1 Antibióticos y Quimioterápicos AntibaterianosBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B Mónica Marcela Galicia Jiménez Antibióticos y Quimioterápicos Antibaterianos

2 Antibióticos y Quimioterápicos AntibacterianosBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B Antibióticos y Quimioterápicos Antibacterianos Tienen como función Inhibir el crecimiento de células, diferentes a las constitutivas del organismo huésped, o virus Compuestos de origen natural Compuestos de origen netamente sintético Antibióticos Quimioterápicos

3 BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B Alexander Fleming

4 POSTULADOS DE ERLICH Un ANTIMICROBIANO debe ser:BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B POSTULADOS DE ERLICH Un ANTIMICROBIANO debe ser: Muy activo frente a microorganismos. Fácilmente absorbible por el organismo humano. Activo en presencia de tejido o fluidos corporales. Bajo grado de toxicidad, alto índice terapéutico. No inducir desarrollo de resistencias.

5 Deben expresar las siguientes características:BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B Deben expresar las siguientes características: a-       Toxicicidad selectiva b-       Acción bactericida c No inducir resistencia d Permanecer estable en los líquidos corporales y tener un largo período de actividad e Ser soluble en humores y tejidos f-       No inducir respuesta alérgica en el huésped g-  Tener un espectro de acción limitada

6 BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BClasificación de acuerdo al tipo patógeno que atacan: Antibacterianos. Antifúngicos. Antihelmínticos. Antiprotozoarios. Antivirales. Antineoplásicos. Antimaláricos.

7 BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BClasificación de acuerdo a las estructuras o mecanismos que atacan: Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular. Inhibidores de la síntesis proteica. Inhibidores de la síntesis de ácido tetrahidrofólico. Compuestos que actúan sobre la membrana plasmática. Compuestos que actúan sobre ácidos nucleicos. Compuestos que actúan sobre la replicación. Antimetabolitos de ácidos nucleicos. Otros inhibidores enzimáticos. Inhibidores de la respiración celular. Generadores de radicales libres.

8 CLASIFICACION DE LOS ANTIBACTERIANOSBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B CLASIFICACION DE LOS ANTIBACTERIANOS ORIGEN: Naturales o biológicos Sintéticos Semi-sintéticos EFECTO: Bactericida Bacteriostático MECANISMO DE ACCION:

9 BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BPARED CELULAR……………………Penicilinas Cefalosporinas MEMB. CELULAR……………………Polimixina B – Colistina Anfotericina B-Nistatina_Ketoconazol SINTESIS PROTEICA……… ……….Macrólidos-Cloramfenicol Aminoglucósidos Rifampicinas ALTERACIONES DNA………………..Quinolonas- Metronidazol ANTIMETABOLITOS…………………Sulfas – Trimetoprim

10 ESPECTRO DE ACTIVIDAD: Amplio Intermedio ReducidoBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B ESPECTRO DE ACTIVIDAD: Amplio Intermedio Reducido

11 BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B ESTRUCTURA QUIMICA: Beta-Lactámicos (Penicilinas, Cefalosporinas) Macrólidos (eritromicina) Polipéptidos (Colistina) Rifamicinas (Rifampicina) Aminoglucósidos (Gentamicina) Quinolonas (Norfloxaxina) Sulfonamidas (Sulfamidas) Fenicoles (CMP) Tetraciclinas Glucopéptidos ( Vancomicina)

12 MECANISMO DE ACCION BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BPara que un antibiotico ejerza su acción, es necesario que llegue al foco de infección penetre en la célula bacteriana y alcance intracelularmente la concentración necesaria el ingreso puede ser por difusión o transporte activo y actúa en un sitio determinado de la estructura bacteriana (target o diana) específico para cada antibiótico

13 BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BBactericidas: producen la muerte del microorganismo responsable del proceso infeccioso. Bacteriostáticos.: bloquean el crecimiento y multiplicación celular quedando el microorganismo viable, de manera que, cuando se suspende el tratamiento, puede volver a recuperase y multiplicarse CURVA DE CRECIMIENTO: Fase log. (b-lactámicos, glicopéptidos, fosfomicina). Cualquier fase (Polipéptidos, inhibidores proteicos).

14 ¿DE QUE DEPENDE? BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BEstructura • Concentración alcanzada en el sitio de la infección. • Tipo de germen. • Tamaño del inoculo. Mecanismo de acción. • Tiempo de acción. • Fase de crecimiento de la bacteria.

15 BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B Bactericidas: producen la muerte del microorganismo responsable del proceso infeccioso. Bacteriostáticos.: bloquean el crecimiento y multiplicación celular quedando el microorganismo viable, de manera que, cuando se suspende el tratamiento, puede volver a recuperase y multiplicarse CURVA DE CRECIMIENTO: Fase log. (b-lactámicos, glicopéptidos, fosfomicina). Cualquier fase (Polipéptidos, inhibidores proteicos).

16 ¿DE QUE DEPENDE? BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BEstructura • Concentración alcanzada en el sitio de la infección. • Tipo de germen. • Tamaño del inoculo. Mecanismo de acción. • Tiempo de acción. • Fase de crecimiento de la bacteria.

17 BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B

18 CLASIFICACION DE ANTIMICROBIANOS SEGÚN SU MECANISMO DE ACCIONBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B CLASIFICACION DE ANTIMICROBIANOS SEGÚN SU MECANISMO DE ACCION Interfieren en la biosíntesis de PARED CELULAR Inhiben la SINTESIS DE PROTEINAS Actúan sobre la síntesis de ACIDOS NUCLEICOS Actúan sobre VIAS METABÓLICAS Actúan sobre la MEMBRANA CELULAR

19 PARED CELULAR: PeptidoglicanoÁCIDOS NUCLEICOS PARED CELULAR: Peptidoglicano ADN girasa VÍAS METABÓLICAS ARN-polimerasa SÍNTESIS PROTEÍNAS MEMBRANA

20 Inhibición de la síntesis de la pared celular.BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B Inhibición de la síntesis de la pared celular. Inhibición de la síntesis de peptidoglicanos, principal componente de la pared celular.

21 Inhibición de la síntesis de la pared celularBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B Inhibición de la síntesis de la pared celular Betalactámicos Penicilinas Cefalosporinas y Cefamicinas Monobactamicos Carbapenems Glucopéptidos (Vancomicina, Teicoplanina) Fosfomicina Cicloserina

22 BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B BETALACTAMICOS

23 BETALACTAMICOS BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BPenicilinas: Presentan la fusión del anillo ß-lactámico con un anillo pentagonal (anillo de tiazolidina), conformando una estructura básica que es el ácido 6- aminopenicilánico (Ac. penicilánico) y una cadena lateral R-CO- que ofreció la posibilidad de obtener una amplia variedad de compuestos semi-sintéticos

24 BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B

25 Clasificación de Penicilinas:BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B Clasificación de Penicilinas: Penicilina G (Bencilpenicilina) Penicilina natural, el radical acilo es el grupo bencilo. Tiene un espectro estrecho: Gran actividad sobre cocos gram+, pero no frente a la mayoría de las gram-. Es sensible a ácidos, no puede administrarse por vía oral. Es susceptible a penicilinasas producidas por muchas bacterias. Penicilinas Penicilinasa Resistentes (Meticilina, Oxacilina): Se usan sobre todo frenta a cocos +. Buena acción sobre S. aureus productores de penicilinasa. Resisten el medio ácido. De espectro ampliado (Aminopenicilinas: Ampicilina, amoxicilina): permiten un uso efectivo frente a varias bacterias gram- (H. influenzae, E. coli, Preteus, Salmonella, Shigella). El grupo amino hace que puedan atravesar la membrana externa de los Gram-. Resisten los ácidos. Tienen menos actividad sobre gram+. P. antipseudomónicas: carbenicilina, piperacilina, mezlocilina: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae

26 BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BPenicilina G Penicilina V

27 BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BPenicilina G Meticilina Cefotaxima Acido 7-aminocefalosporánico

28 BETALACTAMICOS BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BCefalosporinas: Presentan la fusión del anillo ß-lactámico con un anillo hexagonal (anillo dihidrotiacínico) conformando una estructura básica (núcleo cefem) que es el ácido 7- aminocefalosporánico.

29 BETALACTAMICOS BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BMonobactamas: Los monobactámicos son derivados del ácido 3- aminomonobactámico.(aztreonam) Tienen una estructura ß-lactámica sencilla con una estructura monocíclica en la que el anillo ß-lactámico no está fusionado a otro secundario.

30 BETALACTAMICOS BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BCarbapenemes: su estructura básica consiste en un anillo ß- lactámico fusionado a uno pirrolidínico compartiendo un nitrógeno. Ej. Imipenem, meropenem

31 BETALACTAMICOS BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BInhibidores de las ß-lactamasas: presentan una estructura muy similar a la de las penicilinas, con cambios diversos que los hacen menos susceptibles a las ß-lactamasas. Ej. Sulbactama, tazobactama y ac. Clavlanico

32 Cefalosporinas BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BLas cefalosporinas son producidas por hongos del género cefalosporium, mientras que las cefamicinas por ciertas especies de actinomicetos del género streptomyces La cefalosporina natural tiene poca actividad, pero sustituyendo artificialmente r1 y r2 se obtienen derivados semisintéticos muy activos La industria farmacéutica ha ido creando sucesivas generaciones de estos compuestos, con aplicaciones y ventajas diferentes

33 Cefalosporinas BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BCefalosporinas de 1era generación: cefalotina, cefazolina: cocos +, excepto enterococos. E.Coli, klebsiella. P. Mirabilis Cefalosporinas de 2da: cefamandol, cefoxitina, cefaclor :serratia , enterobacter, h. Influenzae, klebsiella. Cefalosporinas de 3era: cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima: enterobacterias y algunos bnnf Cefalosporinas de 4ta: cefepime: cocos + y bgn.

34 Mecanismo de acción BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BLas penicilinas y cefalosporinas trabajan la misma manera, interfieren con la síntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana, inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para los entrecruzamientos entre cadenas de PG. Este efecto es bactericida sobre bacterias en crecimiento.

35 ESTRUCTURA PEPTIDOGLICANOM G M G M ENLACE PEPTÍDICO G M G M G

36 Peptidoglicano en Gram negatinas y Gram positivasBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B Peptidoglicano en Gram negatinas y Gram positivas El tetrapéptido unido al NAM de muchas bacterias está constituido por: Gram positivas: l-alanina d-glutámico L-lisina d-alanina Gram negativas: l-alanina d-glutámico Meso diaminopimélico d-alanina Las cadenas polisacáridas paralelas se hallan unidas transversalmente directamente a través de los tetrapéptidos (bacterias Gram negativas) o a través de un puente de pentaglicina que conecta dos tetrapéptidos (bacterias Gram positivas).

37 peptidoglicano o mureínaBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B peptidoglicano o mureína Gram positiva Gram negativa

38 BIOSÍNTESIS DE PÉPTIDOGLICANOBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B BIOSÍNTESIS DE PÉPTIDOGLICANO Pueden diferenciarse cuatro etapas: 1.  Síntesis de precursores solubles en el citoplasma. 2.  Transporte a través de la membrana: Estos precursores son transferidos a un transportador lipídico situado en la membrana citoplásmica (bactoprenol), donde se forman las unidades disacarídicas con el pentapéptido. 3.   Transglucidación: Las unidades disacarídicas se polimerizan en cadenas lineales fuera de la membrana, pero aún unidas al bactoprenol. 4.   Transpeptidación: Unión del polímero lineal así formado al peptidoglucano preexistente en la pared celular, por entrecruzamiento de sus péptidos respectivos.

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41 Antibióticos que actúan sobre la biosíntesis del PGBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B Antibióticos que actúan sobre la biosíntesis del PG Fosfomicina: inhibe la formación de NAM a partir de NAG Cicloserina: inhibe la racemización de la Ala, así como la formación del dipéptido D-ala-D-ala Bacitracina: impide la regeneración del bactoprenol Vancomicina: inhibe transglucosidación (3ª fase - elongación) ß-lactámicos: inhiben transpeptidación (fase 4ª: entrecruzamiento de cadenas de PG) Tienen un efecto bactericida sobre bacterias en crecimiento. Ello se debe a que, al inhibir determinados pasos del ciclo de síntesis y ensamblaje del PG, provocan la acumulación de precursores de dicho PG, lo que a su vez desencadena la activación de las autolisinas de la bacteria, que degradan el PG y que finalmente provoca la lisis celular (en medios hipotónicos), por entrada masiva de agua a la célula. 1. Fosfomicina: actúa inhibiendo la formación del 3-O-D-lactil-éter de la NAG (o sea, del NAM). 2. Cicloserina: Se comporta como análogo estructural de la D-alanina, por lo que inhibe la actuación de la racemasa que convierte la L-ala a D-ala, así como de la reacción de unión de dos D-ala. 3. Tunicamicina: inhibe la traslocasa que cede el NAM unido hasta entonces al UDP y lo pasa al bactoprenol (fase 2ª). 4. Vancomicina y ristocetina: inhiben la segunda transglucosidación (fase 3ª), es decir, la unión de diversas unidades disacarídicas. 5. Bacitracina: se une al undecaprenol-P-P, bloqueando su desfosforilación, e impidiendo por lo tanto, la regeneración del transportador de membrana. 6.      Antibióticos ß-lactámicos (p. ej.: penicilinas, cefalosporinas): inhiben la reacción de entrecruzamiento por transpeptidación.   41

42 SÍNTESIS DE PRECURSORESFOSFOMICINA N-Acetilglucosamina N-Acetilmurámico Fosfoenolpiruvato

43 SÍNTESIS DE PRECURSORES CICLOSERINAL-Ala D-Ala 2 D-Ala D-Ala—D-Ala D-ALANINA RACEMASA SINTETASA CICLOSERINA

44 TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANABP G--M--BPP BACITRACINA BPP G--M

45 MEMBRANA CITOPLÁSMICAENSAMBLAJE MEMBRANA CITOPLÁSMICA G--M PARED G--M--G--M--G--M---- ELONGACIÓN DEL PEPTIDOGLICANO

46 INHIBICIÓN DE LA ELONGACIÓNGLICOPÉTIDOS: Vancomicina Teicoplanina VANCOMICINA INHIBICIÓN DE LA ELONGACIÓN

47 Vancomicina

48 SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO TRANSPEPTIDACIÓNENLACE PEPTÍDICO Transpeptidasa Carboxipeptidasa PBPs (Penicillin-binding proteins) MEMBRANA CITOPLÁSMICA

49 SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO TRANSPEPTIDACIÓNENLACE PEPTÍDICO BETALACTÁMICO PBPs MEMBRANA CITOPLÁSMICA

50 Proteínas de unión a la penicilina (PBPs)Las penicilinas tienen como dianas una serie de autolisisnas llamadas proteínas de unión a la penicilina (pbps), implicadas en las últimas fases de la síntesis y maduración del PG. Las pbps 1 a 3 son esenciales para la bacteria, y son las dianas de las penicilinas lo cual explica la actividad bactericida.

51 SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO PBPsExisten distintas pbps, con actividades diferentes. No todas las especies bacterianas. Presentan idéntico perfil de pbps. Dianas de los betalactámicos. Distinto grado de afinidad. IS PEPTIDOGLICANO

52 Inhibición de la síntesis proteicaBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B Inhibición de la síntesis proteica Los antibióticos que interfieren en la síntesis de proteínas son muy variados y abundantes, y la mayoría de ellos funcionan interfiriendo con el ribosoma, se unen a proteínas ribosómicas o a alguno de los ARN ribosómicos. Los más útiles son aquellos que tienen efectos selectivos frente a los ribosomas 70s procarióticos, pero no sobre los 80s eucarióticos.

53 SÍNTESIS DE PROTEÍNAS BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BSubunidad 30S: Aminoglicósidos Tetraciclinas. Subunidad 50S: Lincosamidas Macrólidos Oxazolidinonas Estreptograminas

54 Inhibición de la síntesis proteicaBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B Inhibición de la síntesis proteica Podemos agruparlos según la fase concreta de la elongación sobre la que actúan: Inhibidores de la fase inicial de la elongación: tetraciclinas Inductores de errores en la lectura del ARNm: aminoglucósidos Inhibidores de la translocación: macrólidos Inhibidores de la transcripción de las eubacterias: rifamicinas

55 INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN: TETRACICLINASBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN: TETRACICLINAS Las tetraciclinas son antibióticos de muy amplio espectro (frente a gram-positivas, gram-negativas, rickettsias y clamidias, e incluso micoplasmas), producidos por distintas especies de streptomyces. Se basan en el cuádruple anillo del naftaceno. Actúan como bacteriostáticos, siempre y cuando las bacterias estén en crecimiento activo. Son útiles incluso contra bacterias que viven como parásitos intracelulares (como las rickettsias), debido a que su carácter hidrofóbico facilita su difusión a través de membranas.

56 INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN: TETRACICLINASBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN: TETRACICLINAS Mecanismo de acción: provocan que la unión del aa- ARNt al sitio A del ribosoma sea inestable y esté distorsionada, con lo cual se evita la elongación de la cadena. In vitro actúan tanto frente a ribosomas 70s como frente a los 80s. In vivo sólo inhiben a las bacterias. La explicación está en el hecho de que las bacterias transportan complejos tetraciclina-mg de forma “suicida”, cosa que no ocurre en eucariotas.

57 SÍNTESIS DE PROTEÍNAS Elongación: reconocimiento Tetraciclinas ArgF-Met ARNm A U G C G C G G A U C U A C Tetraciclinas Arg

58 BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B Tetraciclinas

59 BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B

60 INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCÓSIDOSBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCÓSIDOS Los aminoglucósidos constituyen un grupo amplio y variado de antibióticos de amplio espectro, producidos por diversas especies de streptomyces Todos tienen en común varios rasgos químicos: son muy polares, policatiónicos. Presentan un anillo de aminociclitol unido por enlaces glucosídicos a uno o más azúcares, incluyendo al menos un aminoazúcar

61 BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B

62 Ejemplos de uso clínicoBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B Aminoglucósidos Ejemplos de uso clínico bacteria productora Estreptomicina Streptomyces griseus Kanamicina S. kanamyceticus Amikacinas (derivados semisintéticos de la kanamicina) Neomicina S. fradiae Gentamicina Micromonospora purpurea

63 INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCÓSIDOSBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCÓSIDOS Mecanismo de acción: se unen a los polirribosomas que están traduciendo el ARNm, provocando errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la estructura del ribosoma. Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar proteínas defectuosas; con un efecto final que es bactericida. Su uso debe ser sumamente controlado y monitoreado, por su gran poder de causar daño irreversible al oído y a los riñones.

64 SÍNTESIS DE PROTEÍNAS LECTURA ERRÓNEA: AminoglicósidosBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B SÍNTESIS DE PROTEÍNAS LECTURA ERRÓNEA: Aminoglicósidos AMINOGLICÓSIDO

65 INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOSBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOS Los macrólidos son antibióticos con grandes anillos lactona unidos a uno o unos pocos azúcares. El macrólido prototipo es la eritromicina, pero actualmente se usan mucho en clínica dos derivados semisintéticos de ella: la roxitromicina y la claritromicina. La produce un actinomiceto llamado saccharopolyspora erithraea, y es un agente bacteriostático que se administra en infecciones de vías respiratorias ocasionadas por mycoplasma pneumoniae, legionella pneumophila (legionelosis), corynebacterium dyphteriae (difteria) y bordetella pertussis (tosferina).

66 BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B Eritromicina

67 INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOSBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOS Mecanismo de acción Bloquea el paso de translocación interfiriendo específicamente con la liberación del ARNt desacilado, es decir, impide que el ARNt “descargado” salga del sitio P; El pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede translocarse al sitio P, y se produce la parada de la síntesis de proteinas.

68 SÍNTESIS DE PROTEÍNAS ELONGACIÓN: Translocación Macrólidos F-Met ArgG C G G C G A U G C G C G G A A U G C G C G G A ARNm ARNm

69 Lincosamidas BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BLas lincosamidas (lincomicina y clindamicina) carecen de relación química con los macrólidos, pero poseen muchas propiedades biológicas similares La clindamicina (7-cloro-7desoxilincomicina), tiene una modificación en su estructura química que le proporciona mayor potencia antibacteriana y una mejor absorción por vía oral. La lincomicina se aisló a partir del streptomyces lincolnensis. Consiste en un aminoácido unido a un aminoglúcido. Ambas moléculas son bases débiles y muy hidrosolubles.

70 BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B

71 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS: RIFAMICINASBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS: RIFAMICINAS Las rifamicinas son antibióticos producidos por streptomyces mediterranei, con buena actividad contra bacterias Gram-positivas y contra mycobacterium tuberculosis. Se han usado en clínica moléculas naturales (como la rifampicina) así como derivados semisintéticos (como la rifampina). Constan de un anillo cromóforo aromático atravesado por un largo puente de naturaleza alifática. Su mecanismo de acción estriba en la inhibición del inicio de la transcripción, uniéndose de modo no covalente a la subunidad ß de la arn polimerasa eubacteriana

72 3. Inhibición de la síntesis de ACIDOS NUCLEICOSBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B 3. Inhibición de la síntesis de ACIDOS NUCLEICOS Las quinolonas son quimioterápicos de síntesis que bloquean la ADN-girasa bacteriana, uniéndose a la subunidad de tipo A. Las bacterias poseen topoisomerasas de tipo II, llamadas girasas, que introducen superenrollamiento negativo en la doble hélice del ADN. El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone que ésta queda “congelada” en la fase en que el ADN está unido al enzima. Ello provoca la acumulación de roturas de doble cadena, lo que conduce a la muerte de la bacteria.

73 BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BADN bacteriano Enzima Quinolona GyrA/ParC Muerte celular GyrB/ParE

74 Quinolonas BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BPrimera generación (ácido nalidíxico) Segunda generación (fluorquinolonas): norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina. Son activas frente a la mayoría de los microorganismos gram negativos y gram positivos aerobios. (Ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina) Son moléculas hidrofílicas, muchas son anfotericas Estructura química de las quinolonas Formada por dos anillos con un nitrógeno en la posición 1 y un grupo carbonilo en la posición 4 (núcleo base 4-quinolona), además un grupo carboxilo en la posición 3 en el primer anillo. Estos antibióticos cuando tienen un átomo de flúor en la posición 6, aumentan su potencia antibacteriana.

75 Quinolonas BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BAc. Nalidíxico Fluoroquinolonas

76 BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B Acción sobre VIAS METABÓLICAS ANÁLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO MICROBIANO Su mecanismo de acción depende del hecho de que funcionan como análogos de metabolitos, actuando como inhibidores competitivos respecto de cierta enzima.

77 BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B Sulfonamidas Su estructura es similar al ácido paraaminobenzoico (paba), un factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico Bacteriostáticos sintéticos de amplio espectro, eficaces contra la mayoría de las bacterias gram positivas y muchas bacterias Gram negativas. Los efectos colaterales incluyen alteraciones del tracto gastrointestinal e hipersensibilidad.

78 BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B

79 Sulfonamidas BIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13BLos microorganismos son sensibles a las sulfamidas porque sus necesidades de THF las han de satisfacer sintetizándolo a partir de PABA usando la ruta de la que estamos hablando. Sin embargo, los animales son resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en cambio, se aprovisionan de fólico directamente en su dieta. A partir de la sulfanilamida se sintetizaron desde entonces gran número de derivados por sustitución de uno de los hidrógenos del grupo sulfonamida, formando estos derivados la llamada familia de las sulfamidas.

80 Acción sobre la MEMBRANA CELULARBIOLOGÍA DE PROCARIOTAS Ciclo Escolar 12-13B Acción sobre la MEMBRANA CELULAR Desorganización de la membrana citoplasmática: altera la permeabilidad. Si la integridad funcional de la membrana se altera los iones y macromoléculas se escapan y la célula se lesiona y muere. Ej. Polimixina , nistatina, anfotericina B

81 POLIMIXINAS GRAM NEGATIVAS BIOLOGÍA DE PROCARIOTASCiclo Escolar 12-13B POLIMIXINAS GRAM NEGATIVAS COLISTINA