1 Análisis de supervivenciaAlbert Sorribas Grup de Bioestadística I Biomatemàtica Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques Universitat de Lleida

2 Esquema general Introducción al análisis de supervivenciaTipos de estudios El concepto de censura La curva de supervivencia Concepto y modelos paramétricos Concepto de función de riesgo (hazard function) Estimación (Kaplan-Meier) Comparación de curvas de supervivencia Interpretación de resultados Ejemplos de análisis utilizando el SPSS

3 Datos de supervivenciaTiempo hasta que se presenta un determinado suceso (muerte, recidiva, etc.) En muchos casos, no disponemos de información completa (pérdida de seguimientos, el suceso no se ha presentado en algunos pacientes al final del estudio). En casos extremos, no disponemos de un tiempo de inicio claro.

4 Caso típico de datos de un estudio de supervivencia

5 Caso especial de controles en determinados instantes de tiempo

6 Algo de terminología Dato censurado (censored):Siguen sin presentar el suceso al final del estudio La causa es previa (en el tiempo) al tiempo de inicio del estudio (p.e.contagio con HIV) Perdida de seguimiento (lost to follow-up) No se dispone de datos más allá de un determinado tiempo. Han muerto antes de presentar el suceso de interés.

7 ¿Cómo podemos estudiar este tipo de problemas?Estimar una función que permita establecer la probabilidad del suceso en función del tiempo Establecer factores de riesgo respecto a un mejor o peor pronóstico de supervivencia Comparar la supervivencia de distintos grupos

8 La función de supervivenciaLa función de supervivencia es la probabilidad de que el suceso de interés se presente después de un cierto tiempo. Es decir:

9 Ejemplos de posibles funciones de supervivencia

10 Propiedades de la función de supervivenciaLa función de supervivencia es complementaria con la función de distribución Cumple:

11 Ejemplos sencillos de función de supervivenciaExponencial Weibull En general, esta función se desconoce y debe estimarse a partir de los datos

12 Función de riesgo (Hazard function)La función de riesgo se define como: En el caso continuo, se cumple:

13 Función de riesgo (Hazard function)La función de riesgo puede interpretarse como la probabilidad de que se presente el suceso el siguiente instante de tiempo Si la función de riesgo es constante (caso del modelo exponencial) la probabilidad es independiente del tiempo En muchos problemas reales, esta probabilidad varía con el tiempo

14 Riesgo acumulado El riesgo acumulado hasta un instante determinado se calcula como:

15 Relación entre las distintas funciones

16 Ejemplo: función de supervivencia exponencialEn la función de supervivencia exponencial, se cumple:

17 Estimación de la función de supervivencia (Caso paramétrico)Conocemos la función de supervivencia Expresar la función de verosimilitud Obtener los estimadores máximo-verosímiles Calcular sus varianzas

18 Ejemplo: el modelo exponencial (datos no censurados)Matriz de información (estimación de la varianza de los parámetros)

19 Ejemplo: el modelo exponencial (censura tipo I)Matriz de información (estimación de la varianza de los parámetros)

20 Ejemplo

21 Estimación no-paramétrica (Método de Kaplan-Meier)Desconocemos la función de supervivencia Realizamos una estimación a partir de los datos Algunas definiciones:

22 Estimación no-paramétrica (Método de Kaplan-Meier)El estimador de Kaplan-Meier se define como:

23 Ejemplo de aplicación del método de Kaplan-MeierDatos:

24 Datos

25 El método de Kaplan-Meier en SPSS

26 El método de Kaplan-Meier en SPSSSurvival Analysis for TIEMPO Time Status Cumulative Standard Cumulative Number Survival Error Events Remaining 1 Suceso , , 2 Suceso 2 Suceso , , 5 Censurado o perdido 7 Censurado o perdido 8 Suceso , , 9 Censurado o perdido 11 Suceso , , 12 Suceso , , 14 Censurado o perdido Number of Cases: Censored: ( 40,00%) Events: 6 Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval Mean: ( ; ) (Limited to ) Median: ( ; )

27 Comparación de curvas de supervivenciaEvaluar si la supervivencia observada permite concluir que los dos grupos tienen la misma curva de supervivencia Ejemplo: Grupo 1: Grupo 2:

28 Comparación de curvas de supervivencia

29 Comparación de curvas de supervivenciaSurvival Analysis for TIEMPO Factor GRUPO = 1 Time Status Cumulative Standard Cumulative Number Survival Error Events Remaining 1 Suceso , , 2 Suceso , , 4 Censurado o perdido 7 Suceso , , 10 Censurado o perdido 11 Censurado o perdido Number of Cases: Censored: ( 50,00%) Events: 3 Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval Mean: ( ; ) (Limited to ) Median: ( ; ) Comparación de curvas de supervivencia Survival Analysis for TIEMPO Factor GRUPO = 2 Time Status Cumulative Standard Cumulative Number Survival Error Events Remaining 1 Suceso , , 3 Censurado o perdido 5 Suceso , , 7 Suceso , , 8 Suceso , , 10 Censurado o perdido Number of Cases: Censored: ( 33,33%) Events: 4 Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval Mean: ( ; ) (Limited to ) Median: ( ; )

30 Comparación de curvas de supervivenciaSurvival Analysis for TIEMPO Total Number Number Percent Events Censored Censored GRUPO ,00 GRUPO ,33 Overall ,67 Test Statistics for Equality of Survival Distributions for GRUPO Statistic df Significance Log Rank , ,7347 Breslow , ,0000 Tarone-Ware , ,8785

31 Comparación de curvas de supervivencia

32 Procedimiento multivariantesRegresión de Cox Considerar el efecto de otras variables en la supervivencia Seleccionar las variables más importantes Comparar grupos Interpretar factores de riesgo

33 Fundamentos de la regresión de Cox (modelo de riesgos proporcionales)

34 Ejemplo (Cox1.sav)

35 Ejemplo (Cox1.sav)

36 Ejemplo (Cox1.sav)

37 Ejemplo (Cox1.sav)

38 Selección de variables Ejemplo Cox1.sav

39 Selección de variablesEl único factor significativo es el GRUPO

40 Ejemplo (Cox2.sav)

41 Estimación de curvas de supervivencia para determinados valores de las covariantesSupervivencia en los valores medios de las variables

42 Ejemplo Hosmer & Lemeshow (1999) Applied survival analysis. Wiley Series in Probability and Statistics

43 Objetivos (1) Usando el método de Kaplan-MeierEstudiar la supervivencia en función de la historia previa de uso de drogas IV. Estudiar la supervivencia en función de la edad en el momento del inicio del estudio Evaluar si existe una tendencia en la supervivencia en función de la edad

44 Supervivencia en función de la historia previa de uso de drogas IVDrug=0 Drug=1 Test Statistics for Equality of Survival Distributions for DRUG Statistic df Significance Log Rank , ,0006 Breslow , ,0010 Tarone-Ware , ,0004

45 Supervivencia en función del grupo de edad20-29 años 40-54 años Test Statistics for Equality of Survival Distributions for GAGE Statistic df Significance Log Rank , ,0002 Breslow , ,0027 Tarone-Ware , ,0007

46 Supervivencia en función del grupo de edad Test de tendenciaTendencia en función de los puntos medios de los grupos de edad

47 Supervivencia en función del grupo de edad Test de tendenciaTendencia en función de los puntos medios de los grupos de edad Test Statistics for Equality of Survival Distributions for GAGE with Trend, metric = ( 25, 32,50, 37,50, 47,50 ) Statistic df Significance Log Rank , ,0000 Breslow , ,0002 Tarone-Ware , ,0000 Podemos concluir que existe una tendencia en la supervivencia en función de la edad. Esta tendencia es inversamente proporcional a la edad.

48 Objetivos (2) Utilizando la regresión de CoxEvaluar el efecto de la edad en la supervivencia Evaluar el efecto conjunto de la edad, el uso de drogas IV y su posible interacción Selecionar qué modelo es más adecuado

49 La edad puede considerarse como un factor de riesgoEfecto de la edad La edad puede considerarse como un factor de riesgo

50 Efecto conjunto de la edad y del uso de drogas IVTanto la edad como el uso de drogas IV son factores de riesgo

51 Evaluación de la interacciónLa interacción no es significativa. En este modelo, tampoco lo seria la variable DRUG

52 Selección de variablesDrug=0 Drug=1 Selección de variables La interacción no es significativa La edad y el uso de drogas IV se asocian significativamente a la supervivencia

53 Comparación entre los resultados de la regresión de Cox y Kaplan-MeierDrug=0 Drug=1 Drug=0 Drug=1

54 Estimación del hazard ratio en función del grupo de edadUsamos la regresión de Cox El hazard ratio se incrementa con la edad

55 Estimación del hazard ratio en función de la edadUsamos la regresión de Cox El hazard ratio se incrementa con la edad Hazard ratio correspondiente a un incremento de un año

56 Estimación del hazard ratioHazard ratio correspondiente al efecto del uso de drogas IV Hazard ratio correspondiente al efecto del uso de drogas IV, ajustado por la edad