1 ANFETAMINAS HOY Cátedra de Toxicología - F.F.yB. - U.B.A.Residentes disertantes: Cecilia Bobillo Sonia Oliva

2 Introducción Las anfetaminas fueron los primeros fármacos sintéticos que produjeron una psicosis modelo. HISTORIA: Síntesis 1887  primeros derivados anfetamínicos. 1927  actividad psicoestimulante ’50-’60  Anorexígenos. Punto de partida en la Farmacología Moderna. ’70  Droga de Abuso.

3 Clasificación Efecto anfetamínico (aprox. 50 sustancias)Uso terapéutico. Drogas de diseño para uso recreacional.

4 CLASIFICACION GENERALANFETAMINA Y DERIVADOS DROGAS DE DISEÑO SULFATO DE ANF D-ANFETAMINA METAANFETAMINA EFEDRINA METILFENIDATO FENILPROPANOLAMINA FENFLURAMINA ENTACTOGENOS 3,4METILENDIOXIMETANFETAMINA (MDMA) 3,4-METILENDIOXIETILANFETAMINA (MDEA) 3,4-METILENDIOXIANFETAMINA (MDA) N-METIL1,3,4-METILENDIOXIFENIL2-BUTAMINA (MBDB) ANFETAMINAS ALUCINOGENAS 4-BROMO-2,5-DIMETOXIANFETAMINA (DOB) -4-METIL-2,5-DIMETOXIANFETAMINA (DOM) 2,4,5-TRIMETOXIANFETAMINA (TMA-2) PARAMETOXIANFETAMINA

5 MDA (3,4 Metilendioxianfetamina)Droga del amor MDEA 3,4 Metilendioxi-N-etilanfetamina Eva MDMA (3,4 Metilendioximetanfetamina) Extasis, Adán, M&M Metanfetamina Crystal, Meth PMA (Parametoxianfetamina) TMA-2 (2,4,5 Trimetoxianfetamina) DOM (4-metil-2,5-dimetoxianfetamina STP 2-CB/MFT (4-bromo-2,5-dimetoxianfetamina) Afterturner DOB (4-bromo-2,5-dimetoxianfetamina)

6 Absorción - DistribuciónPrincipal vía  oral Ev Inhalada Distribución 16-20% unido a proteína BHE – cerebro – otros órganos Vol. Distribución: No habituados  3,5 – 4,6 L/Kg Habituados  6,1 L/Kg

7 Metabolismo Procesos de deaminación, oxidación e hidroxilación

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9 Eliminación Sanos  70% (24 hs.) Porcentajes de eliminación 90% (3-4 días) Porcentajes de eliminación 30% anfetamina (74% orina acidificada, 1% alcalinizada) < 1% Fenilacetona 16-28% Ácido Hipúrico 2% Norefedrina < 5% p-hidroxinorefedrina 2-4 % p-hidroxianfetamina Acido Hipúrico 16-28% Anfetamina 30% Fenilacetona < 1% Acido Benzoico P-Hidroxinorefedrina < 0.5% P-Hidroxianfetamina 2- 4% Norefedrina 2%

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11 Mecanismos PropuestosESTIMULACION Rc SIMPATICOS (actuando como falso neurotransmisor) ESTIMULACION INDIRECTA DE Rc POR LIBERACION DE NEUROTRANSMISORES ENDOGENOS INHIBICION DE LA MAO  degradacion de catecolaminas INHIBICION RECAPTACION PRESINAPTICA DE CATECOLAMINAS BIOTRANSFORMACION DE ESTOS AGENTES A INDOLAMINAS, RELACIONADAS A SEROTONINA

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14 Rápidamente aparece tolerancia dosis Uso prolongado de grandes dosis Aparición de efectos adversos Efectos Tóxicos: extensión de efectos terapeúticos

15 Efectos a nivel centralInquietud, temblor, hiperactividad, irritabilidad, debilidad, insomnio, fiebre y euforia. En enfermos mentales: confusión, agresividad, cambios en la líbido, ansiedad, delirio, alucinaciones paranoides, estados de pánico, intentos de suicidio u homicidio. También puede observarse fatiga, depresión y somnolencia profunda Efectos a nivel periférico Manifestaciones cardiovasculares: cefaleas, rubor, hipertensión, arritmia, angina y colapso circulatorio. Aparato digestivo: anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal Convulsiones, coma y hemorragia cerebral

16 INDICACIONES TERAPEÚTICASRegimenes para tratamiento de la obesidad Narcolepsia Trastornos hipercinéticos con déficit de atención Tratamiento de enuresis

17 INTERACCIONES DROGA EFECTOSSimpaticomiméticos Se potencian ambos efectos Antihistamínicos  efectos estimulantes IMAO  efecto estimulante crisis hipertensiva Antidepresivos Alteración niveles ATC Tricíclicos Se potencian ambos efectos Anticonvulsivantes  niveles anticonvulsivantes Disminuye la absorción

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19  dosis  cetosis  eliminaciónDrogadependencia Tolerancia Efectos centrales: acción euforígena, anorexígena, hipertermia  dosis  cetosis  eliminación Sin desarrollo de tolerancia a ciertos efectos tóxicos Psicosis Tóxica

20 METILFENIDATO (ritalina)d-ANFETAMINA m-ANFETAMINA MDMA MDA METILFENIDATO (ritalina) DIETIL PROPION PEMOLINA FENFLURAMINA A B S oral T ½ 7-34 hs 6-15 Hs 7,6 hs ? 1,4-4,2 hs 11 13-30 hs D I T l/kg L/kg 11-33 l/kg 0.22‑0,59 kg/l 12-16 l/kg M E Hepático:  inactivación Deaminación p-OHxilación Conjugación N‑demetilación N-deaminación N-demetilación (pasa a MDA y m-Anf.) Conjugacion o‑D‑alquilación Donjugación  biotransformación Hidrólisis  ac. ritalínico (inactivo) p‑OHxilación N‑dealquilación  norfenflur. < deaminacion  deriv. Ac. benzoico (activo) L N C O Varios días orina 30% como tal(H+) 16-28% Ac.hipúrico 4% benzoilconj. 0.9% fenilcetona (metab activos) Orina 1º24hs 43% comotal 4-7%anf. 76% como tal (H+) 7% anf.(H+) Orina 3ºdias 65 % metab. 7% como MDA Metab. en común con MDMA Orina 1º 24 hs 60-81% ac. ritalinico 5‑12% 6‑oxo‑fenilpiperidin acetico <1% como tal Orina 1º 30 hs (90%) 2% como tal 27%nordietil propion y 2,6­dietilprop. 1,5-dietil norefedrina Orina 1º48 hs (92% en orina>heces) 40% como tal 35% metab no identif. 20% conjugado Orina 1º 48 hs 23% fenf.(H+) 19% norfenf. (H+) <10% ambos (-OH) U obesidad narcolepsia hipotensión uso recreacional alucinógeno más tóxico que MDMA Depresión menor hiperkinesia infantil anorexígeno estimulante SNC depresión menor hiperkinesia

21 Muestra Condiciones para la toma de muestra Concentración VolumenConservación Tiempo

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23 TRIAGE

24 HPLC-MS

25 Cromatógrafo Gaseoso-Masa

26 TDx

27 MUCHAS GRACIAS