1 INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE AHAI EN PACIENTES SOMETIDOS A TPH ALOGÉNICO

2 Anemia hemolítica asociada a TPHAnemia hemolítica aloinmune Anemia hemolítica autoinmune Anemia hemolítica microangiopática

3 Tipos de anemia hemolítica aloinmune1. Incompatibilidad ABO mayor: receptor produce anticuerpos contra el donante (20%) 2. Incompatibilidad ABO menor: donante produce anticuerpos contra el receptor (22-24%) 3. Incompatibilidad doble (1-2%) 4. Incompatibilidad Ag eritrocitarios menores: Rh, Kell, Kidd (Jk)

4 Anemia hemolítica aloinmune Incompatibilidad mayorHemólisis rápida tras la infusión de GR Hemólisis tardía de los GR del donante por Ac persistente del receptor Producción de GR retardada Aplasia pura de serie roja Manejo: Eliminar GR del injerto (MO) Transfundir hematíes 0 En receptor, si títulos de Ac>1:256 : recambio plasmático pre-TPH con plasma de grupo de donante Plaquetas del grupo del donante

5 Anemia hemolítica aloinmune II Incompatibilidad menorHemólisis inmediata de los GR del receptor por isohemaglutinina del injerto Hemólisis tardía de GB receptor  SLP Manejo: - Transfundir hematíes del grupo 0 - Hematocrito< 30% - Eliminar plasma del injerto si Ac> 1:128 para prevenir SLP - Monitorizar CD cada 3 días para prevenir SLP

6 Anemia hemolítica aloinmune III Síndrome de linfocito pasajeroLinfocitos infundidos del injerto Incomp. ABO menor (D: 0, R: A, B, o AB) 10-15% de casos en TPH Comienzo a los 7 días, hemólisis máxima días. Duración días. Factores de riesgo: Ciclosporina como monoterapia. Sangre periférica vs MO Acondicionamiento reducido Incompatibilidad HLA Donante mujer

7 AHAI Hemólisis producida por Ac dirigidos frente a Ag eritrocitarios propios Incidencia: 1/ AHAI idiopática: años >50% asociada a otra causa AHAI por IgG más frecuente que por IgM Tipos Ac fríos Ac calientes Fármacos: análogos purinas, α-metildopa,…

8 Desórdenes de la regulación inmuneDisregulación de los linfocitos T supresores de la producción de autoanticuerpos. Presencia de linfocitos B sobreactivados. Activación linfocitaria policlonal. Semejanza de Ag propios y extraños. Errores de tolerancia inmunológica. Desórdenes inmunológicos citoquinas IL-2, IL-4, IL-10/IL-12 …

9 Fisiopatología IgG → Glóbulo rojo.Macrófagos → Eritrocito (Fc de IgG). Ig implicadas: IgG1 e IgG3. Microesferocito resultante tras daño macrofagos. y lisis en la circulación, bazo e hígado. ↓ Lisis celular aumenta con complemento.

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11 Fisiopatología II Sólo IgG1 e IgG3 reaccionan con complemento.Cascada de complemento  Complejo enzimático C3 covertasa AHAI también relacionada con: - IgA: complejo C5b-9. - IgM

12 AHAI según tipo Ac AHAI por: Ac calientes Ac fríos Crioaglutinina HPFIgG, IgA IgM IgG Etiologia Idiopático 2ª: SLP, LES, MM, TL, EII 2ª: SLP, infección. Sífilis, virus CD Compl. (C3d) Tª 37ºC 0-4ºC 0-4ºC aglutinación, 37ºC hemólisi Incidencia 70-80% 20-30% <1%

13 AHAI según tipo Ac II AHAI por: Ac calientes Ac fríos CrioaglutininaHPF Clínica Hemólisis extravascular Asintomática, Si hemólisis: extravascular. Hemólisis intravascular brusca, rápida y leve Tratamiento De la causa. Idiopát: pred 1mg/Kg Anti CD-20 Reservar transfusión Sólo en pacientes sintomáticos: Rituximab Tratar la causa. Evitar frío. Evitar la exposición al frío. Soporte transfusional.

14 AHI Post-TPH AHAI SLP I mayor Mediado por Dirigido a Causa ComienzoLinfocitos del donante Linfocitos B del donante Ac del receptor Dirigido a GR donante GR receptor Causa Disfunción linfocitos T. Inmunomodula. Reacción EICH-like Ac ya creados o Ac creados como respuesta Comienzo 2-25 meses post-TPH 5-17 días Agudo. Según si Ac ya creados o no Duración Variable Se resuelve en unas semanas/meses Tratamiento Como AHAI idiopática Inmunosupresores Trasnf compatibles Transf compatible. de GR. IS Prevención No conocida Transf profiláctica GR compat. con D Eliminar Ac por purgado GR o RPT

15 AHAI en TPH alogénico

16 Introducción Ac producidos por el sistema inmune del donante frente a glóbulos rojos del donante Incidencia aproximada de 3-5% AHAI relacionada con DNE (O´Brian et al.), deplección linfoide T (Drobyski et al.) Asociación temporal con tipo de Ig. (Chen et al.) Asociación serostatus pre-TPH CMV con EICH crónico (Glucksberg et al.) y fenómenos autoinmunes ( Przepiorka et al.) Pequeñas series y casos aislados

17 Material y métodos PacientesEntre enero 1996 – junio 2004 272 pacientes adultos sometidos a alo-TPH. 194 TPH de hermano HLA-idéntico 78 TPH-DNE Edad mediana (rangos): 39 años (17-63) Mediana de seguimiento de 44 meses

18 Pacientes y características del trasplanteNúmero de casos:272/% Edad (Años) < 35, >35 131 (49)/ 141 (51) Sexo Varón/Mujer 159 (58)/ 113 (42) Diagnóstico LMA/SMD 121 (44) LMC 52 (19) LLA 47 (17) Linfoma+LLC/Otros 14 (5)/ 38 (14)

19 Pacientes y características del trasplante IINúmero de casos: 272/% Fuente progenitores SP 162 (60) SCU 56 (20) MO 54 (19) Acondicionamiento BUCY 82 (30) BUCY-TT-ATG 62 (23) BUCY-TT 40 (14) AIR/ Otros 28 (10)/ 48 (17)

20 Pacientes y características del trasplante IIINúmero de casos/% Tipo de donante HLA-idéntico 194 (71) DNE 78 (29) Incompatibilidad ABO No 172 (63) Mayor/menor 46 (17)/ 42 (15) Deplección T Ex-vivo No/ Sí 193 (70)/ 91 (30)

21 Material y métodos Definición AHAITodos los siguientes criterios CD positivo (96 casos) Panaglutinina en suero y eluido Evidencia clínica y analítica Exclusión de otras causas de anemia hemolítica CD negativo pre TPH en todos los pacientes

22 Material y métodos Tests serológicosTests serológicos de rutina - ABO, Rh y otros antígenos eritrocitarios - EAI - CD de rutina pretransfusión y sospecha AHAI Si CD+ : - Test antiglobulina monoespécifica (IgG y C3d) - EAI en eluido y suero - Identificación de Ac específicos Donante + Receptor

23 Material y métodos Procedimientos de TPH Profilaxis de EICH:- Injertos MO/SP sin deplección T: CyA+MTX - Injertos de SCU y MO/SP con deplección T: CyA+Pred Tratamiento de EICH agudo: Metilprednisolona 2 mg/Kg en DE Metilprednisolona 20 mg/Kg en DNE. ATG segunda línea Profilaxis antibacteriana, antifúngica, antivírica y anti Pneumocystis Quimera completa del donante en todos los paciente post TPH al comienzo de la AHAI

24 Resultados 12 pacientes desarrollaron AHAI: IA 4.44% a los 3 años:Mediana aparición de AHAI: 147 días (41-170) < 100 días: 5 pacientes > 100 días: 7 pacientes Tipo de Ac: - IgM: 8 pacientes, IgG: 4 pacientes Complicaciones: EICHc: 7 pacientes, EICHa: 4, CMVinf: 7, trombocitopenia inmune: 2 pacientes Incompatibilidad ABO: mayor 2, menor 1

25 Tratamiento y seguimientoEstatus: 2 pacientes siguen vivos, 10 fallecieron por EICH y/o infecciones 10 de 12 pacientes con AHAI fueron tratados con corticoides 2 pacientes reciben rituximab obteniendo remisión parcial

26 Resultados. Factores de riesgo Análisis univarianteAHAI nº/% IA 3 años p Donante HLA ident. 5 (2.6) 2.6 0.02 DNE 7 (9) 9 HLA Compatible 6 (3.1) 3.1 0.04 Incompatible 6 (7.9) 8

27 Resultados. Factores de riesgo Análisis univariante IIAHAI nº/% IA 3 años p Fuente SP 5 (2.6) 2.6 0.03 SCU 4 (8.9) 8.9 EICHce Sí 8 (10) 10.8 0.004 No 2 (1.6) 1.6

28 Resultados. Factores de riesgo Análisis multivarianteRiesgo relativo p EICH ce 12.17 0.02 DNE 1.45

29 Incidencia acumulada de AHAI en TPH según desarrollo de EICHc extensoEICH crónico extenso 10.8% 1.6% No EICH crónico extenso

30 Incidencia acumulada de AHAI en TPH según tipo de donanteDonante no emparentado 9% Donante emparentado 2.6%

31 Conclusiones AHAI es una complicación relativamente frecuente tras el TPH alogénico En nuestra serie, AHAI se asoció a DNE y con el desarrollo de EICHce La AHAI se asoció a varias complicaciones AHAI nunca fue la causa principal de muerte, pero contribuyó a la morbilidad de los pacientes