y la acción es del profesional de la salud.

101 Gracias !!!