1 Artritis Reumatoide Tratamiento con Leflunomida.Últimos datosJ. Alegre Hospital “G. Yagüe” Burgos

2 Leflunomida O O H C N CF3 N C C C N CF3 H N C H O CH3 HO CH3 A77 1726

3 Leflunomida: mecanismos de acciónInhibición de la DHODH Bloqueo de la síntesis “de novo” de pirimidinas, con bloqueo subsiguiente en fase G1 de la replicación de linfocitos T activados Reducción de quimiotaxis PMNs Inhibición de ICAM-1 y VCAM-1 Reducción de producción de radicales de oxígeno Inhibición de la activación NF-B Inhibición de la ciclooxigenasa 2 Inducción de la apoptosis linfocitaria ? Manna muestra qu e la LEF bloquea el TNF inducido por la activación del NF-kB Manna et al J Inmunol 162:2095; DeEdad et al Eur Citokina Netw 9:663; Schorlemmer 1998 Int J Inmunol 14:213; Kraan et al Arthritis Rheum 43:1820.

4 Estudios Clinicos en Fase III Leflunomida en AREstudios Fase III (N = 1839) Aleatorizado, doble ciego (DC) MN301 (N = 358) Leflunomida vs placebo vs Sulfasalazina 6 meses US301 (N = 482) Leflunomida vs placebo vs Metotrexato 12 meses MN302 (N = 999) Leflunomida vs metotrexato 12 meses

5 Eficacia de leflunomida en ensayos clínicos controlados randomizadosEstudio / duración Nº pacientes Tratamiento Dolor (28) Tumef. PCR mg/L Respuesta (%)ACR20 US 301 / 12 m 482 LFN 20 mg/ d MTX 7.5 mg/w PBO -7.7 -6.6 -3 -5.7 -5.4 -2.9 -0.6 -0.5 +0.5 52 46 26 MN 301 / 6 m 358 SFZ 2 g/ d -9.7 -8.1 -4.3 -7.2 -6.2 -3.4 -2.3 -1.1 -0.2 55 56 29 MN 302 / 12 m 999 -10.2 -11.0 -8.6 -10.0 -2.2 51 65 Breedveld FC Lancet 358; 1198

6 EMEA y AEM Nota informativa, marzo 2001pacientes-año 295 casos notificados de alteraciones hepáticas 121 considerados graves (2 cirrosis, 15 insuficiencia hepática; 9 éxitus) 101 (78 %) otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos 33 (27 %) otros factores de riesgo: Consumo excesivo de alcohol Alt. Función hepática Insuficiencia cardiaca EPOC Carcinoma de páncreas Aparición dentro de los 6 primeros meses Monitorización no correcta Procedimientos de lavado no respetados

7 EMEA y AEM Nota informativa, marzo 2001Contraindicada con alt. función hepática Monitorización de la función hepática Medida rutinaria de ALT (GPT) Antes de iniciar el tratamiento Cada mes, durante los seis primeros Cada dos meses, en adelante ALT entre 2 y 3 veces LSN Determinar niveles una vez por semana Reducir la dosis a 10 mg puede permitir continuar el tratamiento ALT > 3 LSN o > 2 LSN de manera persistente Interrumpir el tratamiento Realizar lavado No se recomienda tratamiento concomitante con MTX o con otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos

8 Leflunomida en combinación con MTXDiseño: Estudio a 24 semanas, multicéntrico, DCCPL Población: 263 Pacientes con AR activa a pesar de tomar MTX (15-20 mg/sem) Tratamiento: MTX (media 16,7 mg/sem) + LEF (100 mg/día durante 2 días, seguida de 10 mg/día; aumentada a 20 si la respuesta es insuficiente, o disminuida a 10/2 días por intolerancia) MTX (media 16,2 mg/sem) + PL Endpoints 1os: ACR 20 HAQ, SF-36 Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224

9 Leflunomida en combinación con MTXLEF + MTX PL + MTX n n 133 % % ACR p LOCF ACR p<0.0001 ACR p<0.0001 ACR p<0.0134 Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224

10 Leflunomida en combinación con MTXLEF + MTX PL + MTX n n 133 HAQ Inicio ns Cambio medio final p< % SF-36 Inicio ns Cambio medio final p< % Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224

11 Leflunomida en combinación con MTXLEF + MTX PL + MTX n n 133 % % Diarrea 25,4 13,5 Inf. resp. sup. 22,3 24,1 Nausea 16,2 11,3 Vértigo 7,7 5,3 LFT>3 x LSN GPT 3,8 0.8 GOT Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224

12 Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanasInician extensión 192 Finalizan estudio 168 (87.5%) LEF/LEF + MTX PL/LEF + MTX n n 96 % % ACR LOCF ACR ACR ACR Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

13 Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanasLEF/LEF + MTX PL/LEF + MTX n n 96 HAQ Inicio % SF-36 Inicio % Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

14 Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanasLEF/LEF + MTX PL/LEF + MTX % % Diarrea Rash Alopecia LFT ≥1.2 LSN GPT GOT LFT ≥2 LSN GPT GOT LFT>3 x LSN GPT Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

15 Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanasConclusiones: La combinación de LEF + MTX, proporciona mejoría terapéutica significativa en los pacientes que fracasan en monoterapia con MTX El cambio de PL por LEF, alcanza la misma magnitud de respuesta después de 6 meses de tratamiento con LEF + MTX La combinación de LEF + MTX es bien tolerada Las alteraciones hepáticas son reversibles, con la reducción de dosis o la discontinuación de LEF Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

16 Estudio RELIEF Rheumatoid arthritis Evaluation of Leflunomide further Insights into its EFficacyRELIEF es un estudio a 12 meses en dos fases Primera fase 0–6 meses, abierto, dirigido a estudiar Eficacia y seguridad Factores predisponentes para la respuesta al tratamiento Segunda fase 6–12 meses, dirigido a estudiar Eficacia de LEF + SSZ vs placebo LEF + SSZ en no respondedores a los 6 meses Los respondedores continúan en modo abierto

17 Diseño del Estudio RELIEF1064 AR ACTIVA DAS 28 > 3.2 Despistaje 95 (9%) no pasan el despistaje PRIMERA FASE 1–6 meses 969 Tratados con LEF SEGUNDA FASE 6–12 meses

18 Diseño del Estudio RELIEF1064 AR ACTIVA DAS 28 > 3.2 Despistaje 95 (9%) no pasan el despistaje PRIMERA FASE 1–6 meses 969 Tratados con LEF DAS28 respondedores DAS28 no respondedores SEGUNDA FASE 6–12 meses Doble ciego LEF en estudio abierto LEF + SSZ placebo LEF + SSZ

19 Criterios DAS 28 DAS 28 = 0.56 TJC + 0.28 SJC + 0.70 ln VSG + 0.014 GHMejoría > 1.2 Mejoría ≤ 1.2 y > 0.6 Mejoría ≤ 0.6 DAS ≤ 3.2 baja actividad Respuesta buena DAS >3.2 y ≤ 5.1 actividad moderada Respuesta moderada DAS > 5.1 alta actividad Sin respuesta DAS 28 = TJC SJC ln VSG GH

20 Criterios de respuesta ACR≥ 20 % de mejoría: Recuento de articulaciones dolorosas Recuento de articulaciones tumefactas y en tres de los siguientes: Valoración global del paciente Valoración global del médico Dolor (VAS, 100 mm) Discapacidad funcional (HAQ) Reactantes de fase aguda (VSG, PCR)

21 RELIEF aspectos demográficosN Media de edad años (19-75) Mujeres (75%) Duración media de AR años Diagnóstico de AR >2 años 63% Edad media de inicio de AR 48 años Rigidez matutina horas FR positivo % Tratamiento previo con DMARD 72% Media de DMARDs previos 2.6 Clase funcional ARA I 12 % ARA II-III 88 %

22 Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios EULAR24 semanas “respondedores definitivos” 100 100 90 90 77 80 77.1 80 69 70 70 63 60 60 56 51.4 49 50 50 % respondedores 40 40 34 30 25.6 30 20 20 10 10 Respuesta Respuesta Moderada Buena Respuesta 4 8 12 16 20 24 W criterios EULAR

23 actividad de enfermedad*Eficacia RELIEF – análisis ITT Estado del paciente al final de 24 semanas 100 90 80 70 60 50 % respondedores 40 25.6 30 20 13.2 10 EULAR baja actividad de enfermedad* EULAR remisión** * DAS 3.2 ** DAS <2.6

24 Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios ACR24 semanas “respondedores definitivos” 100 20.1 34.4 42.1 49.6 56.3 66.1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 4 8 12 16 24 90 80 70 66.1 60 % respondedores 50 40 35.4 30 20 10.1 10 W ACR 20% ACR 50% ACR 70% criterios ACR 20%

25 Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios ACR* versus EULAR*100 90 80 70 64.0 60 % pacientes 50 40 30 20.9 20 13.0 10 2.1 respondedores ACR & EULAR no respondedores ACR & EULAR respondedores ACR no respondedores ACR & respondedores EULAR & no respondedores EULAR * ACR 20%, EULAR: respondedores buenos y moderados

26 Eficacia RELIEF – análisis ITT Tasa de mantenimiento100 90 80 70 60 Abandonos totales (191; 20%) 50 % pacientes todavía en tratamiento Abandonos por falta de eficacia (26; 3%) 40 Abandonos por efectos adversos (107; 11%) 30 Abandonos por cualquier otro motivo (58; 6%) 20 10 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Dias

27 Factores predisponentes de respuesta al tratamientoCorticosteroides previos DMARDs previos criterios respuesta EULAR Sí / No FR Edad Sexo clase funcional ARA Duración AR Actividad de la enfermedad (criterios DAS28)

28 Factores predisponentes para respuesta al tratamiento100 90 78.4% 80 77.0% 77.3% 73.2% 70 60 % respondedores DAS28 50 40 30 20 10 <65 65 Varón Mujer Edad (años) Género Datos demográficos

29 Factores predisponentes para respuesta al tratamiento100 ** 84.9% 90 * 79.6% 79.0% 77.4% 79.5% 80 75.2% 76.0% 74.3% 72.9% 72.1% 70 60 % respondedores DAS28 50 40 30 20 10  >2 DAS28>3.2 DAS28> I II, III No Sí No Sí Duración AR Actividad enfer Clase ARA DMARD Previos Corticosteroides *p=0.006, odds ratio=1.5 con [1.1–2.1] 95% IC; **p=0.014, odds ratio=1.9 con [1.1–3.2] 95% IC; valores ‘p’ y odds ratio extraidos del modelo de regresion logística Características AR

30 Factores predisponentes para respuesta al tratamiento100 90 78.4% 77.6% 77.7% 77.8% 80 76.5% 75.1% 71.8% 68.4% 70 60 50 % respondedores DAS28 40 30 20 10 <6 6 <6 6 <28 28 <20 20 TJC SJC VSG PCR Severidad AR

31 Seguridad RELIEF– metodología efectos adversosEAs específicos Función Hepática Tensión Arterial Porcentaje EAs y razones para discontinuación Muerte

32 Seguridad RELIEF– resultados de función hepáticaAumento de enzimas hepáticos 50 40 31.9 30 20.0 % pacientes 20 10 6.7 2.6 2.8 0.9 SGOT SGPT >1 LSN < 2 >2 LSN <3 > 3 LSN

33 Seguridad RELIEF– metodología tensión arterialRecogida en cada visita (sistólica/diastólica) Hipertensión: diastólica >90mmHg o sistólica >160mmHg en al menos dos visitas consecutivas durante el periodo de tratamiento

34 Seguridad RELIEF– resultados tensión arterial100 90 80 70 % de pacientes con hipertensión durante el estudio* 60 50 40 30.1% 30 20 7.8% 10 Sí (n=249) No (n=720) Historia de hipertensión o hipertensión en el despistaje y al inicio *Porcentaje de pacientes con TA diastólica >90mmHg o TA sistólica >160mmHg en al menos dos visitas consecutivas durante el periodo de tratamiento

35 Seguridad RELIEF– abandonos del tratamientoEAs posiblemente relacionados que resultan en abandono del tratamiento en >0.5% de los pacientes 30 % pacientes con EAs % pacientes con EA y medicación del estudio discontinuada 25 20 % pacientes 14.8 15 14.2 10 5.8 6.1 5.6 5.0 5 3.6 2.9 2.1 1.3 0.9 0.6 0.7 0.6 0.8 1.0 0.8 0.6 Diarrea Dolor Abdominal Nauseas TFH anormal Cefalea Alopecia Erupción TA elevada Leucopenia

36 Conclusión Los resultados confirman la eficacia de LEF: 77% de los pacientes responden al tratamiento LEF ha demostrado eficacia en un amplio rango de categorías de pacientes LEF es segura y generalmente bien tolerada en pacientes con AR

37 Eficacia RELIEF: datos a 1 añoInician el estudio > 24s 672 Finalizan 605 Se retiran Abandonos totales 48 s 364 efectos adversos 14.9 % falta de eficacia 14.7 % otras razones 8.0 % Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)

38 Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios EULAR: datos a 1 año48 semanas 100 90 80 71.2 70 60 46 50 % respondedores 40 25 30 20 13.3 10 Respondedores Respuesta Moderada Buena Respuesta Remisión Dougados et al. ACR 66 th ASM (722) DAS 28

39 Eficacia RELIEF: datos a 1 añoConclusión: Se confirma la eficacia de LEF en pacientes con AR activa El perfil de tolerabilidad fue aceptable No se detectaron efectos adversos inesperados La tasa de retirada por efectos adversos fue baja Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)