1 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOSAINES ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Dr G. Carazo Prado Marzo 2013

2 (Enzima sintetasa de PgG y PgH)MECANISMO DE ACCIÓN INHIBICIÓN DE LA CICLOOXIGENASA: COX-1 Y COX-2. (Enzima sintetasa de PgG y PgH) Sustrato: ÁCIDO ARAQUIDÓNICO

3 INFLAMACIÓN Reacción a un estímulo nocivo. Infección, isquemia, agentes físicos. Macroscopicamente  calor, rubor, dolor y tumefacción. 3 FASES: AGUDA: Vasodilatación transitoria. Aumento de permeabilidad vascular. SUBAGUDA: Infiltración celular. CRÓNICA: Proliferación, degeneración fibrosis.

4 EFECTOS TERAPÉUTICOS ANTIPIRÉTICO ANTIINFLAMATORIOANTIAGREGANTE PLAQUETARIO ANALGÉSICO ANTIREUMÁTICO

5 1. MECANISMO DE ACCIÓN. AntiinflamatorioINHIBICIÓN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASA COX-1: (Constitutiva) presente en todos los tejidos del cuerpo. Produce efectos adversos en el sistema GI. COX-2: (Inducida) se genera en el sitio de inflamación. Adicionalmente:  RL y superóxido Inhiben las moléculas de adherencia, quimiotáxis y síntesis de citoquinas.  producción citocinas pro- inflamatorias ( IL1 y FNT) Interfiere eventos cell mediados por Ca++ Modifican actividad fagocitaria

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7 Cascada del ácido araquidónicoSuprime Activación plaquetaria PGI2 PROSTACICLINA PGE2 AMBAS SON CITOPROTECTORAS MUCOSA ESTOMACAL Glucocorticoides actúan a nivel de fosfolipasa a2 (primer punto de atacar inflamación) Que convierte fosfolípidos en ac qraquidónicos Prostaglandinas porque vienen de la próstata AGREGANTE PLAQUETARIO CITOPROTECTORAS MUCOSA ESTOMACAL TXA2/PGI2 PROTROMBÓTICA

8 EICOSANOIDES: ACCIONESINFLAMACIÓN PG Y LT favorecen la liberación mediante vasodilatación, quimiotaxis, aumenta la permeabilidad vascular PLAQUETAS COX-1 PGI2  antiagregante plaquetario TXA2  proagregante plaquetario SNC y periférico PGE2  fiebre (AMPc) PGE2, PGI2, LTR4  ▲ sensibilidad al dolor en terminales Ad y C Gástrico PGE, PGI2  vasodilatación, ▲ moco y HCO3,  HCEL y pepsina TXA2, LTC4  ulcerogénesis Renal PGI2, PGE2, PGD2  vasodilatación  ▲ FSR  diuresis TXA2, PGF2a  vasoconstricción   FSR  retención Utero PGF2a contracción uterina (dismenorrea) PG  contracción del útero grávido (parto)

9 2. MECANISMO ANTIPIRÉTICOCitocinas: IL-1, IL-6, interferones α y β, TNF-α   sintesis de PGE2 periventriculares cerebrales  AMPc  Estimula el hipotálamo para  temperatura corporal  FIEBRE 3. MECANISMO ANTIAGREGANTE: INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE TXA2/PGI2 PROTROMBÓTICA CARDIOPROTECTOR: Aspirina  unión irreversible a las plaquetas. Inhibe la formación de TxA2. Efecto acumulativo con dosis repetida. 8 – 12 días en recuperarse. (t1/2 de las plaquetas).

10 3. MECANISMO DE ACCIÓN ANALGÉSICADOLOR TNF-α, IL-1, IL-8 Liberan PG y otros mediadores hiperalgesia: sustancia P  umbral nociceptores polimodales de las fibras nerviosas C

11 MECANISMO DE ACCIÓN AnalgésicoA nivel celular ( Periférico): Interfieren con la activación de neutrófilos ( quimiotaxis y agregación) Estimulación de la vía Oxido Nitrico- GMPc: desensibilización de nociceptores Bloqueo de citoquinas Disminución de la expresión de canales iónicos sensibles al Ph A nivel Central: Inhibición de sintesis de Pgs: inhibe procesamiento de los mensajes nociceptivos Interfiere receptores sustancia P ( medular) Activa vías supraespinales inhibitorias

12 FARMACOCINÉTICA. FARMACODINAMIAÁcidos orgánicos débiles. Buena absorción VO. Alta unión a Proteínas plasmáticas (80–90%) Concentración máxima en plasma 1 – 4 h. Metabolismo hepático CITp450. Excreción renal: Filtración y secreción tubular. IMPORTANTE: Ajuste de dosis IR, hepatopatías, coagulopatías.

13 INTERACCIONES FARMACOLÓGICASUso concomitante con otros Aines, aspirina, glucorticoides: aumento del riesgo de lesiones GI. Warfarina (Potencian sus efectos) Compiten por UPP  desplazan drogas como: Warfarina, Metrotexato, Hipoglicemiantes orales, otros Aines, ajustar dosis para evitar efectos tóxicos Antagonizan efectos natriuréticos y antihipertensivos de: diuréticos tiazídicos, furosemida, IECA, B-bloqueantes y otros.

14 EFECTOS ADVERSOS GastrointestinalesEFECTO LOCAL DIRECTO: AINES: quedan atrapados en cell GI  Desacoplan fosforilación oxidativa, disminuye la síntesis de ATP, alteración de la permeabilidad, retrodifusión de protones EFECTO SISTÉMICO INDIRECTO: inhibición de COX-1  disminuye PGI2, PGE2  vasoconstricción, disminuye moco y HCO3 y aumenta HCL y pepsina. AMBOS daño a la mucosa, GASTRITIS  ULCERAS  HEMORRAGIAS O PERFORACION: Dolor abdominal, Nausea/anorexia, Diarrea. INCIDENCIA: Pirosis % Ulceras gástricas y duodenales 5-15% Riesgo de complicaciones (II, perfonación) es bajo 1-5%/año Prevención: AINES menos gastrolesivos (ibuprofeno, diclofenac, inhibidores selectivos) Protección omeprazol y misoprostol.

15 EFECTOS ADVERSOS Renales1. Retención de Na y agua  Edema, Hiperpotasemia 2. Reducción de la función renal o IR: agravan función renal en pacientes con nefropatías. - Estados de perfusión renal disminuida: ICC; hipotensión, CH con ascitis Glomerulonefritis Ancianos en tto con IECA o diureticos de asa (disminución eficacia de los diuréticos y antihipertensores) 3. Nefropatía analgésica (solo mejora con la retirada de AINES): Nefritis intersticial y necrosis tubular. Riesgo alto: fenoprofeno, indometacina, Riesgo medio: naproxeno- ibuprofeno, slindaco –diclofenaco, oxicam Riesgo alto: paracetamol. SNC Cefalalgia, Vértigo / mareo, Confusión Disminución umbral de convulsiones Depresión Hiperventilación ( salicilatos)

16 EFECTOS ADVERSOS Plaquetas Inhibición de la agregación plaquetariaAumento del riesgo de hematomas y hemorragias Utero Prolongación de la gestación, Riesgo de hemorragias Vasos Cierre de conducto arterioso Hipersensibilidad Alérgicas: (raras) Angioedema, Rinitis / urticaria generalizada, edema laríngeo, asma bronquial y shock anafliáctico. Pseudoalérgicas (>frec) Rinorrea, vasodilatación arterial y asma bronquial Cualquier AINES, sensibilidad individual especial Dérmicas leves (hasta 10%) Prurito, erupciones cutáneas Dérmicas graves: SSJ, púrpura, fotodermatitis. Hematológicas Frecuencia baja, pero gravedad considerable: Anemia aplásica, Agranulocitosis En Px con déficit de G6PD  anemia hemolítica

17 Síndrome de Stevens-Johnson

18 USOS TERAPÉUTICOS Antipiresis (acetaminofén, dipirona, aspirina.)Analgesia (dolor moderado y dolor leve) dolor postoperatorio y postraumático. Anti-inflamatorio y antirreumático. Profilaxia del tromboembolismo en infarto al miocardio, accidente cerebrovascular isquémico. Dismenorrea primaria. Ductus arterioso persistente.(Indometacina) Tocolítico ( Indometacina ) Mastocitosis generalizada: Aumento de PgD2 Síndrome de Batter: Alcalosis metabólica hipoclorémica Quimioprevención del cáncer (salicilatos)

19 SELECCIÓN ADECUADA Edad del paciente. Ingesta previa de AINES.Costo. Terapia prolongada. NO combinar AINES. Antipirético: Acción rápida y breve. Analgésico: Acción prolongada y potente. Inhibidores selectivos de COX2: Mínima dosis, breve tiempo. No utilizar en pacientes con riesgo CV.

20 CLASIFICACIÓN

21 1. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU VIDA MEDIA (TPDE) < 5 horas Ácido acetil salicílico Acetaminofen Ibuprofen Diclofenac Ácido Mefenámico Ketoprofeno Indometacina Nimesulide Diflunisal Flurbiprofen Naproxeno Sulindac Calecoxib Metamizol Piroxicam Tenoxicam Nuevos AINES Oxicanos Rofecoxib 2. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU POTENCIA ANTIINFLAMATORIA Analgésicos pero insignificante antiinflamatorio Analgésicos y antiinflamatorios moderados Analgésicos y antiinflamatorios potentes Paracetamol Derivados de ác propiónico: ibuprofeno Derivados de ác antranílico: mefenámico Derivados de ác arilacético: diclofenac Salicilatos Derivados de pirazolonas: dipirona Derivados indólicos: etodolac 3. CLASIFICACIÓN DE AINES POR SU ACCIÓN SOBRE LAS ISOENZIMAS DE COX Inhibidores no selectivos Inhibidores Selectivos COX-2 – Nuevos AINES Derivados de ácido salicílico Derivados áceticos Derivados de ácido propiónico Derivados de ácido antranílico (fenamatos) Derivados enólicos Coxibicos: Rofecoxib, celecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Parecoxib Meloxicam / Diclofenaco Etodolac Selectividad exclusiva: Celecoxib, Rofecoxib Selectividad preferencial: Piroxicam, Meloxicam, Nimesulide, Diclofenaco

22 4. Según su composición. A-Derivados de ácidos carboxílicos4-Fenámicos (fenamatos) Derivados del ác. antranílico Ácido Mefenámico Ácido Meclofenámico Ácido Flufenámico Acido Tolfenámico 3-Propiónicos Derivados del ac propiónico Ibuprofeno Naproxeno Ketoprofeno Flubiprofeno 1-Salicílicos Aspirina Diflunisal Salicilato de sodio 2-Acéticos (fenilacético) Diclofenac (Carbo y heterocíclicos) Indometacina Sulindac Tolmetin Ketorolac B-Derivados de ácidos enólicos 1-Pirazolonas Fenilbutazona Oxifenbutazona Dipirona 2-Oxicanos Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Sudoxicam

23 C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles)4. Según su composición. C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles) Acetaminofén (no anti-inflamatorio) Paracetamol D- Inhibidores de la COX 2 Sulfonanilida: Nimesulide Ácido indolacético: Etodolac Coxíbicos: Rofecoxib ( Vioxx) Etoricoxib ( Arcoxia) Celecoxib ( Celebrex, Coabib) Valdecoxib Parecoxib ( Dynastat ) Lumiracoxib

24 A.1. SALICILATOS DROGA PROTOTIPO: ASPIRINAInhibidor irreversible, no selectivo de la COX Enlaces covalentes a la enzima. Sus efectos se deben a la capacidad de acetilación. Ácido salicílico es extremadamente tóxico para uso externo (tto de verrugas, callos, dermatitis). Existe relación entre su concentración en plasma y efectos tóxicos. Pueden medirse los niveles plasmáticos.

25 A.1. SALICILATOS FARMACOCINÉTICAAbsorción: VO. Estómago e intestino delgado. Tópico: Tóxico, origina descamación y turgencia de la célula. Distribución: Todos los líquidos corporales. Cruza BHE y placentaria. Alta unión a proteínas plasmáticas 80-90% Metabolismo hepático: Ácido salicilúrico (75%), glucuronido fenólico, glucuronido arilo, Ac. gentísico. Metabolismo saturable.

26 A.1. SALICILATOS FARMACOCINÉTICAVida Media: Depende de la dosis. Antiplaquetaria 2 – 3h. Antiinflamatoria 12h. Dosis tóxicas 15 – 30h. Eliminación: Excreción renal. Si se alcaliniza la orina aumenta la velocidad de excreción. Dosis: Hasta 300ugr/cc Dosis tóxica: >300ugr/cc. Signo  tinnitus.

27 A.1. SALICILATOS EFECTOS Analgesia: Dolor leve. No visceral. Cefalalgia, mialgia, artralgia. Antipiresis: Disminuyen la fiebre. Efecto leve y rápido. A dosis tóxica  aumentan la temperatura. Equilibrio AB/ Riñón: Alcalosis respiratoria: compensada con excreción de HCO3 por el riñón. Retención de H2O y Na. Uso prolongado nefritis intersticial y necrosis papilar. Cardiovascular: <100mg/día dosis cardioprotectora. Personas con fiebre reumática 3gr/dia  retención de agua y Na, aumenta VCE  IC y edema pulmonar.

28 A.1. SALICILATOS EFECTOS Gastrointestinal: Producen náuseas, vómitos, diarrea, úlceras  hemorragia  anemia ferropénica. Hígado: Aumento de las transaminasas. Lesión reversible. Imp  Sx de Reye. Uricosúricas: Disminuyen la excreción de Ac. Úrico. Hematológico: Prolonga el tiempo de sangría. Imp. vigilar a pacientes con hepatopatías, deficiencia de vitamina k. interrumpirlo 1 semana antes de procedimientos quirúrgicos.

29 A.1. SALICILATOS EFECTOS Antireumático: Suprimen los síntomas, no corrigen el trastorno histológico. Respiración: Desacoplan la fosforilación oxidativa. Aumenta la producción de CO2  taquipnea. Endocrino: Aumenta la eliminación de t3 y t4. Embarazo: Riesgo de hemorragia. Prolongación de la gestación.

30 A.1. SALICILATOS Antipiresis: OJO infección vírica. Sx de Reye.TERAPÉUTICA Antipiresis: OJO infección vírica. Sx de Reye. Analgesia: Dolor leve a moderado. Artritis reumatoidea Enteropatía inflamatoria: Existen preparaciones especiales que no se absorben.

31 A.1. SALICILATOS INTOXICACIÓN AGUDAExcitación del SNC seguida por depresión: mareo, tinnitus, sordera, delirio, convulsiones, estupor, coma. Hiperpnea intensa Hiperpirexia Depresión del centro respiratorio. Acumula CO2  Insuficiencia respiratoria  Muerte Acidosis respiratoria + metabólica. Dosis letal: Adultos  gr. Niños  4.7gr.

32 A.1. SALICILATOS TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIÓN No existe antídotoSoporte cardiorespiratorio Descontaminación: Carbón vegetal activado Alcalinizar la orina: Aumenta X4 la eliminación Lavado Gástrico Normalizar el pH plasmático con HCO3 Hemodiálisis Control de electrolitos, glicemia, niveles de salicilatos, Ph.

33 A.1. SALICILATOS INTOXICACIÓN CRÓNICA. SALICILISMO Tinnitus, sorderaVisión borrosa Confusión mental Hiperhidrosis Sed Hiperpnea Náuseas, vómito, diarrea.

34 A.1. SALICILATOS DIFLUNISALDerivado difluorofenilo del ácido salicílico. VO. Concentraciones máximas 2-3h. UPP 99%. Antiinflamatorio y analgésico más potente. No antipirético. Poca penetración en el SNC. Se excreta por la leche materna. No tiene efectos en el aparato auditivo. Efectos adversos GI y hematológicos. USO: Osteoartritis, esguinces, artritis reumatoidea.

35 A.2. DERIVADOS DEL AC. ACÉTICOFENILACÉTICO DICLOFENAC ACECLOFENAC CARBO Y HETEROCÍCLICOS INDOMETACINA SULINDAC TOLMETIN KETOROLAC

36 FENILACÉTICOS DICLOFENAC Analgésico, antipirético, antiinflamatorio.USO: Tratamiento de AR, OA. Administración: VI, IM, colirio. UPP: 99% Se acumula en el líquido sinovial. Metabolismo hepático CITp450 Excreción renal (65%) y biliar (35%) Alto efecto gastrolesivo. Presentación: Sal sódica y potásica.

37 FENILACÉTICOS DICLOFENAC Más potente que la Indometacina y NaproxenoTrastorno GI Aumento de las transaminasas hepáticas Reacciones alérgicas Aumento de los fenómenos trombóticos por su selectividad por la COX2

38 FENILACÉTICOS ACECLOFENAC Mayor selectividad por la COX2.USO: Igual que el diclofenac. VO, tópico, parenteral. Concentración máxima h. Se acumula en el líquido sinovial. Alta unión a proteínas plasmáticas. Metabolismo hepático, excreción renal. Adversos: GI, erupciones, urticaria, fotosensibilidad.

39 CARBO Y HETEROCÍCLICOSINDOMETACINA Inhibidor no selectivo de la COX Potente antiinflamatorio (x2 de la aspirina) Analgésico limitado por sus frecuentes efectos adversos. Utilizado en lapsos leves de tiempo. Actúa en el sistema nervioso central y periférico. Efecto vasoconstrictor directo. Agrava el IM, ACV.

40 INDOMETACINA FARMACOCINÉTICA INTERACCIONES MEDICAMENTOSASVO, rápida absorción UPP 90% Se acumula en el líquido sinovial Metabolismo hepático Excreción renal, heces INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Antagoniza los efectos de la furosemida y diuréticos tiazídicos. Disminuye el efecto de los receptores B y de IECA.

41 INDOMETACINA TERAPÉUTICA Espondilitis anquilosante. Osteoartrosis.Gota. Sx. Bartter. Suprimir el conducto arterioso en neonatos. BPN: 500 – g. Disminuye las hemorragias intraventriculares. Tocolítico (suprime las contracciones uterinas)

42 INDOMETACINA EFECTOS ADVERSOS50% de las personas tienen efectos adversos. 25% debe dejar el tratamiento. Hemorragias GI. Contraindica en la enfermedad ulceropéptica primaria. Trombocitopenia, anemia aplásica, leucopenia. Alteración de la función plaquetaria. Cefalea frontal intensa en pacientes que reciben tratamiento por 1 mes. Depresión, psicosis, convulsiones, alucinaciones.

43 SULINDAC Prodroga inactiva, por un metabolito sulfuro.Menos potencia que la indometacina. Inhibidor NO selectivo de la COX. Menos efectos adversos GI, ya que se encuentra en la forma inactiva en el tubo digestivo. IMP: No altera la síntesis de PG a nivel renal, por lo que no se vincula a la HTA.

44 SULINDAC FARMACOCINÉTICA USOS TERAPÉUTICOSVO, pero el metabolito activo aparece 8 h después de la ingestión. UPP elevada. El metabolito activo tiene una vida media mayor que el fármaco como tal. Excreción hepática y renal. USOS TERAPÉUTICOS Artritis reumatoide, osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante. En prueba: Anticanceroso  evita la poliposis intestinal.

45 SULINDAC EFECTOS ADVERSOS 20% pacientes efectos GI.10% pacientes efectos SNC (como indometacina). 5% pacientes erupciones y prurito.

46 ETODOLAC Mediana selectividad por la COX 2, por lo tanto, menos efectos GI. FARMACOCINÉTICA VO. Cuenta preparado liberación sostenida. Durar todo el día. UPP elevada. Metabolismo hepático. Excreción renal.

47 ETODOLAC TERAPÉUTICA EFECTOS ADVERSOSAnalgesia postoperatoria de 6 – 8 h. Artritis reumatoidea, osteoartritis, gota. EFECTOS ADVERSOS 5% padece: GI, SNC y erupciones.

48 KETOROLAC Potente analgésico, moderada actividad antiinflamatoria. Antipirético USO: Sustituye a los opiodes en la analgesia postoperatoria. Sin tolerancia ni Sx de abstinencia. Uso oftálmico: Conjuntivitis estacional e inflamación postquirúgica. FARMACOCINÉTICA Parenteral o VO. Inicio de acción breve. UPP elevada. Metabolismo hepático. Excreción renal. EFECTOS ADVERSOS: SNC: Somnolencia, mareo, cefalea GI

49 A.3. DERIVADOS PROPIÓNICOSIBUPROFENO NAPROXENO KETOPROFENO FLUBIPROFENO OXAPROZIN

50 A.3. DERIVADOS PROPIÓNICOSGENERALIDADES Inhibidores no selectivos de la COX. Alteran la actividad plaquetaria  hemorragia. Mejor tolerados que los otros AINES. USOS CLÍNICOS: Dismenorrea primaria (Ibuprofeno). Artritis reumatoidea, osteoartritis, gota. Bursitis y tendinitis. Cefalea. Dolor postoperatorio (Ketoprofeno).

51 IBUPROFENO USO: Dismenorrea, artritis, osteoartritis. FARMACOCINÉTICAVO Alta UPP Metabolismo hepático Excreción renal Uso en embarazadas y mujeres que amamanten. EFECTOS ADVERSOS: 5 – 15% efectos GI Trombocitopenia, erupciones, cefalalgia, visión borrosa

52 NAPROXENO Buena eficacia como analgésico. Vida media larga, 1 vez al día como el oxaprozín (Vm h). FARMACOCINÉTICA: VO, rectal. Vida media: 14 h. excreción renal. Alta UPP Cruza la placenta y aparece en la leche materna. ADVERSOS: GI, SNC: somnolencia, cefalea, mareo, ototóxico, prurito.

53 A.4. DERIVADOS FENÁMICOS ÁCIDO MEFENÁMICO ÁCIDO MECLOFENÁMICOÁCIDO FLUFENÁMICO ÁCIDO TOLFENÁMICO

54 FENAMATOS No ofrecen ventajas respecto a los otros AINES. Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios. 25% pacientes adversos GI. USO: Dolor en partes blandas, dismenorrea (Mefenámico), artritis reumatoide, osteoartritis (Meclofenámico). FARMACOCINÉTICA: VO, metabolismo hepático. Excreción renal y hepática. ADVERSOS: 25% TGI, anemia hemolítica, elevan transaminasas. No en niños ni embarazadas.

55 B. DERIVADOS ENÓLICOS 1-Pirazolonas Fenilbutazona OxifenbutazonaDipirona 2-Oxicanos Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Sudoxicam

56 DIPIRONA Retirado del mercado en EEUU agranulocitosis irreversible. Sólo  Antipirina en gotas óticas. Acción analgésica potente. Metabolito activo. FARMACOCINÉTICA: VO y parenteral. Metabolismo hepático. Excreción renal. ADVERSOS: Anemia aplásica, agranulocitosis, leucopenia, hepatitis, TGI.

57 OXICANOS Inhiben COX 1 y COX 2. no selectivos. Menos el Meloxicam COX-2 Antiinflamatorio, analgésico, antipirético. Larga semivida. Se administran 1 vez al día. TTO: AR, OA. FARMACOCINÉTICA: Alta BDO. Alta UPP. V ½ variables: larga duración de acción excepto Lornoxicam. Piroxicam: h Meloxicam/Tenoxicam/Sudoxicam: 15-20h Lornoxicam: 4-5 h Metabolismo Hepático y excreción renal

58 C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles)Acetaminofén (no anti-inflamatorio) Paracetamol D- Inhibidores de la COX 2 Sulfonanilida: Nimesulide Ácido indolacético: Etodolac Coxíbicos: Rofecoxib ( Vioxx) Etoricoxib ( Arcoxia) Celecoxib ( Celebrex, Coabib) Valdecoxib Parecoxib ( Dynastat ) Lumiracoxib

59 ACETAMINOFEN Inhibición parcial de la COX.Poco antiinflamatorio debido a la alta concentración de peroxidos en las lesiones inflamatorias, lo cual disminuye su acción inhibitoria sobre COX. Analgésico, antipirético. Intoxicación: Daño intenso hepático. Pocos efectos GI.

60 ACETAMINOFEN FARMACOCINÉTICA VO UPP 50% Metabolismo hepáticoExcreción renal. Metabolismo hepático: Sufre glucuronidación por CPY y forma NAPQI producto intermediario reactivo que reacciona con GSH y lo torna inocuo. Si las dosis son excesivas se agota el GSH dañino a los hepatocitos. Necrosis hepática.

61 ACETAMINOFEN Toxicidad: No exceder de 4gr/día. TTO toxicidad: AlergiaPancitopenia Necrosis hepática Necrosis tubular aguda TTO toxicidad: Carbón vegetal activado Antídoto: N-acetil-cisteína. Controlar la glicemia y electrolitos.

62 D. INHIBIDORES DE LA COX-2SULFONALIDA NIMESULIDE ÁCIDO INDOLACÉTICO ETODOLAC COXÍBICOS ROFECOXIB CELECOXIB VALDECOXIB PARECOXIB LUMIRACOXIB

63 NIMESULIDE (Aulin) Moderada selectividad COX-2Potente antiinflamatorio: Inhibición de la activación de los neutrófilos, disminución de la producción de citoquinas. Útil en pacientes hipersensibles a la aspirina Analgésico, antipirético FARMACOCINÉTICA: Alta unión a proteínas plasmáticas (>95%) T1/2 3h Excreción renal (>80%) EFECTOS ADVERSOS: Menor efectos GI Aumenta el riesgo CV y de ACV. Hepatotóxico en menores de 12 años, Osteoartritis y dismenorrea en mayores.

64 COXÍBICOS Selectividad por la COX2:Lumiracoxib > Etoricoxib > Valdecoxib = Rofecoxib > Celecoxib. FARMACOCINÉTICA: VO (la BDO es incierta), Atraviesan BHE (analgésicos centrales por alta lipofilia), Alta UPP (90% Etoricoxib, 97-99% los demás). Metabolismo hepático. Excreción renal. Uso: Analgésicos, antipiréticos. No se debe exceder de 4gr/día.

65 COXÍBICOS ADVERSOS Aumento del riesgo de HTA y edemaAterogénesis acelerada Trombosis No tiene eficacia respecto a otros AINES Menos trastornos GI Muchas interacciones farmacológicas que dependen del fármaco por metabolismo hepático CITp450

66 COXÍBICOS USO Paciente con intolerancia a AINES convencionales sin riesgo de IM, ACV. No son fármacos de primera línea Dismenorrea Enfermedades articulares Dolor odontológico o postoperatorio Uso: Mínima dosis, poco tiempo

67 OPIOIDES

68 Terminología Opioides: es cualquier agente que se une a receptores opioides, son compuestos naturales o sintéticos con efectos similares a la morfina. Opiaceos: se refiere a los alcaloides presentes en el opio, un extracto de la exudación lechosa y blanca obtenida de la incisión de la cápsula de la amapola o adormidera (Papaver somniferum L.). Los principales opiáceos provenientes del opio son la morfina, codeína y tebaína  actual al unirse a receptores opioides. Opiopeptinas o péptidos opioides endógenos

69 Origen Alcaloides del opio Fenantrenos MORFINA CODEINA TEBAINAPapaver somniferum Alcaloides del opio Fenantrenos MORFINA CODEINA TEBAINA Bencilisoquinolinas PAPAVERINA NOSCAPINA

70 SINTÉTICOS Levorfanol Dextrometorfano Butorfanol PentazocinaMORFINANOS BENZOMORFANOS FENILPIPERIDINAS Derivados de Difenilpropilamina Derivados de Diaminas Levorfanol Dextrometorfano Butorfanol SEMISINTETICOS Pentazocina Ciclazocina Etilmorfina Heroína Nalorfina Oxicodona Naloxona Naltrexona Apomorfina Meperidina Profadol Loperamida Difenoxilato Metadona Propoxifeno Fentanil Sufentanil Alfentanil

71 PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOSENCEFALINAS Met-encefalina Leu-encefalina ENDORFINAS B encefalina DINORFINAS Dinorfina A Dinorfina B Neoendorfina alfa y beta ENDOMORFINAS

72 PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOSTienen precursores diferentes. De mayor tamaño. Comparten una secuencia aminoterminal que se denomina motivo opioide. Del precursor POMC deriva el principal péptido opioide. Endorfina B. Así como ACTH, alfa-MSH, B-LPH. Otro precursor N/OFQ. Ocupan selectivamente receptores opioides. Sus efectos son similares a la morfina. Distribución: SNC, SNA, SNE (sistema neuroendocrino) Funcionan como neurotransmisores y neurohormonas. Responsables del segundo aire de los deportistas.

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74 GENERALIDADES Piedra angular en el tratamiento del dolor.ALGUNAS FUNCIONES: Originan respuestas inhibitorias a estímulos dolorosos. Regulan funciones GI, endocrinas y del SNA. Participación emocional: Recompensa y adicción. Participación cognitiva: Aprendizaje y memoria. Sistema complejo. Consta de 4 receptores.

75 RECEPTORES DE OPIOIDESLas propiedades analgésicas vienen dadas mas por los mu (μ) Los kappa (κ) (en el cuerno dorsal de la medula también participan) Las encefalinas se unen a los Delta (δ )a nivel periférico preferiblemente. Los Sigma son menos específicos  (ojo con los efectos alucinógenos y disforicos de otros fármacos no opioides como la Fenciclidina) Mayor parte de los opioides que se utilizan en clínica, selectivos para el receptor MU. (similar a la morfina). Pero en dosis altas, interactúan con otro tipo de receptores.

76 DISTRIBUCIÓN DE LOS RECEPTORES:Asta dorsal de la médula espinal (δ) Núcleos del rafe magnus Locus ceruleus Área gris periacueductal Núcleos talámicos (μ) Núcleos hipotalámicos (μ,κ) Diencéfalo Corteza frontal (Capa I y IV (μ), II y III (δ))

77 ORL (opioid receptor like)Receptores Opioides Receptor Mu, μ MOP Kappa, κ KOP Delta, δ DOP NOP ORL (opioid receptor like) Ligando Morfina DAGO Morficeptina Funaltrezamina Naloxonaxina Ketociclazocina Dinorfina Norbinaltrofinina Encefalinas Natrindol Orfanina Nociceptina Efectos *Analgesia espinal y supraespinal *Depresión respiratoria * Euforia o Sedación ++, *Dep. física * Miosis, * Bradicardia * Estreñimiento, nauseas,vomitos * Inhibicion diuresis, * Indiferencia al ambiente *Analgesia espinal ++ y supraespinal * Sedación ++++, * Dependencia física * Miosis * Nauseas y vómitos * Efectos disfóricos * Analgesia espinal y supraespinal * Depresión respiratoria * Nauseas y vómitos, * Efectos de refuerzo positivo * Analgesia espinal * Hiperalgesia supraespinal.

78 Mecanismos de acción (μ, κ, δ)Acoplamiento de receptores a segundos mensajeros ( AMPc, proteína G dependiente de toxina pertusis) Apertura de canales de K (aumenta conductancia al K+  Hiperpolarización) Cierre de canales de calcio (supresion de la corriente de Ca) Modificación de la Actividad Nuclear y expresión de genes. Bloquea la liberación de neurotransmisores y transmisión del dolor. Tolerancia: Aguda o inmediata: Fosforilación de receptores por la PKC. Crónica o clásica: Internalización y secuestro del receptor, el cual se inactiva o se degrada.

79 OPIOIDES

80 EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLÍNICAANALGESIA: A dosis terapéuticas disminuye la intensidad del dolor o desaparece, luego sobreviene la somnolencia. Náusea, vómitos, apatía, dificultad para pensar y depresión respiratoria. Mecanismo de Acción: Inhibición directa de la transmisión de información nociceptiva. ALTERACIÓN DEL ESTADO DE ÁNIMO Euforia, tranquilidad. Propiedades gratificantes o de recompensa. Mecanismo de acción: Participan vías DOPA que incluyen el núcleo auditivo. OTROS EFECTOS SNC Hipotálamo: Alteran el punto de equilibrio. Temperatura corporal disminuye. Neuroendocrino: Inhibe la liberación GnRH y CRH. Disminuye LH, FSH. Inhibe la liberación de ACTH, disminuye la testosterona y cortisol en plasma. Incrementa la prolactina (disminuye la inhibición DOPA)

81 EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLÍNICAMiosis: Acción excitadora en el nervio parasimpático que inerva la pupila. Convulsiones: Excitan grupos neuronales (hipocampo) inhiben la liberación de GABA. Respiración: Efectos directos en los centros respiratorios ocasionan depresión de la respiración. Tos: Deprimen el reflejo de la tos en el centro bulbar. Náusea y emesis: Estimulación directa en el área emetógena del bulbo. Cardiovascular: Hipotensión ortostática: Vasodilatación e inhibición del reflejo barorreceptor. (liberación de histamina)

82 EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLÍNICAEstómago: Disminuye la secreción de HCL. Disminución de la motilidad gástrica y aumento del tono antral del estómago. Intestino Delgado: Disminución de las secreciones biliares, pancreáticas e intestinales. Incrementa el tono y espásmos periódicos. Colon: Disminuyen las ondas peristálticas, aumenta el tono, puede llegar a espasmo. Vías biliares: Contracción del esfínter de Oddi. Síntomas de malestar epigástrico y cólico biliar. Piel: Vasodilatación, se enrojece la piel. Prurito. Músculo liso: Aumenta el tono del uréter y vejiga urinaria.

83 OPIOIDES USO CLÍNICO Dolor de agudo a crónico: Enfermedad terminal, postoperatorio, analgesia obstétrica Edema agudo de pulmón Tos Síndrome diarréico Anestesia: Hay que optimizar la vía de administración e individualizar la dosis.

84 TOLERANCIA Y DEPENDENCIACaracterístico de los opioides. TOLERANCIA: Medicamento pierde su eficacia con el tiempo. DEPENDENCIA: Altera la homeostasia del organismo si se suspende el fármaco. SX DE ABSTINENCIA: Alteración si se interrumpe el fármaco de manera repentina. ADICCIÓN: Consumo compulsivo de un fármaco e implicación abrumadora en su obtención y consumo.

85 Analgésicos opioides Agonistas Agonistas – antagonistasAgonistas parciales Antagonistas Morfina Meperidina Metadona Heroína Fentanilo Codeína Propoxifeno Fuertes Moderados Pentazocina Butorfalol Nalorfina Buprenorfina Naloxona Naltrexona

86 MORFINA Se obtiene de la semillas no maduras de la adormidera Papaver somniferum. FARMACOCINÉTICA: Absorción: VO, IM, EV, epidural, intratecal, SC. Distribución: Atraviesa BHE, placenta, y se acumula en los tejidos. UPP 30% Metabolismo hepático: Conjugación. Uno de sus metabolitos tiene acción farmacológica casi igual al fármaco original. Excreción renal. INTERACCIONES: Sedantes hipnóticos Antipsicóticos Inhibidores de la MAO: Prolongan los efectos depresivos de la morfina.

87 MORFINA REACCIONES ADVERSAS PRECAUCIONES Náuseas, vómitos.Depresión respiratoria. Miosis. Estreñimiento. Disforia. Retención urinaria. Hipertensión endocraneana. Hipotensión ortostática. Prurito, urticaria. Tolerancia. PRECAUCIONES Hepatopatías. Enfermedad renal. Trastornos de la función respiratoria: EPOC, ASMA

88 Morfina Síndrome de abstinencia Dependencia física TratamientoFase aguda Inicio y duración varía de acuerdo al opioide (heroína inicio 8 h ... máximo 36-72h y dura 5-10 d) Ansiedad, inquietud, irritabilidad Dolores y calambres musculares Deseo intenso de consumir (craving) Disforia Nauseas, vómitos Lagrimeo, rinorrea, midriasis Sudoración, diarrea, bostezos, insomnio Fase de abstinencia retardada Puede durar varios meses Ansiedad, insomnio Intolerancia al estrés Sentimientos de baja autoestima Etapa de gran vulnerabilidad para la recaída Tratamiento Sintomático y se denomina desintoxicación - Es una fase previa al tratamiento de la adicción - Se establecen esquemas de sustitución de la heroína por otros opioides Metadona (agonistas μ de semivida larga) Clonidina (agonista alfa-2 adrenérgico  hiperactividad simpática)

89 Morfina Intoxicación crónica .... DependenciaLarga duración Enfoque multidisciplinario (apoyo psicioterapéutico  reinserción social) Esquemas de deshabituación o mantenimiento Naltrexona Metadona Intoxicación aguda .... Sobredosis Sobredosificación. Dosis de morfina: VO 120mg, EV 30mg. Inicialmente: euforia, hablar farullante, no atención al entorno Signos de gravedad: coma, miosis, depresión respiratoria Diagnóstico: sintomático y respuesta a naloxona Tratamiento: Permeabilidad respiratoria y ventilar al paciente. Fármaco: NALOXONA EV.

90 Fármaco Meperidina (Demerol) (Droga sintética con estructura diferente a la Morfina y con propiedades anticolinérgicas) Receptor Especialmente los Mu y Kappa Acción Analgesia (10 v menos potente que morfina) A dosis equianalgésicas igual depresión respiratoria Efectos cardiovasculares (hipotensión, i.v. taquicardia) Menos espasmógeno del músculo liso Menos estreñimiento Usos Clínicos Analgesia obstétrica DOLOR AGUDO Cólico biliar Antidiarreicos (Difenoxilato, Loperamida) FC Biodisponibilidad vo baja  Metabolismo de 1er paso. Distribución: Unión a PP 50%, LCR 50% de conc. plasmática Metabolismo hepático  Normeperidina (convulsivante, t1/2:20h) Excreción renal. Meperidina t1/2:20h RAMs Efecto excitatorio de la normeperidina : crisis convulsivas Efectos anticolinérgicos (sequedad bucal, taquicardia, arritmias) Farmacodependencia: Tolerancia más lente, Síndrome de abstinencia (Rápido inicio y menor duración, Menos efectos autonómicos), Potencial de abuso = a la morfina Contraind y precauc Recién nacidos, ancianos, Disfunción renal o hepática, Uso crónico Interac Inductores del metabolismo hepático

91 Fármaco Metadona Receptor Mu (de acción prolongada (suprimir síntomas del Sx de abstinencia). Acción Analgesia, Depresión respiratoria, Miosis Efectos sobre músculo liso ≈ morfina pero de mayor duración Usos Clínicos Analgesia (Tto del dolor cronico) Tto del síndrome de abstinencia (heroína y morfina) Tto de consumidores de heroína FC Buena biodisponibilidad vo y absorción subcutánea Distribucion: Unión a proteínas 90%, Se acumula en tejidos, incluso en cerebro Metabolismo: hepático  N-desmetilación t1/2: h. No relación entre niveles plasmáticos y efecto analgésico Excreción renal. RAMs Similares a la morfina Farmacodependencia: Tolerancia de desarrollo lento, Síndrome de abstinencia Potencial de abuso = a la morfina Contraind No usar durante el parto Interaccion Rifampicina y Fenilhidantoína. Sx abstinencia

92 HEROÍNA Se hidroliza a morfina.Es más liposoluble que la morfina, entra más rápido al encéfalo. Se excreta por la orina.

93 RESUMEN DE AGONISTAS FUERTESMorfina Meperidina Metadona Fentanilo Potencia 10 veces menor Levemente > 50 – 100 veces > Inicio de Acción Variable Rapido Rapida Duración del efecto Menor Mayor (deposito) Usos Dolor agudo y crónico Anestesia Dolor agudo, tipo cólico, Postoperatorio, politraumatizado Dolor crónico, Sd de abstinencia Dolor agudo y crónico (parches) Anestesia en Cirugia CV y UCI Efectos: (Nivel plasmático) Analgésico Dep Resp + Fármaco dependencia Efectos CV Bradicardia Hipotensión Taquicardia Escasa Cardiotoxicidad Efectos adversos u otros Estreñimiento, Euforia Aumento de la presión intrac. Retención Urinaria SNC: convulsiones, delirio, alucinaciones,, agitación, rigidez, Norpetidina CV: a > dosis ➔ arritmias ventriculares RESUMEN DE AGONISTAS FUERTES

94 AGONISTAS MODERADOS Fármaco Propoxifeno (derivado de Metadona) CodeínaAcción Analgesia mas menos potente que la Codeína y requiere el doble de la dosis para alcanzar equipararla. Analgesia mucho menos potente que la morfina pero eficaz por vía oral. Efecto antitusígeno a dosis que no producen analgesia Usos Clínicos Analgesia para el dolor leve o moderado Por lo general se prescribe con el Acetaminofen o Ac acetilsalicílico para conseguir mayor efecto analgésico Antitusigeno. FC Absorción: buena V.O Metabolismo: hepático Absorción: byuena V.O Metabolismo: hepático menor. 10% forma morfina. Efectos analgésicos. Polimorfismo de las enzimas hepáticas que transforman la morfina. RAMs Nauseas, Vómitos, anorexia y estreñimiento. Produce menos euforia que la morfina Menor riesgo de abuso que la morfina Rara vez produce dependencia. Contraind y precauc A dosis toxicas  depresión respiratoria, convulsiones, alucinaciones y confusión, algunos cardiotoxicidad y edema pulmonar. Interacciones Alcohol o sedantes  notoria depresión del SNC  muerte por paro respiratorio y cardiotoxicidad. Tto: Naloxona

95 Agonistas-antagonistas MixtosFármaco Pentazocina Butorfalol (Stadol), Nalbufina (Nubain) Receptor Agonista Kappa, Antagonista parcial d Mu u Delta Acción Efecto techo para analgesia y depresión respiratoria A dosis equianalgésicas igual depresión respiratoria Efectos cardiovasculares (hipertensión, taquicardia) Reacciones disfóricas Usos Clínicos Dolor crónico moderado Dolor con riesgo de dependencia elevado FC Absorción: Buena vo Se administra vo, iv o sc Biodisponibilidad vo (20%),Metabolismo de primer paso. t1/2:2-3 h Excreción: renal RAMs Disforia Taquicardia hipertensión, aumento del consumo de O2. Acciones propias de los opiaceos: Bloqueadas por naloxona Farmacodependencia: Tolerancia, Sd de abstinencia. Potencial de abuso < a la morfina Puede precipitar síndrome de abstinencia por morfina Precauc Disforia  limita incremento de dosis Interaccs Hipertensos, cardiópatas

96 Agonistas parciales Fármaco Buprenorfina Receptor Agonista parcial MuAcción Analgesia ≈ morfina ... pero de inicio lento y mayor duración Potencia 25 – 30 veces mayor a esta. Depresión respiratoria no revertida por naloxona. Menos estreñimiento y efectos vasculares Usos Clínicos Analgesia: Dolor crónico moderado Dolor postoperatorio Mantenimiento de sujetos dependientes FC Se administra vo, im, iv o sublingual Biodisponibilidad vo (16%), Unión a PP 96%, tmax:3 h Duración de la analgesia: 8 h Metabolismo: hepático Excreción: biliar (70% activa), renal (Dx. Activa + metabolito N-dealquilado) RAMs Similares a la morfina  aparición retardada y no revierten con naloxona (sedación, miosis, contracción vías biliares, nauseas, vómitos, dep respiratoria) Efectos disfóricos ocasionales Farmacodependencia: Tolerancia, Sd de abstinencia (Aparición tardía, Intensidad leve a moderada y No se desencadena por naloxona) Potencial de abuso < a la morfina Puede precipitar síndrome de abstinencia por morfina

97 ANTAGONISTAS Fármaco Naloxona Naltrexona Mecanismo de acciónDesplaza con rapidez todas las moléculas opioides unidas a los receptores al cabo de 30 segundos. (Antagonista competitivo) Afinidad Mu (10veces mayor)> δ >κ)  explica porque revierte rapido la depresion respiratoria pero la analgesia perdura (Kappa en Med espinal) Acción De inicio rápido Sobre péptidos endógenos: Disminuye tolerancia al dolor (si el umbral es alto) Antagoniza: efecto analgésico del placebo Analgesia por acupuntura Analgesia por estrés Corrige hipotensión asociada al shock Similares con inicio lento y Duración y potencia Mayor Usos Clínicos Intoxicación aguda por opioides porque es capaz de REVERTIR los efectos de sobredosis de opiáceos como: Analgesia, depresión respiratoria, sedación, miosis, coma, hipotensión, prurito, contracción vías biliares, bradicardia, estreñimiento, retención urinaria Tratamiento del usuario compulsivo Igual a Naloxona. En los programas de mantenimiento de individuos dependientes a opioides. Puede ser útil para tratar alcoholismo crónico. FC Buena absorción vo pero se Administra IV Metabolismo de primer paso t1/2: 1 h  Sobredosis Buena absorción vo  vía enteral t1/2: 10 h  Adicción RAMs Puede precipitar Sd de abstinencia en adictos a la morfina o heroína.

98 Principios para inducir analgesiaSeleccionar el fármaco adecuado tipo de dolor características del fármaco Optimizar la vía de administración Oral Intramuscular Intravenosa Analgesia controlada por el paciente Epidural o intratecal Individualizar la dosis

99 RECOMENDACIONES EN LA SELECCIÓN DEL TRATAMIENTOUso concomitante de AINES para añadir efectos analgésicos y minimizar la dosis de opioides. Importante: Tomar en cuenta la FC, potencia y vías de administración. OPIOIDE POTENTE: Útil cuando se requieren dosis altas, administre un volúmen menor. MENOR RIESGO A LA ADICCIÓN: Agonista parcial, antagonista – agonista. PROCEDIMIENTOS DOLOROSOS BREVES: Opioide de acción corta y rápida.

100 USO DE OPIODES EN EL DOLOR POSTOPERATORIOModerado: Codeina + AINES VO Intenso: Opioides EV VENTAJAS Paciente respira con profundidad, al mejorar el dolor Colabora con la rehabilitación respiratoria Caminar DESVENTAJAS Enmascara complicaciones Disminuye la tos Disminuye la ventilación respiratoria Disminuye la motilidad intestinal Presencia de retención urinaria.

101 GRACIAS