1 Artritis Temprana. ¿ Lo que debo saber ?Dr. Alexis Méndez Rodríguez. Reumatología. Hospital San Juan de Dios. San José, Costa Rica

2 Caso Clínico Masculino de 40 años, vecino de Golfito, IMC 35, tabaquista 2 paquetes diario desde hace 10 años, operario en una fábrica. Historia heredofamiliar de AR y Cáncer Gástrico en la madre, IAM en el padre a los 50 años que lo llevó a la muerte. Acude a consulta por cuadro de 3 semanas de dolor con aumento de volumen a nivel de rodilla derecha, manos, 2, 3 y 4 MTF izquierda, de predominio en reposo.

3 Caso clínico Además es portador de Lumbalgia crónica que empeora en el trabajo. Tiene el antecedente de un contacto sexual sin protección hace 2 meses. Nunca ha presentado uretritis. Por la lumbalgia ha recibido varios esquemas de AINES. Desde hace 2 años con dolor epigastrico ardoroso y pirosis. En el 2010 tuvo un episodio de SDA que por el cual no consulto.

4 Caso clínico A la exploración con SINOVITIS a nivel de rodilla derecha, 2, 3, 4 y 5 MTF izquierda, todas IFP bilateral Limitación a la movilidad de columna lumbar en el plano antero posterior con un índice de Schöber de 14 cm. Hemograma leucocitos 75% de PMN, plaquetas, 11.5 g/dl Hb. Creatinina 0.8 mg/dl BUN 14 mg/dl. VES 35 mm/h PCR 1,2 mg/dl.

5 Factor Reumatoide Negativo.Liquido articular rodilla derecha color amarillo, leucocitos 75% PMN, cultivo negativo, no evidencia de cristales. Anti CCP negativo.

6 Hasta el momento el diagnóstico más probable es :Artritis Reumatoide Espondilitis Anquilosante Artritis Reactiva Artritis Séptica

7 Definición Enfermedad inflamatoria crónica, autoinmune, causa desconocida, sistémica, que afecta principalmente las membranas sinoviales. Causa deterioro progresivo articular que conduce a invalidez y reducción de la expectativa de vida.

8 EPIDEMIOLOGÍA En Costa Rica no existe información precisa sobre la prevalencia . Oscila entre 0.5% y 2% de la población general. Predilección por el sexo femenino en un proporción 2.5:1. El pico de incidencia se encuentra entre 35 y 50 años. Igualmente común en todo el mundo.

9 N Engl J Med 2001;

10 N Engl J Med 2001;

11 David Lee, Lancet, 2001, 358:

12 The 3 phases in the development of RAAsymptomatic Undifferentiated Arthritis Rheumatoid Arthritis Environment (Smoking,stress, microorganisms) Immune response develops Pathologic inflammatory response GENES HLA PTPN22 Others Anti CCP Rheumatoid Factor IL 6, TNFR,CRP Joint Damage Genetic Risk Immune Onset Clinical Onset Complications Comorbidities Time

13 RA RA Ethiopatogenesis Genetic Factors Enviromental Associated FactorsHLA T Cell recep Globulins Enviromental Factors Infections Tabacco Stress Others Associated Factors Hormons Immunity Gut

14 GENETIC FACTORS IN RA DR 4 HLA-DR4 Expression in RA and Control GroupStastny P: N Engl J Med 1978;298:869-71 100 DR 4 80 70% 60 40 28% Cromosome 6 20 RA HLA-B HLA-DR HLA-C HLA-A CONTROL

15 GENETIC FACTORS IN RA HLA-DR4 AssociationPopulation Relative Risk Caucasian North America Caucasian United Kingdom Austrians Spanish Mexican Chippewa Indians Argentine Siberian Japanese Chinese Asiatic Indians American Blacks Zimbabwean Zulu

16 SHARED EPITOPE DR1 DR4 DR6 DR10 *0101 *0110 *0401 *0404 *0405 *0408*1001 DR10 *1402 DR6 R F D S D V G E Y R A E T R.... E Y E W S L L E Q R R A A V D T 40 60 80 67 74 G F R T Y J K L A E T Y W A ....R R E Q C V L E Q R R A A V Y U T D T S E W V B T R S S S A .....T Y E S C V L E Q K R A A R TU F H J E S T Y C S D A D G F T Y U I O C L E Q R R A A R FG G G Y R T O E R T D A E R R T E S R T L E Q R R A A R HD S D F G H E R T A D F R T R D......R G H J D L E Q K R A A R J D N M R T W S TG G H D T Y T ... T R Y U E L E Q R R A A R F F G T A F R T S E R T W Q Y O .....R Y U D F L E Q K R A A R T Y ß CHAIN HLA-DR

17 RA Ethiopatogenesis RA Genetic Factors Environmental AssociatedHLA T Cell recep Globulins RA Environmental Factors Infections Tabacco Stress Others Associated Factors Hormons Immunity Gut

18 Factores Ambientales Agente InfecciosoW. Osler (1900): Reumatismo Infeccioso Cecil et al. (1929): Streptococus in RA Gold Salts: RA = Koch Bacillus Enfermedad Esporádica

19 INFECTIOUS AGENTS IN RAPERMANENT HIT The agent remains undetected in the joint HIT AND RUN The agent is present in the joint at some point, but is quickly sweep by the immune system Abnormal immunological reaction Molecular Mimicry Stress Proteins (Hsp) Viral Agents (EBV)

20 I N F E C O MOLECULAR MIMICRY AND AUTOIMMUNITY BACTERIA T VIRUS StressProteins T B APC MOLECULAR MIMICRY AND AUTOIMMUNITY I N F E C O (Hsp) Molecular Mimicry Break Tolerance

21 ENVIRONMENTAL FACTORS Infectious AgentsPorfiromona Gingivalis Intestinal Microflora PAD Citrullination Auto-atb Immune Complex

22 Virus Principales Candidatos Amplia distribuciòn ambientalTamaño pequeño Pueden alterar la respuesta inmune. Causa conocida de artritis (eg. Rubeola Arbovirus, B and C Hepatitis.) Principales Candidatos Parvovirus B19 Epstein-Barr Virus No evidencia de DNA viral en tejido sinovial

23 Factores ambientales Tabaco and Artritis“A gene-environment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis” Padykov, et al: Arthritis Rheum 2004;50: “Cigarette smoking and rheumatoid arthritis severity” Saag KG, et al: Ann Rheum Dis 1997;56:463-9 “The effect of smoking on clinical, laboratoy and radiographic status in rheumatoid arthritis” Wolfe F: J Rheumatol 2000;27:630-7 “Heavy cigarette smoking is strongly associated with rheumatoid arthritis” Hutchinson D, et al: Ann Rheum Dis 2001;60:223-7 “Smoking is a strong risk factor for rheumatoid nodules in early rheumatoid arthritis” Nyhall-Wahlin BM, et al: Ann Rheum Dis 2006;65:601-6

24 RA Ethiopatogenesis RA Genetic Factors Environmental AssociatedHLA T Cell recep Globulins RA Environmental Factors Infections Tabacco Stress Others Associated Factors Hormons Immunity Gut

25 AR es una enfermedad destructivaRA is characterized by1,2: infiltration of immune cells into the affected joints release of inflammatory cytokines and degradative mediators subsequent joint damage . Normal 3 Established RA3 Key Point: RA is a destructive disease. Slide Overview: Rheumatoid arthritis (RA) is typically characterized by the following1,2: Leukocytes Leukocytes infiltrate the affected joints. Mononuclear cells, including T cells, B cells, macrophages, and plasma cells, infiltrate the sublining. Inflammatory mediators Inflammatory cytokines and degradative mediators are released. Joint damage Joint damage occurs due to erosion of bone, loss of cartilage, and pannus formation, which causes a narrowing of the joint space. References McInnes IB, Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol. 2007;7(6): Lee DM, Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2001;358(9285): 1. McInnes IB, et al. Nat Rev Immunol. 2007;7: ; 2. Lee DM, et al. Lancet. 2001;358: ; 3. Smolen JS, Steiner G. Nat Rev Drug Disc. 2003;2: Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Nat Rev Drug Disc This non-CME program was developed and is being offered by Pfizer Inc.

26 AR es una enfermedad destructiva

27 Respuesta inmune e inflamatoria: Las vìas de la patogenesis de AR.Normal RA Plasma cell Synovial hyperplasia Dendritic cell Macrophage Neutrophil Mast cell Synoviocytes Innate and adaptive immune cells Extensive angiogenesis B cell T cell Sinovitis: inflamación de la membrana sinovial que invade y destruye el cartílago adyacente y hueso. Caracterizada por : Afluencia de cèlulas inmunes. Incremento angiogenesis Hiperplasia sinovial Key Point: Immune and inflammatory responses are the driving forces in the pathogenesis of RA.1 Slide Overview: Synovitis: Inflammation transforms the synovial membrane into an inflammatory tissue that invades and destroys adjacent cartilage and bone.1 Synovitis is characterized by2 Enhanced influx of immune cells Response from resident synovial fibroblasts, resulting in synovial hyperplasia and increased angiogenesis References Otero M, Goldring MB. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis: chondrocytes. Arthritis Res Ther. 2007;9(5):220. Schett G, Stach C, Zwerina J, Voll R, Manger B. How antirheumatic drugs protect joints from damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum ;58(10): 1. Otero M, et al. Arthritis Res Ther. 2007:9;220; 2. Schett G, et al. Arthritis Rheum. 2008;58: Figure adapted from Strand V, et al. Nat Rev Drug Disc. 2007;6:75-92. This non-CME program was developed and is being offered by Pfizer Inc.

28 RHEUMATOID ARTHRITIS PATHOGENESIST CELL APC TCR HLA ANTIGEN

29 RHEUMATOID ARTHRITIS PATHOGENESISFACTOR macrophage B CELL GM-CSF TNF IL-1 IL-6 IL-1 CYTOKINE INTERACTION TNF IL-6 T CELL APC IL-10/IF TCR CLONAL EXPANSION IL-2 HLA GM-CSF ANTIGEN leucocytes SYNOVIAL CELLS chemoattraction from blood vessels PANNUS FIBROBLASTS CONDROCYTES COLLAGENASE, STROMELYSIN PRODUCTION OSTEOCLASTS BONE EROSION GC 1999

30 Cytokines Promote Inflammatory SynovitisIL-12, IL-23 chemokines, ECM, co-stimulation Th1/Th17 DC CHRONIC INFLAMMATION TNFα IL1 IL15 IL18 IL6 IL20 IL32 IL33 RANKL GM-CSF IL10 IL1Ra IL18BP sIL1R sTNFR IL27 IL35 TGFβ B cell Endothelial cell Tissue cell Mast cell Neutrophil Synoviocytes Cell contact, co-stimulation Macrophage IL17 IL22 IL-17, IL-22 IFNγ Abbreviations: DC=dendritic cell; ECM=extracellular matrix; GM-CSF=granulocyte-macrophage colony–stimulating factor; IFN=interferon; IL=interleukin; IL 1Ra= IL-1 receptor antagonist ; IL 18BP=IL18 binding protein; LT=lymphotoxin; RANKL=receptor activator of nuclear factor Kappa B ligand; sIL1R=soluble type II interleukin (IL)-1 receptor; sTNFR=soluble tumor necrosis factor receptor ; TGF=transforming growth factor; Th=T helper cell; TNF=tumor necrosis factor. Key Point: Cytokines promote inflammatory synovitis. Slide Overview: Cytokines regulate interactions between T cells and antigen-presenting cells (dendritic cells [DCs]). Cytokines promote cell interactions between T cells, macrophages, synovial fibroblasts (synoviocytes), neutrophils, mast cells, endothelial cells, B cells, and target tissue cells. Chronicity is maintained by the overproduction of pro-inflammatory mediators relative to anti-inflammatory mediators. Pro-inflammatory mediators are depicted with a green arrow and anti-inflammatory mediators with a red arrow. Reference McInnes IB. Cytokines. In: Firestein GS, Budd RC, Harris ED Jr, McInnes IB, Ruddy S, Sergent JS (eds). Kelley’s Textbook of Rheumatology. 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2009: Adapted from McInnes IB. In: Firestein GS, et al, eds. Kelley’s Textbook of Rheumatology. 8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009:376. This non-CME program was developed and is being offered by Pfizer Inc.

31 David Lee, Lancet, 2001, 358:

32 Diagnóstico Estudios inmunológicos. Factor ReumatoideHistoria clínica y examen físico. Estudios inmunológicos. Factor Reumatoide Anticuerpos Anti-Péptido cíclico citrulinado. Radiología.

33 La manifestación clínica común en tres cuartas partes de los pacientes es una insidiosa hipersensibilidad e inflamación articular. Los cambios radiográficos en radiografía simple no son útiles en artritis reumatoide temprana. Los cambios iniciales afectan los tejidos blandos por lo que el US y MRI son más sensibles que la radiografía simple.

34 Ann Rheum Dis :

35 Justificación Las erosiones articulares ocurren tempranamente.30 % al año del inicio. 75 % a los dos años. La erosión articular representa un daño estructural permanente y es un factor pronóstico. Al inicio de la enfermedad el promedio de discapacidades es del 25% y a los 20 años llega al 50%.

36 Manifestaciones iniciales atípicas de la ARINICIO CARACTERISTICA Monoarticular Artritis persistente en una articulación grande, ej rodilla, hombro o tobillo. Sistémica Gradual o súbita, sólo con rasgos no artríticos y no especifícos, ej pérdida de peso, fatiga, depresión o fiebre. Polimiálgica aguda Aparición relativamente súbita de rigidez en la pelvis o los hombros que se presenta en personas ancianas. Palindrómica Episodios repetitivos de dolor e inflamación articular que tardan entre 1-2 días cada vez, intercalados con intervalos libres de síntomas. Extraarticular Vasculitos o serositis Manual de Artritis Temprana, Paul Emery, 2010

37 Limitación marcada

38 Deformidad

39 Complicaciones extrarticularesNódulos reumatoides Compromiso ocular

40 Nódulos reumatoides

41 David Lee, Lancet, 2001, 358:

42 Diagnóstico diferencial de la artritis temprana Artritis posinfecciosa que puede ser viral ( rubeola, parvovirus ) o que puede ser después de una infección bacteriana de la garganta, gastrointestinal o de transmisión sexual. Enfermedades del tejido conectivo ej LES, Esclerodermia. Desórdenes miálgicos ej Polimialgia Reumática, Fibromialgia Artropatía por cristales ej gota. Condiciones varias ej sarcoidosis, enfermedades del tiroides, EBSA, síndromes paraneoplásicos, mieloma múltiple. Manual de Artritis Temprana, Paul Emery, 2010

43 Los problemas de la detección temprana.Los signos objetivos de la artritis no siempre están presentes. La patología de las articulaciones puede ser difícil de identificar. Los marcadores inflamatorios pueden no aparecer. Las enfermedades coexistentes pueden complicar el escenario.

44 Tres pasos para la evaluación de la artritis tempranaReconocimiento de la presencia de artritis inflamatoria. Exclusión de otras enfermedades ( LES, artritis psoriásica, espondiloartropatía ). Cálculo del riesgo de progresión a artritis persistente o irreversible Manual de Artritis Temprana, Paul Emery, 2010

45 Variables asociadas con la persistencia y la remisión de la artritis tempranaRemisión espontánea Anticuerpos ACPA Factor Reumatoide Cambios óseos y erosiones Aumento de RFA ( VES, PCR ) Conteo de articulaciones inflamadas y dolorosas Sexo femenino Duración de los síntomas de más de 12 semanas Tabaquismo Compromiso de manos. Ausencia de Factor Reumatoide Ausencia de erosiones articulares Un menor número de articulaciones afectadas Sexo masculino Manual de Artritis Temprana, Paul Emery, 2010

46 FACTORES PRONÓSTICOS DE DISCAPACIDADEdad Tumefacción articular Capacidad funcional Factor Reumatoide Dolor articular Duración enfermedad Erosiones en las radiografías Deformidades VES

47 Criterios de mal pronóstico de AR.Título alto de factor reumatoide. Singer Plotz 1/80 o su equivalente en UI/ml Manifestaciones extra articulares tales como: Nódulos reumatoides, Síndrome de Sjögren, Síndrome de Felty, epiescleritis, escleritis, enfermedad pulmonar intersticial, compromiso pericárdico, vasculitis sistémica, etc. Alto índice articular. Inicio a edades extremas. Adulto joven o mayores de 65 años. PCR y VES persistentemente elevada. Bajo nivel socioeconómico y educativo. Comorbilidad asociada. Retraso en el diagnóstico o en el inicio del tratamiento. Ausencia de control por médico especialista de Reumatología

48

49 MUCHAS GRACIAS