1 Anemias Dr. Gustavo Chiappe

2 Eritrón VGT = VST x Hto O2 Epo Médula Osea EritroideCélula sensora intersticial peritubular O2 Epo Previene apoptosis BFU-E CFU-E Aporte O2 a los tejidos Eritrón VGT = VST x Hto Médula Osea Eritroide 2000 ml = 5000 ml x 40 % 120 días 17 ml GR 10 11 GR 2.5 g Hb 17 ml

3 Sistema eritroide: patología- Anemia: - Incapacidad de transportar O2 en cantidad suficiente a los tejidos - Hb < límite inferior para edad y sexo - Poliglobulia: - VGT > límite superior para edad y sexo - Hto > límite superior para edad y sexo - Cianosis: deoxiHb > 5 g/dl Seudocianosis: - metaHb > 1.5 g/dl - sulfoHb > 0.5 g/dl - carboxiHb

4 Función sistema eritroide: transportar O2 a los tejidos Anemia (insuficiencia eritroide) Definiciones: 1) incapacidad de transportar O2 a los tejidos para satisfacer sus requerimientos 2) Hb por debajo de valores normales para edad y sexo Limitaciones de la segunda definición: - Hb: concentración de Hb en plasma concentración vs. dilución - Requerimientos variables: EPOC, hipotiroidismo - Hb: funcional y no funcional metaHb, carboxiHb, Hb afinidad alterada

5 Epo O2 MOE VGT < Anemias > Hiporregenerativas HiperDefecto Defecto maduración regenerativas proliferativo nuclear citoplasmático -Déficit Epo Defecto Defecto Hiperhemólisis - IRC duplicación ADN síntesis Hb corpuscular - APC (megaloblásticas) (hipocrómicas) Hb -Defecto MOE -def. pirimidinas -ferropenia membrana - aplasia (B12-folatos) -talasemias enzimas - fibrosis def. purinas anemia extracorpusc - reemplazo -def.ribonuc.red. sideroblástic. -Pérdida aguda macrocíticas microcíticas reticulocitos 

6 Metabolismo del hierro

7 Hierro: Metabolismo cerrado Absorción 2000 mg PérdidasDepósitos 1000 mg 5 mg/día Absorción 20 mg/día 2000 mg 1 mg Fe/ml GR Hb 1 – 2 mg/día Transporte mg 4 mg/día Pérdidas (0.5 – 4 mg/día) Mioglobina Citocromos Etc. 500 mg Total = 3000 – 4000 mg (RN = 250 mg)

8 Fe: captación e incorporación enteralFe Fe ++ Fe Fe +++ Fe++ Hep Dcytb DMT-1 Hef Fp Tf Hem HO-1 HCP-1 Ferritina

9 Incorporación celular de hierroTfR Transferrina Ferritina Fe++ DMT-1

10 Cp Fe: metabolismo a nivel SRE Hemosiderina GR Hb Fe++ FerritinaHO-1 Fe++ CO biliverdina Ferritina Fp Cp Hep Fe Fe +++ Tf

11 El hierro en el hepatocitoHJVs BMP TfR-1 Transferrina HJV BMP-R TfR-2 Fe++ DMT-1 Ferri tina HFE Hepcidina Fp Cp Fe Fe +++ Tf

12 Absorción duodenal de hierrodepende de: - Cantidad de hierro en los alimentos - Biodisponibilidad del hierro - Interacción con otros componentes de la dieta - Regulación de la absorción

13 1) Cantidad de hierro en los alimentos1000 calorías = 6 mg Fe 2500 calorías = 15 mg Fe 3500 calorías = 21 mg Fe Vida sedentaria: < ingesta de calorías < ingesta de hierro = requerimiento de Fe

14 2) Biodisponibilidad del hierroLeche materna 50 % Carne vacuna 22 % Hígado % Pescado 12% Leche de vaca 10 % Soja % Espinaca % Promedio 10 % Fe ingerido: mg mg Fe absorbido: mg mg

15 vitamina C 3) Interacción con otros componentesde la dieta (hierro no hemínico) - Inhibidores fitatos: harinas, vegetales, salvado oxalatos: té tanino: té, café fosfatos: yema, salvado fibras antiácidos - Favorecedores vitamina C tejido animal

16 4) Regulación del metabolismo del hierro- A nivel orgánico (sistémico) hepatocito (hepcidina) - ferropenia - velocidad de eritropoyesis + inflamación - A nivel celular (local de cada célula) mitocondria (frataxina)

17 4) Regulación de la absorción

18 - ferroportina propone - hepcidina dispone Ferremia:Fp Hpc Alimentos F e r m i a Fe Hf enterocito Fp Hpc Eritocitos Fe Cp macrófago Fp Hpc Transferrina Fe Cp hepatocito - ferroportina propone - hepcidina dispone Ferremia:

19 Requerimientos diarios de hierro- hombre 1 mg - mujer 2 mg - embarazo 4 mg x 270 días = 1080 mg - lactancia 2 mg - adolescente 2 mg

20 Embarazo: requerimiento de hierroBasal (1 mg x 270 días)= 270 mg Feto(300 mg)+placenta(100 mg)= 400 mg= 400 mg  Aumento VGT (1mg Fe/ml GR)= 400 mg= 200 mg  1070 mg / 270 días= = 4 mg/día Trimestre: Requerimiento de Fe mg/día Biodisponibilidad % Aporte (2500 Cal=15 mg Fe) mg/día

21 Semiología

22 Sistema eritroide: semiología - Interrogatorio- síntomas (astenia, disnea) - evolución de la anemia reciente vs. de larga data constante vs. intermitente - causas etiopatogénicas - Examen físico Inspección conjuntivas, esclerótica, faneras Palpación bazo, hígado, ganglios - Exámenes complementarios

23 Exámenes complementarios- Hemograma - Recuento de reticulocitos - Ferremia. Capacidad de transporte - Ferritina sérica - Protoporfirina eritrocitaria libre - Receptor soluble de transferrina - B12, folatos - Creatinina - Eritropoyetina - LDH, bilirrubina, haptoglobina - Medulograma - Estudios específicos

24 Hemograma Valores e índices hematimétricos Hb16 ± 2 g/dl 14 ± 2 g/dl Hb 34 ± 2 g/dl CHCM HCM ± 2 pg 47 ± 5 % Hto GR 5.4 ± .7 x 1012/l 42 ± 5 % VCM ± .7 x 1012/l 88 ± 8 fl - Recuento y fórmula leucocitaria - Recuento de plaquetas - Morfología (hematíes, leucocitos, plaquetas)

25 R Equinocitos (burr cell) S Acantocitos (spur cell) A normal B Rouleaux =  prot. C Aglutinación = Ac. D Policromatofilia E Punteado basófilo F Hipocromía x AF G Macroovalocitos H Microesferocitos I Ovalocitos J Esquistocitos x quem K Eritroblasto L Howell-Jolly M Pappenheimer N Anillo de Cabot O Plassmodium P Esquistocitos x MAT Q Dacriocitos R Equinocitos (burr cell) S Acantocitos (spur cell) T Cél. mordida (G6PD) U Drepanocito (S/S) V Cristal Hb C W Dianocito X Hb en polos (S/C) Y Cuerpos de Heinz Figure 34-3 Useful peripheral blood and red blood cell features in the evaluation of anemia: A–Y. A. Normal red blood cells. Note the central pallor is one-third the diameter of the entire cell. B. Rouleaux formation is indicative of increased plasma protein. C. Agglutination indicates an antibody-mediated process such as cold agglutinin disease. D. Polychromatophilic cell. The gray-blue color is due to RNA and the cell is equivalent to a reticulocyte, which must be identified with a reticulocyte stain. E. Basophilic stippling. This also is due to increased RNA due either to a left shift in erythroid cells or to lead toxicity. F. Hypochromic microcytic cells typical of iron deficiency anemia. Note the widened central pallor, and the “pencil” cell in lower left. G. Macroovalocyte as can be seen in either megaloblastic anemia or MDS. H. Microspherocytes typical of hereditary spherocytosis. I. Elliptocytes (ovalocytes) from a patient with hereditary elliptocytosis. J. Red blood cell fragments from thermal injury (burn patient). K. Nucleated red blood cell. L. Howell-Jolly bodies indicative of splenic dysfunction or absence. M. Pappenheimer bodies from patient with sideroblastic anemia. N. Cabot ring, as can be seen in megaloblastic anemia or MDS. O. Malarial parasites (Plasmodium falciparum). P. Schistocyte typical of a microangiopathic hemolytic anemia. Q. Tear-drop form indicates marrow fibrosis and extramedullary hematopoiesis. R. Echinocyte (Burr cell) with rounded edges. S. Acanthocyte (spur cell) with more irregular pointed ends. This was from a patient with neuroacanthocytosis. They can also be seen in patients with liver disease and lipid abnormalities. T. “Bite” cell from a patient with G6PD deficiency. U. Sickle cell, from a patient with HbSS disease. V. Hemoglobin C crystal. W. Target cells. X. Hemoglobin SC. Note red blood cell in center has condensed hemoglobin at each pole. Y. Heinz body preparation (supravital stain) from a patient with G6PD deficiency. Note cells to right have increased precipitated hemoglobin. G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase; HbSS, homozygous sickle cell; MDS, myelodysplasia syndrome. 

26

27 Reticulocitos - actividad eritropoyética medular suficiente si reticulocitos >= /mm3 si no hay anemia /mm3 si anemia moderada /mm3 si anemia severa -  por liberación precoz + policromatofilia + eritroblastos

28 Perfil de hierro Ferremia(hierro en sangre) / Transferrina Capacidad de transporte 1 mg de transferrina transporta 1.27 ug de Fe (avidez del organismo por el hierro) = % de saturación de Tf Ferritina (hierro en depósitos) (reactante de fase aguda)

29 Ferremia / capacidad transporte = % saturación (transferrina x 1.27)Apo Tf % Tf monoférrica % Tf diférrica % 6 pasajeros ferremia g/dL 10 butacas dobles transferrina mg % 20 cap. pasajeros cap. transporte 300 g/dL 30 % ocupación % saturación %

30 N N Fe Cap.tr. % sat. 6 / 20 = 30 % Normal AF Anemia procesos crónicos6 / = 30 % Normal AF Anemia procesos crónicos N Sobrecarga hierro N

31 Ferritina sérica V.N.: 20 - 400 g/l = - ferropenia - deficiencia ácido ascórbico  = - sobrecarga de hierro - primaria: defecto regulación - secundaria: anemias congénitas - reactante de fase aguda - inflamación, infección - neoplasias - hepatopatía aguda o crónica - S. hiperferritininemia / catarata heredit.

32 Receptor soluble de transferrinaNormal  eritropoyesis Ferropenia

33 AAS – AEP SMD AF – AM - AH APC IRC Epo predictible según hematocrito(mU/l) 10000 1000 100 10 1 AAS – AEP SMD AF – AM - AH APC IRC Hto(%) Anemia Síntesis - Consumo = [Epo ] sérica (riñón) (MOE) IRC - APC  < predictible AAS - AEP - SMD  > predictible AF - AM - AH  predictible

34 Medulograma - TécnicasPunción aspirativa (esternón o espina ilíaca): estudio citológico cultivos inmunomarcación estudio citogenético Biopsia ósea (espina ilíaca): estudio citológico (impronta) estudio histológico Piel Cel.Subc. Cortical Medular Punción Biopsia

35 Medulograma: estudio citológico - Apreciación cuantitativaCantidad de grumos Celularidad. Megacariocitos “Fórmula” medular (series M-E-L-P) Relación M-E - Características morfológicas % Serie mieloide: sectores - proliferativo 60 - madurativo - de reserva Serie eritroide: sincronismo madurativo 30 Serie linfoide Serie plasmática - Coloración de Perls

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38 Medulograma: reacción de PerlsFerricianuro de K + ClH 2% Hemosiderina Sideroblastos (grumos) . . . ++ / % 1-3 gr Normal A. ferropénica +++ / APC % 1-3 gr Sobrecarga Fe SB en anillo A. sideroblástica

39 Anemias con VCM disminuído(Microcíticas) - Anemias hipocrómicas (defecto síntesis Hb) - anemia ferropénica - sindromes talasémicos - anemia sideroblástica (cong) - Anemias con esquistocitos

40 Anemias con VCM aumentado (Macrocíticas) - Megaloblásticas (x defecto duplicación ADN) - síntesis pirimidinas (B12 - folatos) (AZT) - síntesis purinas (6MP) - ribonucleótido reductasa (HU) - No megaloblásticas - reticulocitosis - esplenectomía (Howell Jolly) - hepatopatía - etilismo - hipotiroidismo - embarazo - neonato - AA - AEP - SMD - LA

41 Anemias con reticulocitos disminuídos(Hiporregenerativas) - por déficit eritropoyetina - insuficiencia renal crónica - anemia de los procesos crónicos - por defecto médula ósea eritroide - anemia aplásica - aplasia eritroide pura - (mielofibrosis metaplasia mieloide) - (reemplazo médula ósea) - (HPN)

42 Anemias con reticulocitos aumentados - por expansión médula ósea eritroide - anemias hiperregenerativas - por pérdida aguda - por hiperhemólisis - causa corpuscular - hemoglobinopatía - membranopatía - enzimopatía - causa extracorpuscular - autoinmune - pico reticulocitario - por liberación precoz (policromatofilia) CH3 (+ Fe + B12 - CH2OH)

43 Anemias carenciales = carencias

44 “Anemias carenciales”- - Anemia (+/-) (tardía) Carencias Ferropenia Cobalaminopenia Folatopenia

45 Ferropenia

46 Ferropenia: interrogatorio- Sintomatología - astenia - grado de ferropenia - tiempo de evolución - faneras: uñas, cabello - pica - Balance negativo (= etiología)

47 Ferropenia: exámenes complementarios- Hb   - VCM   - Ferremia  hierro sérico - Cap. transp.  avidez del organismo x Fe - % saturac.  Fe x 100 / Cap. transporte - Ferritina  hierro depósito - PEL  Protoporfirina eritrocitaria - TfR soluble  Receptor transferrina - Hemosiderina (-) - Sideroblastos (-) - Prueba terapéutica (+)

48 Anemia ferropénica

49 Anemia ferropénica: relación Hb - VCMg/dL - tratamiento 14 12 10 8 6 N -tal instalación rápida ferropenia fL VCM

50 N N Fe Cap.tr. % sat. 6 / 20 = 30 % Normal AF Anemia procesos crónicos6 / = 30 % Normal AF Anemia procesos crónicos N Sobrecarga hierro N

51 Ferropenia: grados de severidad- Ferropenia relativa - Ferropenia latente - Ferritina  - Hemosiderina  o negativa - Eritropoyesis ferropénica -  % de saturación -  PEL - Sideroblastos negativos - Anemia ferropénica -  Hemoglobina

52 sintomático patogénico etiológico Anemia ferropénica por ………Diagnóstico sintomático patogénico etiológico Anemia ferropénica por ……… Causa del balance (-)

53 Ferropenia: diagnóstico etiológico- Ingesta escasa de hierro hemínico - Mujer vegetariana - Paciente desnutrido - Prematuro. No lactancia - Requerimientos excesivos - Embarazos seguidos - Malabsorción - Celiaquía, gastritis atrófica, H. Pylorii - Pérdidas excesivas - Hipermenorrea - Gastritis (AAS). Ca colon. Hemorroides - Epistaxis (Rendu Osler) - Hematuria / Hemoglobinuria (HPN) - Donación frecuente de sangre

54 Ferropenia: tratamiento Corregir balance: (-)  (+)- Mejorar aporte - Alimentos: hierro hemínico - Medicamentos: - Hierro oral - “ IM - “ EV - Disminuir / eliminar pérdidas

55 Anemia ferropénica: tratamiento con hierro- oral = sales ferrosas: 60 mg Fe elemental 1-2 x día, lejos de las comidas con jugo cítrico - IM = hierro dextran 5 %: 100 mg Fe elemental 1-3 veces por semana IM profundo - EV = hierro sacarato: 100 mg Fe elemental 1-2 ampollas 5 ml disueltas en ml a pasar a 40 gotas/minuto hierro carboximaltosa: 500 mg Fe elemental 1-2 ampollas 10 ml disueltas en 250 ml a pasar en no menos de 15 minutos (dosis total: 500 mg/20 Kg peso)

56 Tratamiento anemia ferropénicaEvolución respuesta Pocos días mejoría sintomática 6 – 8 días pico reticulocitario + PCF +  RDW 1 – 2 meses histograma binodal + doble población 3 – 4 semanas  Hb 3 – 4 meses  VCM

57 Día + 33 (15 noviembre) Hb 10.1 g/dL Hto 34.3 % GR 4.35 x 106/LAnemia ferropénica: respuesta al hierro parenteral Día 0 (13 octubre) Hb g/dL Hto % GR x 106/L VCM fL RDW % Día + 33 (15 noviembre) Hb g/dL Hto % GR x 106/L VCM fL RDW %

58 Sin tratamiento Hb: g/dL VCM: 63.9 fL RDW: 16.2 % 3 semanas de tratamiento Hb: g/dL VCM: 75.1 fL RDW: 29.1 % 2 meses de tratamiento Hb: g/dL VCM: 74.4 fL RDW: 26.9 %

59 Ferropenia: tratamiento- Duración tratamiento - corregir valores e índices hematimétricos - llenar depósitos - Tratamiento “crónico” - Normalización parcial de valores e índices

60 Hb N -tal ferropenia Anemia ferropénica: relación Hb – VCMRespuesta al tratamiento con hierro Hb g/dL - Respuesta normal 14 12 10 8 6 N -tal ferropenia Reposición insuficiente NO cumplim. absorción fL VCM

61 Respuesta al Fe oral Hb (G/dL) VCM (fL)Inicial Hierro x 1 mes Hierro x 3 meses Respuesta óptima Hierro x 3 meses Beta-talasemia Hierro x 1 mes Hierro x 3 meses Reposición insuficiente Hierro x 3 meses Mal cumplimiento o malabsorción

62 AF vs APC: Observaciones diagnósticas- VCM bajo sin evidencia de talasemia y con perfil de hierro dudoso es muy sugestivo de ferropenia y amerita prueba terapéutica con hierro. - La ferremia es un estudio con mayor margen de error que la transferrina. - Hipertransferrinemia es muy sugestiva de ferropenia - Hipotransferrinemia es muy sugestiva de APC. - Ferremia muy disminuída con transferrina disminuída es más sugestiva de hiperhepcidinemia que de ferropenia. - ¡¡¡Hiposideremia (dato semiológico) NO es sinónimo de ferropenia (enfermedad carencial)!!!

63 Anemia de los procesos crónicos

64 Anemia de los procesos crónicosAnemia leve (moderada) hiporregenerativa normocítica, normocrómica que se instala en presencia de patologías: - autoinmunes (AR) % - infeciosas (SIDA) % INFLAMACION - neoplásicas % 1ª en frecuencia en pacientes internados 2º en frecuencia en el mundo (1ª: AF)

65 Anemia de los procesos crónicos Patogenia - Hipoproliferación eritroide rHuEpo - secreción inadecuada de Epo - menor respuesta medular a la Epo - Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV - síntesis aumentada de hepcidina - síntesis aumentada de ferritina - liberación de lactoferrina - Hiperhemólisis leve

66 Anemia de los procesos crónicosInflamación Macrófago activado IL FNT O2 Linfocito T Fibroblasto Epo -Ifn -Ifn CFU-E

67 Anemia de los procesos crónicos 1) Aumento de síntesis de hepcidinaAlimentos Fp Fe Hf enterocito IL-1 IL-6 Fp Hepcidina GR Fe Cp macrófago Fp Tf Fe Cp hepatocito

68 Anemia de los procesos crónicos 2) Síntesis aumentada de ferritina (reactante de fase aguda) ¿quelante de hierro sérico? 3) Liberación de lactoferrina de los gránulos específicos de neutrófilos pool de liberación lento rápido Macrófago Lactoferrina Fe+++ Transferrina eritroblasto

69 Anemia de los procesos crónicos2 pilares fisiopatológicos freno de la secuestro eritropoyesis de hierro 1 pilar diagnóstico secuestro de hierro ¿Siempre están presentes los dos pilares?

70 Anemia de los procesos crónicos Eritropoyesis Reservas de Fehierro-restricta normales Ferremia baja Cap.transporte  % sat. normal Ferritina normal o  Protoporfirina eritrocitaria libre  sTfR normal o  Sideroblastos MO  Hemosiderina MO normal o 

71 Diagnóstico diferencialAF APC Astenia Hb  -   VCM  -  N Fe  -   Tf   % sat  N Ft   HS  SB Hpc  

72 Eritropoyesis hierro-restricta- Adquirida: - ferropenia - absoluta - falta de aporte -  pérdidas -  requerimientos - malabsorción - relativa: rHuEpo - secuestro -  Hpc - APC - adenomas hepáticos -  Cp - deficiencia de cobre - Congénita: - mutaciones DMT1 - deficiencia de hem oxigenasa - enfermedad por ferroportina - IRIDA ( hepcidina) - hipotransferrinemia - aceruloplasminemia - mutaciones ALAS2 Cig 055 Blood

73 Talasemias

74    

75 Distribución mundial de variantes de -talasemia

76 -talasemia - Fenotipos Talasemia menor (1 gen alterado)- Anemia leve o ausente - Asintomático. NO requerimiento transfusional Talasemia intermedia (2 genes alterados) - Hb > 7.5 g/dl. Presentación después de los 2 años. - Requerimiento transfusional ocasional Talasemia mayor (2 genes alterados) - Hb < 7.5 g/dl. Presentación antes de los 2 años - Requerimiento transfusional periódico.

77 Beta - talasemia: herenciamenor Talasemia menor Talasemia menor Talasemia mayor

78 Talasemia mayor Eritropoyesis Anemia inefectiva severa  absorción Fe Transfusiones Sobrecarga Fe TMO Quelación Fe Regimen SC DFO hiper oral L transfusión Ft<1000g/l Hb: 9-15g/dl

79 Talasemia menor - Diagnóstico- Anemia leve Hb  asintomática - VCM  no atribuíble a ferropenia - Hipocromía, microcitosis, ovalocitos, PB - Electroforesis de Hb: - Hb A2 > 3.5 % - Hb Lepore - Hb Fetal normal - Igual cuadro en 50 % de padres hermanos hijos

80

81 Electroforesis de Hb en gel de agarosa

82 Talasemia menor Tratamiento - Ninguno. Actividad física normal- Ácido fólico sólo en caso de: - embarazo - cuadros infecciosos severos - intervenciones quirúrgicas - No tomar hierro salvo: - demostración fehaciente de falta de hierro - embarazo (±)

83

84 Talasemias: su importancia1) Diagnóstico diferencial con otras anemias microcíticas: - ferropénica - sideroblástica hereditaria 2) Prevención talasemia mayor: - detección portadores - sospecha VCM !!! - confirmación - consejo genético (¡cónyuge!) - diagnóstico - prenatal - preimplante

85 Anemia megaloblástica

86 Cobalamina EstructuraCobamida c X : - OH hidroxo - CN ciano - CH3 metil - 5’ dioxi 5’ adenosil d b B a A C D e g 5,6-dimetil benzimidazol Cobalamina Estructura f anillos pirrólicos A - B - C - D R : - acetamida CH2 - CONH2 a c g R´: - propionamida - CH2 - CH2 - CONH b d e f

87 Cobalamina + -  grados de reducción - Cbl + III - Cbl ++ IIVitamina B12 Cobalamina + -  grados de reducción - Cbl + III - Cbl ++ II - Cbl I -  residuos - ciano - hidroxi - adenosil - metil Fformas: farmacológicas metabólicamente activas

88 Ácido fólico: ácido pteroil glutámico

89 Folatos Ácido pteroilglutámico + -  grado de reducción - tetrahidro - dihidro - oxidado (ácido fólico) -  residuos monocarbonados (THF) - metil -CH3 necesario para ingreso celular - metilen =CH2 necesario para síntesis dTMP - metenil CH - formil -CHO - forminin -CH=NH (ácido folínico) -  número residuos poliglutamato (tri - hepta)

90 Folatos B12 adB12  -CH3 mB12 =CH2 THF DHF -CHO F 5m THF 5-10mn THFMm CoA S CoA HomoCys Metionina Folatos B12 adB12  -CH3 5m THF mB12 5mnTHF-R 5-10mn THF ox red =CH2 THF -CH=NH dUMP dTMP 5-10ml THF 5fn THF =NH DHF -CHO ox red 5f THF 10f THF F 2 8

91 Estómago FI Yeyuno PT THFSaliva R1 Poli gluta matos Proteína B12 Anlg Estómago Pepsina ClH FI R1 B12 Anlg Duodeno Proteasas FI B12 Yeyuno Conjugasas PT 5m THF Mono gluta matos Ileon TC II B12

92 B Folatos Requerimientos diarios (g) Depósitos (mg) x x 100 (3 años) (3 meses)

93 Anemia megaloblástica NEJM 4/8/05

94 Macrocitosis - Causas - Megaloblastosis: defecto duplicación ADN - x deficiencia folatos - B12 - x medicamentos, defectos metabólicos - SMD (hipogranularidad) - AA - AEP - reticulocitosis - AH - A x pérdida aguda - pico reticulocitario - alcohol - hepatopatía - hipotiroidismo - embarazo (VCM: fl) - macrocitosis neonatal - Esplenectomía (Howell Jolly – acantocitos) - (crioaglutininas)

95 Anemias megaloblásticas: diagnóstico- Sospecha: - anemia importante bien tolerada - VCM  + pancitopenia - Pancitopenia + atrofia mucosas - Megalocitosis SP y MO: eritropoyesis inefectiva  LDH - bilirrubina - Hipersegmentación > 0 % > 5 % > 80 % - Neuropatía (cobalaminopenia) - cordón posterior: apalestesia, anestereoataxia - cordón lateral: espasticidad, Babinski - neurona periférica: parestesias, hipotonía - Confirmación: prueba terapéutica: - B12 oral - IM - folatos

96 Exámenes complementarios B12 FolatosB12 sérica  N (Folato sérico) (N) () Folato intracelular   Homocisteína (m B12)   Ácido metilmalónico (ad B12)  N Supresión deoxi-uridina (-) (-) Prueba terapéutica - B12 oral (separación proteínas) (+) - B12 parenteral (f. intrínseco) (+) - folatos (+)

97 Anemias megaloblásticasPruebas de absorción de B12 - Anticuerpos anti - célula parietal - factor intrínseco (bloqueantes) - Gastrina sérica - VEDA con biopsia - Test de Schilling - B12 libre ± factor intrínseco - B12 unida a alimentos 0.5 g Co58 B12 oral depósitos (1mg B12 IM) absorción orina 24 hs: > 8 % Heces

98 Anemias megaloblásticasPrueba terapéutica - B g/día - Folatos g/día 2 días - desaparición megaloblastosis médula ósea - disminución ferremia al 50 % 7 días - pico reticulocitario 14 días - disminución VCM en 5 fl - corrección plaquetopenia - corrección neutropenia 21 días - corrección anemia - desaparición hipersegmentación

99 Causas de cobalaminopenia- Deficiencia alimenticia (vegetarianos) - Competición biológica - Diphyllobothrium latum - Crecimiento bacteriano intestinal - Deficiencia pepsina y ClH - Deficiencia factor intrínseco - Malabsorción - Imerslund - Inducida por drogas - Alteraciones metabólicas - congénitas - Proteínas transportadoras - Metil malonil CoA mutasa adenosil Cbl A B - Deficit C D F 5-metil Cbl E G - por drogas: óxido nitroso

100 Causas de folatopenia - Deficiencia alimentaria (alcoholismo)- Malabsorción - gluten - esprue tropical - inducida por drogas: - difenilhidantoína - sulfasalazina - déficit conjugasa - Alteraciones metabólicas - congénitas: dihidrofolato reductasa - por drogas: MTX, TMP, pirimetamina - Aumento requerimientos: - anemias hemolíticas - neoplasias - embarazo - hipertiroidismo - dermopatías exfoliativas

101 Anemias hiporregenerativas

102 Anemia aplásica Pancitopenia con médula ósea hipocelular    AAS: Ret < 10000/mm celularidad GB < /mm3 (<250 /mm3) MO < 20% Plaq < 20000/mm3 Descartar: - leucemia aguda (aleucémica) - sindrome mielodisplásico - mielofibrosis - metástasis médula ósea - hemoglobinuria paroxística nocturna - anemia de Fanconi

103 Mielofibrosis - metaplasia mieloideSospecha Pancitopenia Esplenomegalia (Hepatomegalia) Cuadro leucoeritroblástico Dacriocitos Confirmación Biopsia ósea (citología o I panmielosis histología II osteoesclerosis ± esplénica III hipocelularidad o hepática)

104 Anemias hiperhemolíticas

105 Hiperhemólisis Vida media eritrocitaria acortada por lisisprematura de hematíes aún no senescentes - compensada = sin anemia - no compensada = anemia leve o severa - intramedular = eritropoyesis inefectiva - periférica = hiperhemólisis - extravascular (macrófagos) - intravascular (lisis por complemento)

106 Anemias hemolíticas: 1) Hereditarias- Hemoglobinopatías - Hemoglobinopatías estructurales - Anemia drepanocítica - Hemoglobinas inestables - Sindromes talasémicos - Enzimopatías - Anemia hemolítica crónica no esferocítica - Anemia hemolítica por stress oxidante - Membranopatías - Esferocitosis hereditaria - Eliptocitosis hereditaria - común - esferocítica - estomatocítica

107 Anemias hemolíticas: 2) Adquiridasa) No Inmunes - Con esquistocitos - cardiopatías, valvulopatías - microangiopatía trombótica: - PTT - SUH - de la marcha - Hemoglobinuria paroxística nocturna - Agentes infecciosos (Plasmodium) - Agentes físicos (temperatura) - Agentes químicos (venenos)

108 Anemias hemolíticas: 2) Adquiridasb) Inmunes - Autoinmunes - por Ac calientes: - idiopática - secundaria - por Ac fríos: - Enf. por crioaglutininas - Hburia paroxística a frigore - Aloinmunes: - AH postransfusional - AH del recien nacido - Por drogas: - Ac droga dependiente - Autoinmune

109 Hiperhemólisis: semiología- Interrogatorio - “Extensión” - temporal - familiar - Factores etiológicos: - infecciones - medicamentos - tóxicos - alimentos - Examen físico - palidez y (sub)ictericia. Visceromegalias - complicaciones HH: - litiasis biliar - úlceras MI - patología no hematológica asociada - Exámenes complementarios - confirmar presencia de hiperhemólisis - Identificar etiopatogenia de HH

110 Anemia hemolítica autoinmune

111 Anemia hemolítica autoinmuneDiagnóstico - Componente hiperhemolítico - reticulocitos  - bilirrubina indirecta  - LDH  - Presencia de esferocitos - descartar otras causas de esferocitosis - Prueba de Coombs directa (+) - poliespecífica - monoespecífica: IgG – C3d

112 Reacción de Coombs directa

113 Prueba de Coombs Suero de Coombs: Ig de conejo anti Ig humanaPrueba de Coombs directa Ac adherido a Ag en membrana eritrocitaria + Suero de Coombs Prueba de Coombs indirecta Ac libre en plasma + Eritrocitos portadores del Ag en membrana Suero de Coombs

114 Estudio inmunohematológico Determinaciones eritrocitarias: Coombs directa con sueros: - poliespecífico - monoespecíficos anti: IgG, IgM, IgA, C3c, C3d, C4 Determinaciones séricas: - suero - separado a 37º (directo) - post elución de Ac por glicina, calor o éter dietílico - post autoabsorción a 37º con hematíes autólogos pretratados con difosfato de cloroquina (estudio de aloAc) - GR panel: cde, CDe, cDE, etc. (x 20-25) con Ag conocidos - en estado nativo - pretratamiento con papaína (proteolísis membranaexpone Ag) - especificidad (aglutinación Ag específica o panaglutinación) - titulación diferencial hacia Ag Rh (x dilución del suero) - rango térmico - tubo salino 4º (investigación crioaglutininas) - tubo 37º LISS/SAGH poliespecífico - gel 37º LISS/SAGH anti IgG - gel 37º LISS/SAGH anti IgG post papaína - gel neutro 37º post papaína - LIM-P (low ionic medium-Polybrene) - LIM-P SAGH anti IgG (suero antiglobulina humano) - polietilenglicol LISS/SAGH anti IgG (low ionic strengh solution)

115 Ac Ig G IgM Anemia hemolítica autoinmune calientes típica severa Coombs IgG (+) Coombs IgM (+) extravascular Hemoglobinuria Enfermedad por paroxística crioaglutininas a frigore fríos Coombs IgG (+/-) Coombs IgG (-) C3d (+) C3d (+) Donath Landsteiner intravascular intra > extravasc.

116 Enfermedad por crioaglutininasA temperatura a 37º ambiente Hto (%) Hb (g/dL) GR (106/uL) VCM (fL) HCM (pg) CHCM (g/dL) ADE (%) Plaq (103/uL) Hb VCM Hto CHCM HCM GR

117 Anemia hemolítica autoinmuneTratamiento - Meprednisona 1-2 mg/Kg/día - Metilprednisolona EV 1 g/día - Rituximab 375 mg/m2/dosis x 4 sem. - Ig EV 1g/Kg/día x 4 días - Esplenectomía - Tratamientos postesplenectomía

118 Conclusión Anemias (componentes)

119 Componente ferropénico- astenia +++ - balance (-) de hierro - VCM bajo - ferremia  - cap. transporte  - ferritina  - protoporfirina eritrocitaria libre  - hemosiderina (-) - sideroblastos (-) - prueba terapéutica (+) = % sat  

120 Componente inflamatorio(Anemia de los procesos crónicos)  Fe depósito  Fe eritropoyesis Tf  Fe  Ft  PEL  HS (+++) SB (-) ¡¡ hiposideremia  ferropenia !!

121 Componente talasémico- VCM  (Hb ) - ausencia de componente ferropénico - (ascendencia mediterránea) - morfología eritrocitaria (PB) - Hb A2  - estudio familiar (+) - (Estudio molecular) - (Velocidad síntesis cadenas)

122 Componente sideroblástico- (cong.) microcitosis sin - ferropenia - talasemia - (adq.) doble población - normal - macrocítica + hipocrómica - medulograma: sideroblastos en anillo

123 Componente megaloblástico- Hb  bien tolerada ( neuropatía) - pancitopenia - VCM  - NHS - LDH  - Bil. indirecta  (EP inefectiva) - B12 sérica  - folato eritrocitario  - (Hcys  - MMA  - test supresión dU) - prueba terapéutica - B12 oral - B12 IM - folatos - estudio familiar (causas genéticas)

124 Componente mielodisplásico- Tricitopenia - macrocitosis - retic.  - LDH  - Bil  - neutropenia - neutrófilos hipogranulares - plaquetopenia - micromegacariocitos - medulograma - celularidad +++ - cambios displásicos - ALIP - estudio citogenético

125 Componente hipoplásico- mono - bi - tricitopenia - reticulocitos  - neutrófilos  - plaquetas  - medulograma (biopsia) - hipoplasia - aplasia - NO - displasia - reemplazo

126 Componente hiperhemolítico- (sub)ictericia - orinas oscuras - esplenomegalia - reticulocitos > según  Hb + macrocitosis + policromatofilia -  LDH -  bilirrubina indirecta -  haptoglobina - (Hburia) - hemosiderinuria - ( vida ½ eritrocitaria 51Cr) - ( producción CO) - morfología eritrocitaria: esfero - drepano - esquisto - PB - etc.

127 Componente autoinmune- hiperhemólisis - esferocitos (±  +++) - reacción de Coombs directa - prueba terapéutica - corticoides - (IG EV) Componente de fragmentación eritrocitaria - hiperhemólisis + plaquetopenia - concomitancia - prótesis valvular mecánica - adeno Ca - insuficiencia renal - esquistocitos

128 Componente hiperesplénico- plaquetopenia - neutropenia - (anemia) - esplenomegalia - (recuperación plaquetas autólogas < %)

129 Poliglobulias

130 Clasificación de las poliglobulias absolutas ( ≠ hemoconcentración)Disponibilidad O2 ambiental Ventilación Difusión alveolo/capilar Perfusión Transporte O2 en sangre Entrega O2 a tejidos Riñón en general PHD2 Sensoreo renal VHL HIF2 regulada ≠ autónoma Síntesis Epo Receptor Epo Transcripción señales - Jak2 Eritropoyesis Altura Pickwick - Apnea obstructiva del sueño EPOC Shunt DI - Fallot Hb no funcionante: carboxiHb, metaHb Hb con afinidad aumentada,  2,3DPG Isquemia renal local ECYT3 ECYT2 - Chuvash ECYT4 Tumores "secretantes" de Epo Rp/ iatrogénico ECYT1 PV Tumores inapropiado apropiado Sangrías SÍ NO paO2  N 2ª Epo  Epo  1ª progenitores eritroides Andrógenos - Corticoides

131 Hb hematimétrica  Hto 1) hemodilución hemoconcentración Anemia Poliglobulia Definición funcional Hb hematimétrica  Hto 1) hemodilución hemoconcentración (del embarazo) (VGT) relativa / absoluta 2) Hb no funcionante 3) requerimientos compensadora - nociva (seudoanemia) adecuada - inadecuada 2ª = adquirida ( Epo) 2ª ≠ 1ª (progenitores) aporte NO adecuado de O2 a los tejidos

132 Muchas gracias