1 Anemias Dr. Gustavo Chiappe

2 Anemias carenciales = carencias

3 “Anemias carenciales”- - Anemia (+/-) (tardía) Carencias Ferropenia Cobalaminopenia Folatopenia

4 Ferropenia

5 Ferropenia: interrogatorio- Sintomatología - astenia - grado de ferropenia - tiempo de evolución - faneras: uñas, cabello - pica - Balance negativo (= etiología)

6 Ferropenia: exámenes complementarios- Hb   - VCM   - Ferremia  hierro sérico - Cap. transp.  avidez del organismo x Fe - % saturac.  Fe x 100 / Cap. transporte - Ferritina  hierro depósito - PEL  Protoporfirina eritrocitaria - TfR soluble  Receptor transferrina - Hemosiderina (-) - Sideroblastos (-) - Prueba terapéutica (+)

7 Anemia ferropénica

8 Anemia ferropénica: relación Hb - VCMg/dL - tratamiento 14 12 10 8 6 N -tal instalación rápida ferropenia fL VCM

9 N N Fe Cap.tr. % sat. 6 / 20 = 30 % Normal AF Anemia procesos crónicos6 / = 30 % Normal AF Anemia procesos crónicos N Sobrecarga hierro N

10 Ferropenia: grados de severidad- Ferropenia relativa - Ferropenia latente - Ferritina  - Hemosiderina  o negativa - Eritropoyesis ferropénica -  % de saturación -  PEL - Sideroblastos negativos - Anemia ferropénica -  Hemoglobina

11 sintomático patogénico etiológico Anemia ferropénica por ………Diagnóstico sintomático patogénico etiológico Anemia ferropénica por ……… Causa del balance (-)

12 Ferropenia: diagnóstico etiológico- Ingesta escasa de hierro hemínico - Mujer vegetariana - Paciente desnutrido - Prematuro. No lactancia - Requerimientos excesivos - Embarazos seguidos - Malabsorción - Celiaquía, gastritis atrófica, H. Pylorii - Pérdidas excesivas - Hipermenorrea - Gastritis (AAS). Ca colon. Hemorroides - Epistaxis (Rendu Osler) - Hematuria / Hemoglobinuria (HPN) - Donación frecuente de sangre

13 Ferropenia: tratamiento Corregir balance: (-)  (+)- Mejorar aporte - Alimentos: hierro hemínico - Medicamentos: - Hierro oral - “ IM - “ EV - Disminuir / eliminar pérdidas

14 Anemia ferropénica: tratamiento con hierro- oral = sales ferrosas: 60 mg Fe elemental 1-2 x día, lejos de las comidas con jugo cítrico - IM = hierro dextran 5 %: 100 mg Fe elemental 1-3 veces por semana IM profundo - EV = hierro sacarato: 100 mg Fe elemental 1-2 ampollas 5 ml disueltas en ml a pasar a 40 gotas/minuto hierro carboximaltosa: 500 mg Fe elemental 1-2 ampollas 10 ml disueltas en 250 ml a pasar en no menos de 15 minutos (dosis total: 500 mg/20 Kg peso)

15 Tratamiento anemia ferropénicaEvolución respuesta Pocos días mejoría sintomática 6 – 8 días pico reticulocitario + PCF +  RDW 1 – 2 meses histograma binodal + doble población 3 – 4 semanas  Hb 3 – 4 meses  VCM

16 Día + 33 (15 noviembre) Hb 10.1 g/dL Hto 34.3 % GR 4.35 x 106/LAnemia ferropénica: respuesta al hierro parenteral Día 0 (13 octubre) Hb g/dL Hto % GR x 106/L VCM fL RDW % Día + 33 (15 noviembre) Hb g/dL Hto % GR x 106/L VCM fL RDW %

17 Sin tratamiento Hb: g/dL VCM: 63.9 fL RDW: 16.2 % 3 semanas de tratamiento Hb: g/dL VCM: 75.1 fL RDW: 29.1 % 2 meses de tratamiento Hb: g/dL VCM: 74.4 fL RDW: 26.9 %

18 Ferropenia: tratamiento- Duración tratamiento - corregir valores e índices hematimétricos - llenar depósitos - Tratamiento “crónico” - Normalización parcial de valores e índices

19 Hb N -tal ferropenia Anemia ferropénica: relación Hb – VCMRespuesta al tratamiento con hierro Hb g/dL - Respuesta normal 14 12 10 8 6 N -tal ferropenia Reposición insuficiente NO cumplim. absorción fL VCM

20 Respuesta al Fe oral Hb (G/dL) VCM (fL)Inicial Hierro x 1 mes Hierro x 3 meses Respuesta óptima Hierro x 3 meses Beta-talasemia Hierro x 1 mes Hierro x 3 meses Reposición insuficiente Hierro x 3 meses Mal cumplimiento o malabsorción

21 AF vs APC: Observaciones diagnósticas- VCM bajo sin evidencia de talasemia y con perfil de hierro dudoso es muy sugestivo de ferropenia y amerita prueba terapéutica con hierro. - La ferremia es un estudio con mayor margen de error que la transferrina. - Hipertransferrinemia es muy sugestiva de ferropenia - Hipotransferrinemia es muy sugestiva de APC. - Ferremia muy disminuída con transferrina disminuída es más sugestiva de hiperhepcidinemia que de ferropenia. - ¡¡¡Hiposideremia (dato semiológico) NO es sinónimo de ferropenia (enfermedad carencial)!!!

22 Anemia de los procesos crónicos

23 Anemia de los procesos crónicosAnemia leve (moderada) hiporregenerativa normocítica, normocrómica que se instala en presencia de patologías: - autoinmunes (AR) % - infeciosas (SIDA) % INFLAMACION - neoplásicas % 1ª en frecuencia en pacientes internados 2º en frecuencia en el mundo (1ª: AF)

24 Anemia de los procesos crónicos Patogenia - Hipoproliferación eritroide rHuEpo - secreción inadecuada de Epo - menor respuesta medular a la Epo - Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV - síntesis aumentada de hepcidina - síntesis aumentada de ferritina - liberación de lactoferrina - Hiperhemólisis leve

25 Anemia de los procesos crónicosInflamación Macrófago activado IL FNT O2 Linfocito T Fibroblasto Epo -Ifn -Ifn CFU-E

26 Anemia de los procesos crónicos 1) Aumento de síntesis de hepcidinaAlimentos Fp Fe Hf enterocito IL-1 IL-6 Fp Hepcidina GR Fe Cp macrófago Fp Tf Fe Cp hepatocito

27 Anemia de los procesos crónicos 2) Síntesis aumentada de ferritina (reactante de fase aguda) ¿quelante de hierro sérico? 3) Liberación de lactoferrina de los gránulos específicos de neutrófilos pool de liberación lento rápido Macrófago Lactoferrina Fe+++ Transferrina eritroblasto

28 Anemia de los procesos crónicos2 pilares fisiopatológicos freno de la secuestro eritropoyesis de hierro 1 pilar diagnóstico secuestro de hierro ¿Siempre están presentes los dos pilares?

29 Anemia de los procesos crónicos Eritropoyesis Reservas de Fehierro-restricta normales Ferremia baja Cap.transporte  % sat. normal Ferritina normal o  Protoporfirina eritrocitaria libre  sTfR normal o  Sideroblastos MO  Hemosiderina MO normal o 

30 Diagnóstico diferencialAF APC Astenia Hb  -   VCM  -  N Fe  -   Tf   % sat  N Ft   HS  SB Hpc  

31 Eritropoyesis hierro-restricta- Adquirida: - ferropenia - absoluta - falta de aporte -  pérdidas -  requerimientos - malabsorción - relativa: rHuEpo - secuestro -  Hpc - APC - adenomas hepáticos -  Cp - deficiencia de cobre - Congénita: - mutaciones DMT1 - deficiencia de hem oxigenasa - enfermedad por ferroportina - IRIDA ( hepcidina) - hipotransferrinemia - aceruloplasminemia - mutaciones ALAS2 Cig 055 Blood

32 Talasemias

33    

34 Distribución mundial de variantes de -talasemia

35 -talasemia - Fenotipos Talasemia menor (1 gen alterado)- Anemia leve o ausente - Asintomático. NO requerimiento transfusional Talasemia intermedia (2 genes alterados) - Hb > 7.5 g/dl. Presentación después de los 2 años. - Requerimiento transfusional ocasional Talasemia mayor (2 genes alterados) - Hb < 7.5 g/dl. Presentación antes de los 2 años - Requerimiento transfusional periódico.

36 Beta - talasemia: herenciamenor Talasemia menor Talasemia menor Talasemia mayor

37 Talasemia mayor Eritropoyesis Anemia inefectiva severa  absorción Fe Transfusiones Sobrecarga Fe TMO Quelación Fe Regimen SC DFO hiper oral L transfusión Ft<1000g/l Hb: 9-15g/dl

38 Talasemia menor - Diagnóstico- Anemia leve Hb  asintomática - VCM  no atribuíble a ferropenia - Hipocromía, microcitosis, ovalocitos, PB - Electroforesis de Hb: - Hb A2 > 3.5 % - Hb Lepore - Hb Fetal normal - Igual cuadro en 50 % de padres hermanos hijos

39

40 Electroforesis de Hb en gel de agarosa

41 Talasemia menor Tratamiento - Ninguno. Actividad física normal- Ácido fólico sólo en caso de: - embarazo - cuadros infecciosos severos - intervenciones quirúrgicas - No tomar hierro salvo: - demostración fehaciente de falta de hierro - embarazo (±)

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43 Talasemias: su importancia1) Diagnóstico diferencial con otras anemias microcíticas: - ferropénica - sideroblástica hereditaria 2) Prevención talasemia mayor: - detección portadores - sospecha VCM !!! - confirmación - consejo genético (¡cónyuge!) - diagnóstico - prenatal - preimplante

44 Anemia megaloblástica

45 Cobalamina EstructuraCobamida c X : - OH hidroxo - CN ciano - CH3 metil - 5’ dioxi 5’ adenosil d b B a A C D e g 5,6-dimetil benzimidazol Cobalamina Estructura f anillos pirrólicos A - B - C - D R : - acetamida CH2 - CONH2 a c g R´: - propionamida - CH2 - CH2 - CONH b d e f

46 Cobalamina + -  grados de reducción - Cbl + III - Cbl ++ IIVitamina B12 Cobalamina + -  grados de reducción - Cbl + III - Cbl ++ II - Cbl I -  residuos - ciano - hidroxi - adenosil - metil Fformas: farmacológicas metabólicamente activas

47 Ácido fólico: ácido pteroil glutámico

48 Folatos Ácido pteroilglutámico + -  grado de reducción - tetrahidro - dihidro - oxidado (ácido fólico) -  residuos monocarbonados (THF) - metil -CH3 necesario para ingreso celular - metilen =CH2 necesario para síntesis dTMP - metenil CH - formil -CHO - forminin -CH=NH (ácido folínico) -  número residuos poliglutamato (tri - hepta)

49 Folatos B12 adB12  -CH3 mB12 =CH2 THF DHF -CHO F 5m THF 5-10mn THFMm CoA S CoA HomoCys Metionina Folatos B12 adB12  -CH3 5m THF mB12 5mnTHF-R 5-10mn THF ox red =CH2 THF -CH=NH dUMP dTMP 5-10ml THF 5fn THF =NH DHF -CHO ox red 5f THF 10f THF F 2 8

50 Estómago FI Yeyuno PT THFSaliva R1 Poli gluta matos Proteína B12 Anlg Estómago Pepsina ClH FI R1 B12 Anlg Duodeno Proteasas FI B12 Yeyuno Conjugasas PT 5m THF Mono gluta matos Ileon TC II B12

51 B Folatos Requerimientos diarios (g) Depósitos (mg) x x 100 (3 años) (3 meses)

52 Anemia megaloblástica NEJM 4/8/05

53 Macrocitosis - Causas - Megaloblastosis: defecto duplicación ADN - x deficiencia folatos - B12 - x medicamentos, defectos metabólicos - SMD (hipogranularidad) - AA - AEP - reticulocitosis - AH - A x pérdida aguda - pico reticulocitario - alcohol - hepatopatía - hipotiroidismo - embarazo (VCM: fl) - macrocitosis neonatal - Esplenectomía (Howell Jolly – acantocitos) - (crioaglutininas)

54 Anemias megaloblásticas: diagnóstico- Sospecha: - anemia importante bien tolerada - VCM  + pancitopenia - Pancitopenia + atrofia mucosas - Megalocitosis SP y MO: eritropoyesis inefectiva  LDH - bilirrubina - Hipersegmentación > 0 % > 5 % > 80 % - Neuropatía (cobalaminopenia) - cordón posterior: apalestesia, anestereoataxia - cordón lateral: espasticidad, Babinski - neurona periférica: parestesias, hipotonía - Confirmación: prueba terapéutica: - B12 oral - IM - folatos

55 Exámenes complementarios B12 FolatosB12 sérica  N (Folato sérico) (N) () Folato intracelular   Homocisteína (m B12)   Ácido metilmalónico (ad B12)  N Supresión deoxi-uridina (-) (-) Prueba terapéutica - B12 oral (separación proteínas) (+) - B12 parenteral (f. intrínseco) (+) - folatos (+)

56 Anemias megaloblásticasPruebas de absorción de B12 - Anticuerpos anti - célula parietal - factor intrínseco (bloqueantes) - Gastrina sérica - VEDA con biopsia - Test de Schilling - B12 libre ± factor intrínseco - B12 unida a alimentos 0.5 g Co58 B12 oral depósitos (1mg B12 IM) absorción orina 24 hs: > 8 % Heces

57 Anemias megaloblásticasPrueba terapéutica - B g/día - Folatos g/día 2 días - desaparición megaloblastosis médula ósea - disminución ferremia al 50 % 7 días - pico reticulocitario 14 días - disminución VCM en 5 fl - corrección plaquetopenia - corrección neutropenia 21 días - corrección anemia - desaparición hipersegmentación

58 Causas de cobalaminopenia- Deficiencia alimenticia (vegetarianos) - Competición biológica - Diphyllobothrium latum - Crecimiento bacteriano intestinal - Deficiencia pepsina y ClH - Deficiencia factor intrínseco - Malabsorción - Imerslund - Inducida por drogas - Alteraciones metabólicas - congénitas - Proteínas transportadoras - Metil malonil CoA mutasa adenosil Cbl A B - Deficit C D F 5-metil Cbl E G - por drogas: óxido nitroso

59 Causas de folatopenia - Deficiencia alimentaria (alcoholismo)- Malabsorción - gluten - esprue tropical - inducida por drogas: - difenilhidantoína - sulfasalazina - déficit conjugasa - Alteraciones metabólicas - congénitas: dihidrofolato reductasa - por drogas: MTX, TMP, pirimetamina - Aumento requerimientos: - anemias hemolíticas - neoplasias - embarazo - hipertiroidismo - dermopatías exfoliativas

60 Anemias hiporregenerativas

61 Anemia aplásica Pancitopenia con médula ósea hipocelular    AAS: Ret < 10000/mm celularidad GB < /mm3 (<250 /mm3) MO < 20% Plaq < 20000/mm3 Descartar: - leucemia aguda (aleucémica) - sindrome mielodisplásico - mielofibrosis - metástasis médula ósea - hemoglobinuria paroxística nocturna - anemia de Fanconi

62 Mielofibrosis - metaplasia mieloideSospecha Pancitopenia Esplenomegalia (Hepatomegalia) Cuadro leucoeritroblástico Dacriocitos Confirmación Biopsia ósea (citología o I panmielosis histología II osteoesclerosis ± esplénica III hipocelularidad o hepática)

63 Anemias hiperhemolíticas

64 Hiperhemólisis Vida media eritrocitaria acortada por lisisprematura de hematíes aún no senescentes - compensada = sin anemia - no compensada = anemia leve o severa - intramedular = eritropoyesis inefectiva - periférica = hiperhemólisis - extravascular (macrófagos) - intravascular (lisis por complemento)

65 Anemias hemolíticas: 1) Hereditarias- Hemoglobinopatías - Hemoglobinopatías estructurales - Anemia drepanocítica - Hemoglobinas inestables - Sindromes talasémicos - Enzimopatías - Anemia hemolítica crónica no esferocítica - Anemia hemolítica por stress oxidante - Membranopatías - Esferocitosis hereditaria - Eliptocitosis hereditaria - común - esferocítica - estomatocítica

66 Anemias hemolíticas: 2) Adquiridasa) No Inmunes - Con esquistocitos - cardiopatías, valvulopatías - microangiopatía trombótica: - PTT - SUH - de la marcha - Hemoglobinuria paroxística nocturna - Agentes infecciosos (Plasmodium) - Agentes físicos (temperatura) - Agentes químicos (venenos)

67 Anemias hemolíticas: 2) Adquiridasb) Inmunes - Autoinmunes - por Ac calientes: - idiopática - secundaria - por Ac fríos: - Enf. por crioaglutininas - Hburia paroxística a frigore - Aloinmunes: - AH postransfusional - AH del recien nacido - Por drogas: - Ac droga dependiente - Autoinmune

68 Hiperhemólisis: semiología- Interrogatorio - “Extensión” - temporal - familiar - Factores etiológicos: - infecciones - medicamentos - tóxicos - alimentos - Examen físico - palidez y (sub)ictericia. Visceromegalias - complicaciones HH: - litiasis biliar - úlceras MI - patología no hematológica asociada - Exámenes complementarios - confirmar presencia de hiperhemólisis - Identificar etiopatogenia de HH

69 Anemia hemolítica autoinmune

70 Anemia hemolítica autoinmuneDiagnóstico - Componente hiperhemolítico - reticulocitos  - bilirrubina indirecta  - LDH  - Presencia de esferocitos - descartar otras causas de esferocitosis - Prueba de Coombs directa (+) - poliespecífica - monoespecífica: IgG – C3d

71 Reacción de Coombs directa

72 Prueba de Coombs Suero de Coombs: Ig de conejo anti Ig humanaPrueba de Coombs directa Ac adherido a Ag en membrana eritrocitaria + Suero de Coombs Prueba de Coombs indirecta Ac libre en plasma + Eritrocitos portadores del Ag en membrana Suero de Coombs

73 Estudio inmunohematológico Determinaciones eritrocitarias: Coombs directa con sueros: - poliespecífico - monoespecíficos anti: IgG, IgM, IgA, C3c, C3d, C4 Determinaciones séricas: - suero - separado a 37º (directo) - post elución de Ac por glicina, calor o éter dietílico - post autoabsorción a 37º con hematíes autólogos pretratados con difosfato de cloroquina (estudio de aloAc) - GR panel: cde, CDe, cDE, etc. (x 20-25) con Ag conocidos - en estado nativo - pretratamiento con papaína (proteolísis membranaexpone Ag) - especificidad (aglutinación Ag específica o panaglutinación) - titulación diferencial hacia Ag Rh (x dilución del suero) - rango térmico - tubo salino 4º (investigación crioaglutininas) - tubo 37º LISS/SAGH poliespecífico - gel 37º LISS/SAGH anti IgG - gel 37º LISS/SAGH anti IgG post papaína - gel neutro 37º post papaína - LIM-P (low ionic medium-Polybrene) - LIM-P SAGH anti IgG (suero antiglobulina humano) - polietilenglicol LISS/SAGH anti IgG (low ionic strengh solution)

74 Ac Ig G IgM Anemia hemolítica autoinmune calientes típica severa Coombs IgG (+) Coombs IgM (+) extravascular Hemoglobinuria Enfermedad por paroxística crioaglutininas a frigore fríos Coombs IgG (+/-) Coombs IgG (-) C3d (+) C3d (+) Donath Landsteiner intravascular intra > extravasc.

75 Enfermedad por crioaglutininasA temperatura a 37º ambiente Hto (%) Hb (g/dL) GR (106/uL) VCM (fL) HCM (pg) CHCM (g/dL) ADE (%) Plaq (103/uL) Hb VCM Hto CHCM HCM GR

76 Anemia hemolítica autoinmuneTratamiento - Meprednisona 1-2 mg/Kg/día - Metilprednisolona EV 1 g/día - Rituximab 375 mg/m2/dosis x 4 sem. - Ig EV 1g/Kg/día x 4 días - Esplenectomía - Tratamientos postesplenectomía

77 Conclusión Anemias (componentes)

78 Componente ferropénico- astenia +++ - balance (-) de hierro - VCM bajo - ferremia  - cap. transporte  - ferritina  - protoporfirina eritrocitaria libre  - hemosiderina (-) - sideroblastos (-) - prueba terapéutica (+) = % sat  

79 Componente inflamatorio(Anemia de los procesos crónicos)  Fe depósito  Fe eritropoyesis Tf  Fe  Ft  PEL  HS (+++) SB (-) ¡¡ hiposideremia  ferropenia !!

80 Componente talasémico- VCM  (Hb ) - ausencia de componente ferropénico - (ascendencia mediterránea) - morfología eritrocitaria (PB) - Hb A2  - estudio familiar (+) - (Estudio molecular) - (Velocidad síntesis cadenas)

81 Componente sideroblástico- (cong.) microcitosis sin - ferropenia - talasemia - (adq.) doble población - normal - macrocítica + hipocrómica - medulograma: sideroblastos en anillo

82 Componente megaloblástico- Hb  bien tolerada ( neuropatía) - pancitopenia - VCM  - NHS - LDH  - Bil. indirecta  (EP inefectiva) - B12 sérica  - folato eritrocitario  - (Hcys  - MMA  - test supresión dU) - prueba terapéutica - B12 oral - B12 IM - folatos - estudio familiar (causas genéticas)

83 Componente mielodisplásico- Tricitopenia - macrocitosis - retic.  - LDH  - Bil  - neutropenia - neutrófilos hipogranulares - plaquetopenia - micromegacariocitos - medulograma - celularidad +++ - cambios displásicos - ALIP - estudio citogenético

84 Componente hipoplásico- mono - bi - tricitopenia - reticulocitos  - neutrófilos  - plaquetas  - medulograma (biopsia) - hipoplasia - aplasia - NO - displasia - reemplazo

85 Componente hiperhemolítico- (sub)ictericia - orinas oscuras - esplenomegalia - reticulocitos > según  Hb + macrocitosis + policromatofilia -  LDH -  bilirrubina indirecta -  haptoglobina - (Hburia) - hemosiderinuria - ( vida ½ eritrocitaria 51Cr) - ( producción CO) - morfología eritrocitaria: esfero - drepano - esquisto - PB - etc.

86 Componente autoinmune- hiperhemólisis - esferocitos (±  +++) - reacción de Coombs directa - prueba terapéutica - corticoides - (IG EV) Componente de fragmentación eritrocitaria - hiperhemólisis + plaquetopenia - concomitancia - prótesis valvular mecánica - adeno Ca - insuficiencia renal - esquistocitos

87 Componente hiperesplénico- plaquetopenia - neutropenia - (anemia) - esplenomegalia - (recuperación plaquetas autólogas < %)

88 Poliglobulias

89 Clasificación de las poliglobulias absolutas ( ≠ hemoconcentración)Disponibilidad O2 ambiental Ventilación Difusión alveolo/capilar Perfusión Transporte O2 en sangre Entrega O2 a tejidos Riñón en general PHD2 Sensoreo renal VHL HIF2 regulada ≠ autónoma Síntesis Epo Receptor Epo Transcripción señales - Jak2 Eritropoyesis Altura Pickwick - Apnea obstructiva del sueño EPOC Shunt DI - Fallot Hb no funcionante: carboxiHb, metaHb Hb con afinidad aumentada,  2,3DPG Isquemia renal local ECYT3 ECYT2 - Chuvash ECYT4 Tumores "secretantes" de Epo Rp/ iatrogénico ECYT1 PV Tumores inapropiado apropiado Sangrías SÍ NO paO2  N 2ª Epo  Epo  1ª progenitores eritroides Andrógenos - Corticoides

90 Hb hematimétrica  Hto 1) hemodilución hemoconcentración Anemia Poliglobulia Definición funcional Hb hematimétrica  Hto 1) hemodilución hemoconcentración (del embarazo) (VGT) relativa / absoluta 2) Hb no funcionante 3) requerimientos compensadora - nociva (seudoanemia) adecuada - inadecuada 2ª = adquirida ( Epo) 2ª ≠ 1ª (progenitores) aporte NO adecuado de O2 a los tejidos

91 Muchas gracias