1 ANALOGI GnRH

2 GnRH Gonadoliberyna (GnRH)Luliberyna (LHRH) podstawowy regulator syntezy i wydzielania gonadotropin w większym stopniu pobudza wydzielanie LH niż FSH powoduje wzmożenie lub obniżenie wrażliwości receptorów GnRH w przysadce (wpływ na biosyntezę gonadotropin)

3 Budowa GnRH dekapeptyd budowa identyczna u wszystkich ssaków

4 Budowa GnRH gen kodujący GnRH u człowieka gen zawiera 4 egzonypojedyncza kopia na chromosowmie 8 gen zawiera 4 egzony część egzonu 2 , cały 3 i część 4 koduje GAP (GnRH - associated peptyd) prohormon dla GnRH - GAP zawiera 56 aminokwasy ? GAP + GnRH - fizjologiczny mechanizm koordynujący wydzielanie gonadotropin i prolaktyny

5 GnRH miejsce syntezy i regulacjajądro łukowate neurony alfa-adrenergiczne neurony dopaminergiczne okolica przedzwrokowa Serotonina CRH ? obecność GnRH jajnik jądro łożysko mleko - nieznana rola

6 GnRH - historia 1976 Nillus 1978 Leyendecker 1985 Leyendecker i Wildtindukcja jajeczkowania u kobiet z anorexia nervosa 1978 Leyendecker dawkowanie pulsacyjne u kobiet z podwzgórzowym brakiem miesiączki 1985 Leyendecker i Wildt indukcja jajeczkowanie i uzyskanie ciąż w 213 cyklach odsetek ciąż w dwóch pierwszych cyklach - 76%

7 GnRH wskazania do pulsacyjnego stosowaniapodwzgórzowy brak miesiączki niewrażliwy na leczenie klomifenem. hiperprolaktynemia niewrażliwa na leczenie agonistami dopaminy niewydolność ciałka żółtego

8 Analogi GnRH przekształcenia chemiczne dokonywane w najważniejszych miejscach dekapetydu GnRH prowadzą do powstania analogów charakteryzujących się większą stabilnością i powinowactwem do receptora.

9 Analogi GnRH pozycja 1, 2, 3, 6 i 10 - czynność hormonalnapozycja 6 - enzymatyczne rozszczepienie peptydu pozycja 2 i 3 - uwalnianie gonadotropin pozycja 10 - zachowanie trójwymiarowej konfiguracji związku

10 Analogi GnRH Agoniści Antagoniści

11 Analogi GnRH AGONIŚCI większa siła działania biologicznegook. 150-krotnie zastąpienie glicyny w pozycji 6 różnymi D-aminokwasami grupy amidowa na końcu łańcucha szybkości enzymatycznego rozkładu

12 Analogi GnRH AGONIŚCI TYLKO pulsacyjne podawanie małych dawek GnRH daje prawidłową produkcję i wydzielanie gonadotropin.

13 Analogi GnRH - AGONIŚCI mechanizm działaniaflare up wiązanie receptorów przez podany w sposób ciągły agonistyczny analog GnRH daje początkowo krótkotrwały wzrost wydzielania gonadotropin E2 farmakologiczne zblokowanie przysadki produkcja gonadotropin przysadkowych

14 Analogi GnRH – AGONIŚCI mechanizm działaniadown regulation negatywną regulację zawartości receptora GnRH utrata receptora desensitisation zanik wrażliwości gonadotropów przysadkowych na analog i endogenne GnRH

15 Analogi GnRH AGONIŚCI Preparaty Decapeptyl (Triptorelin) – 3,75 mgLucrin [(D-trip-6)-LHRH] – 3,75 mg Zoladex (Goserelina) - 3,6 mg

16 Analogi GnRH - AGONIŚCI drogi podaniadomięśniowa zawiesiny polimeru w mikrogranulkach forma depot donosowa spray donosowy podskórna injekcje implanty analogu związanego z macierzą polimerową

17 Analogi GnRH AGONIŚCI Zastosowaniezależne od gonadotropin przedwczesne dojrzewanie płciowe endometrioza mięśniaki macicy nowotwotwory wrażliwe na działanie hormonów płciowych rak prostaty rak sutka

18 Analogi GnRH AGONIŚCI Przeciwwskazania ciąża laktacjanie zdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych nadwrażliwość

19 Analogi GnRH AGONIŚCI Działania niepożądane skórne reakcje alergicznezaburzenia żołądkowo-jelitowe wymioty zaparcia skurcz spastyczny oskrzeli

20 Analogi GnRH Antagoniścimodyfikacja w pozycji 1, 2 i 3 – całkowita blokada działania natywnego hormonu

21 Analogi GnRH AntagoniściI generacja – Nal-Arg i Detirelix wzrost aktywności modyfikacja w pozycjach 1- 3 podstawienie w pozycji 6 hydrofilowego D-aminokwasu zwiększenie stabilności zastąpienie glicyny D - alaniną w pozycji 10 poważne działania niepożądane uwalnianie histaminy z mastocytów reakcja pseudoalergiczna

22 Analogi GnRH AntagoniściII generacja – Nal-Glu zamiana tyrozyny w pozycji 5 na argininę D-arginy w pozycji 6 na D-tyrozynę zmniejszenie zdolności uwalniania histaminy 22- krotnie * powoduje miejscowe reakcje alergiczne

23 Analogi GnRH - AntagoniściIII generacja – Centorelix i Genirelix modyfikacje w pozycjach 1, 2, 3, 6, i 10 duża potencja przedłużony czas działania niewielkie, miejscowe reakcje alergiczne

24 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówDiagnostyka ocena statusu osi podwzgórzo-przysadkowo-jajnikowej przy jej zaburzeniach niepłodność amenorrhoea test prowokacyjny różnicujący zaburzenia podwzgórzowe i przysadkowe

25 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówStymulacja jajników pulsacyjne podawanie GnRH pompy podają podskórnie 5 do 20 mcg co 90min lub i.v. 20 do 25 mcg co 90 min kombinowana terapia z zastosowaniem agonistów GnRH i gonadotropin protokoły IVF u kobiet które słabo reagują na stymulację gonadotropinami oraz u kobiet z przedwczesną owulacją

26 Kliniczne zastosowanie GnRH jego analogówStymulacja jajników korzyści z supresji endogennych gonadotropin: prewencja przedwczesne owulacji możliwość pozyskania większej liczby oocytów zmniejszenie liczby „straconych cykli” zwiększenie odsetka ciąż

27 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówPrzedwczesne dojrzewanie płciowe przedwczesne dojrzewanie płciowe przedwczesna aktywność podwzgórzowego GnRH długotrwałe podawanie agonistów GnRH (6-12 miesiący) „dojrzały” poziom i sposób wydzielania gonadotropin ulega przekształceniu w model „dziecięcy”. regresja II rzędowych cech płciowych zatrzymanie miesiączkowania ulega odwróceniu po zakończeniu terapii

28 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówOpóźnione dojrzewanie płciowe długotrwałe pulsacyjne podawanie GnRH może zainicjować dojrzewanie zarówno u dziewczynek jak i chłopców.

29 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówEndometrioza zmniejszenie ognisk endometriozy likwidacja objawów bólowych w zawansowanych stadiach endometrizy połączenie aGnRH i leczenia operacyjnego

30 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówEndometrioza objawy niepożądane hypoestogenizm anowulacja amennorrhoea podobne efekty daje zastosowanie agonistów GnRH obniżenie gęstości mineralnej kości nawrót objawów endometriozy po zakończeniu terapii zazwyczaj po miesiącach

31 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówTerapia „add-back” suplementacji hormonalnej podczas długotrwałego stosowania aGnRH poprawa metabolizmu zwiększenie gęstości mineralnej kości brak objawów endometriozy optymalny poziom E2 w surowicy pg/mL 17-beta estriol 25g + MPA (5md/d) Tibolon 2,5 mg/d

32 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówMięśniaki macicy 40-60% redukcja objętości mięśniaków po 3 miesiącach leczenia możliwość uniknięcia zabiegu operacyjnego zmniejszenie objętości mięśniaków zmniejszenie unaczynienia mięśniaków poprawa warunków operacyjnych zmniejszenie utraty krwi podczas operacji

33 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówMięśniaki macicy zmniejszenie obfitości krwawień macicznych czas na odbudowanie zapasów Fe poprawa wskaźników morfologii krwi unikanie potrzeby przedoperacyjnej transfuzji krwi.

34 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówMięśniaki macicy ALE ... objętość mięśniaków wraca do swoich pierwotnych rozmiarów w 3 do 6 miesięcy po zaprzestaniu podawania analogów GnRH WIĘC ... mięśniaki dające objawy kliniczne należy usunąć operacyjnie po ewentualnym przygotowaniu analogami GnRH.

35 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówNowotwory hormonozależne leczenie raka piersi raka jajnika raka endometrium. „farmakologiczna kastracja”

36 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówHirsutyzm hamowanie jajnikowej produkcji całkowitego i wolnego testosteronu androstendionu zmniejszenie hirsutyzmu zastosowanie OC w połączeniu z aGnRH lub terapii „add-back”

37 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówNieprawidłowe krwawienia maciczne skuteczne leczenie analogami GnRH w przypadku nieprawidłowych krwawień związanych z brakiem lub oligo- owulacją przy braku miejscowych oraz ogólnoustrojowych patologii

38 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówAblacja endometrium przygotowanie do histeroskopowej ablacji endometrium.

39 Kliniczne zastosowanie GnRH i jego analogówPMS skuteczność potwierdzona badaniami klinicznymi wady hypoestrogenizm zmniejszenie mineralnej gęstości kości wysoki koszt leczenia