1 A.S. Peña Profesor Emérito VUmc ÁmsterdamAvances en el enfoque de la medicina personalizada: Complejidad y diversidad en la enfermedad inflamatoria intestinal crónica. A.S. Peña Profesor Emérito VUmc Ámsterdam

2 La Medicina Personalizada es una nueva oportunidadEl cuidado personalizado de la salud es una oportunidad the establecer el tratamiento correcto a un paciente determinado en el momento justo y en cada situación. Es la oportunidad de llevar el cuidado de la salud a un nuevo nivel de efectividad y seguridad. Red de redes the National Institutes of Health (NIH) the Food and Drug Administration (FDA) the Centers for Disease Control (CDC) the Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ).

3 La era de la medicina personalizadaFrancis Collins Ex - Director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano “Pienso que si todos trabajamos juntos, tenemos la oportunidad de lograr lo que prometimos con la medicina personalizada desde el principio…….. vamos a revolucionar la medicina"

4 Medicina personalizada en la EIICSupondrá : Tendrá : Mejora en el manejo Repercusión Terapia óptima Sin efectos secundarios Mejora adhesión Reducción costes &tiempo de ensayos clínicos Cambio énfasis – de tratamiento  prevención Reducir pérdida de medicamentos suprimidos Reducir el coste global de la salud pública select optimal therapy and reduce "trial-and-error" medicine; reduce adverse drug reactions; improve the selection of drug targets; increase patient compliance with therapy; reduce the time, cost, and failure rate of clinical trials; revive drugs that failed clinical trials or were withdrawn from the market; avoid withdrawal of marketed drugs; shift the emphasis in medicine from reaction to prevention; and reduce the overall cost of healthcare.

5 Medicina Personalizada del futuroRastreo poblacional para identificar factores genéticos de riesgo: Necesidad de ¿cambio en estilo de vida? ¿cambio en la dieta?, ¿ respuesta a medicamentos, efectividad, evitar efectos adversos?, ¿ Cambio en la exposición a factores ambientales. Mejora en medicina familiar: ¿ Quienes tienen mayor riesgo? ¿ Qué se puede hacer diferente para prevenir la enfermedad?

6 La era de la medicina personalizada – un visionarioRuaño subraya la parte de “la cama del enfermo” en el adagio “de la mesa del laboratorio – a la cama de enfermo”. En realidad cree que podremos invertir el paradigma: del “cuidado del paciente-a-mecanismo de acción de los medicamentos” “I want to stress the ‘bedside’ in the bench-to-bedside,” he says. “In fact, I want to turn that paradigm around, from patient care to mechanism of drug action.”

7 Contribución de la genética en la EICIHa consolidado el carácter multifactorial y poligénico Ha contribuido al avance en el conocimiento de la regulación de la inflamación intestinal Podrá contribuir al diagnóstico y pronóstico de estas enfermedades pero en estos campos todavía estamos en un período de pleno desarrollo

8 Proyecto Internacional HapMap y Rastreo del GenomaAplicaciones (DTC)Direct-to- consumer genetic testing Avance en genómica Avance en clarificación de mecanismos de enferemdad Pequeñas variaciones, llamadas poliformismos singulares de nucléotido o SNP (snip) (por su siglas en inglés) contribuyen a definir el genoma El proyecto HapMap encontró la forma de buscar estas variaciones en conjuntos de genes llamados haplotipos GWAS rastreo de todo el genoma en grupos de enfermos y controles 23andMe, DecodeMe, and Navigenics The SNPs used in DTC genetic scans come straight from the journals. In general, the companies scour the literature for papers that meet their criteria to ensure the study was up to snuff. At Navigenics, co-founder Dietrich Stephan says the criteria include checking the power of the study, and how the cohorts were selected and characterized. "The most important thing is that it has to have been replicated a number of times in independent cohorts," Stephan says. 23andMe and DecodeMe follow similar protocols to make sure that the study doesn't diverge too far from the "standard recipe," as 23andMe scientist Brian Naughton puts it. "[If] they start doing something weird, that's a good indication that they are trying a little too hard [to find an association]," adds Serge Saxonov, another founding scientist at 23andMe. The vast majority of papers that the companies consider come from GWAS. "We are focused on genome-wide association studies primarily, and then look to see if there's wide replication or not," says Decode Genetics' chief scientific officer, Jeffrey Gulcher. Decode also conducts many of its own studies into disease associations.

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10 FIGURE 1. Genome-wide association scan. From the following article:Genomics: Guilt by association Anne M. Bowcock Nature 447, (7 June 2007) doi: /447645a BACK TO ARTICLE

11 Chip of DNA – Glass supportIBDChip Progenika Biopharma Herramienta que permite el estudio simultáneo de factores genéticos conocidos en pacientes con colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn para: Definir mejor el fenotipo Eevitar desarrollo de complicaciones Predecir respuesta Chip of DNA – Glass support

12 IBDchip European Consortium1. Project Coordinator: Miquel Sans (Barcelona) 2. SME: Progenika (Derio, Bilbao, Spain) 3. SME: Innopsys (Carbonne, France) 4. Derek Jewell (Oxford, UK) 5. Severine Vermeire (Leuven, Belgium) 6. Salvador Peña (Amsterdam, Holland) 7. Stephan Schreiber (Kiel, Germany) 8. Milan Lukas (Prague, Czech Republic) 9. Silvio Danese (Rome, Italy)

13 Distribution of True Genetic Relative Risk of Disease for Three Subjects, According to Their Current Estimated Risk and the Number of Undiscovered Risk Alleles for the Disease Distribution of True Genetic Relative Risk of Disease for Three Subjects, According to Their Current Estimated Risk and the Number of Undiscovered Risk Alleles for the Disease. Panel A shows the genetic relative risk of disease for three subjects with differing estimated risks with the assumption that there are 200 undiscovered independent risk alleles for the disease, each with a frequency of 25% and a multiplicative relative risk of 1.1. Panel B shows the same scenario with the assumption that there are 400 such undiscovered risk alleles. Risks are relative to the prevalence in the general population. The dashed line represents a relative risk of 1.0, the population median risk. Kraft P and Hunter D. N Engl J Med 2009; /NEJMp

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15 IBD susceptibility loci and subchromosomal regions identified in genome-wide scans using nonparametric linkage analysis IL23R 1p31 ATG16L1 2q37.1 IRGM 5q33 (Am J Gastroenterol 2007;102:2820–2831) Johan Van Limbergen, Richard K. Russell, Elaine R. Nimmoand Jack Satsangi, Figure 1. IBD susceptibility loci and subchromosomal regions identified in genome-wide scans using nonparametric linkage analysis Concordance data in twins (36% for CD and 16% for UC, 4%for bothCDandUCfor monozygotic and dizygotic twins, respectively) and multiplex IBD families (relative risk to first-degree relative of proband ≤35 for CD and ≤15 for UC) have provided strong epidemiological evidence for a genetic contribution to IBD susceptibility (5). These observations led to the application of nonparametric linkage analysis in 11 genome-wide searches for regions of the genome involved in IBD during the 1990s (Fig. 1) Am J Gastroenterol 2007;102:2820–2831

16 Base genética de enfermedad de CrohnATG16L APG16 HLA IL23R SLC22A5/SLC22A4 DLG5 DEFB2 CARD15 HLA IL23R OCTN2/OCTN1 NOD2 DLG5 hBD-2 Respuesta inmune Pasiva y activa Cationes Carnitina -oxidación de lípidos Beta defensin Flora intestinal Peptidoglycan Estructura Célula epitelial autofagia IRGM autofagia

17 Genes específicos para la enfermedad de CrohnSNP rs Localización Enfermedad Procesos implicados NOD2 (8) (12) (13) 16q12 CD Define respuesta a muramildipéptido – flora intestinal ATG16L1 2q37.1 Autofagia IRGM 5q33 LRRK2, MUC19 12q12 Moco intestinal

18 Inmunidad innata Control Genético de la inflamaciónIRGM ATG16L1 DLG5 Epithelial CARD4 –CARD15 APC IL-12 IL-17 SLC22A5/SLC22A4 Treg TNFα INFγ IL-17 MØ IL-27 Mutaciones en los genes que contribuyen a determinar el control de la inflamación en la enfermedad de Crohn afectan la inmunidad innata y adquirida. Los hallazgos de la genética han contribuido a modificar el paradigma Th1/Th2 a Th17/Treg La importancia de la genética en la regulación de la inflamación en la enfermedad de Crohn demuestra la complejidad y redundancia del sistema inmunitario intestinal. Los defectos en los elementos que determinan la inmunidad innata sugieren que la flora intestinal, microorganismos y tóxicos ambientales son necesarios para estimular el sistema y defectos en la inmunidad adquirida dan lugar a la cronicidad de la inflamación. En la fifura se distinguen los genes más importantes que están involucrados en este proceso. HLA IL-12 IL-23R B-cell IL-23 Enfermedad de Crohn Inmunidad adquirida

19 ¿Por qué inmunosuprimir?Si la base de la patogenia es el defecto de la permeabilidad intestinal Si la base es la falta de antibióticos naturales como son las defensinas Si los procesos autofágicos son deficientes ¿No sería más lógico inmunoestimular? Strober, Fuss, Mannon. The fundamental basis of inflammatory bowel disease. J Clin Invest 2007;117:514

20 Regulación de Th17 en el intestinoFlora intestinal TGFB IL-6 IL-23 Fig 1. Generation and regulation of TH17 responses in the intestine. Under the influence of microbial-derived stimuli and ATP, lamina propria (LP) CD70high and/or CD103- DCs induce TH17 differentiation through the production of TGF-β, IL-6, and IL-23. Production of TGF-β by LP cells also promotes the anti-inflammatory Foxp3+–induced T regulatory cells (iTreg). The balance between TH17 and Treg cell development is favored toward Treg cells on the influence of RA produced by LP and Peyer patch CD103+ DCs, LP macrophages, and IECs. Besides RA, TSLP expressed by IECs and the cytokine IL-25 were reported to suppress TH17 development in the intestine.  Regulation of TH17 cells in the mucosal surfaces Daniel Mucida PhDa, ,  and Shahram Salek-Ardakani PhDb,  Journal of Allergy and Clinical Immunology Abbreviations: DC, Dendritic cell; Foxp3, Forkhead box protein 3-positive; GALT, Gut-associated lymphoid tissue; iTreg, inducible T regulatory cells; IEC, Intestinal epithelial cell; NK, Natural killer; RA, Retinoic acid; ROR, Retinoic acid–related orphan receptor; STAT, Signal transducer and activator of transcription; TLR, Toll-like receptor; Treg, Regulatory T; TSLP, Thymic stromal lymphopoietin

21 ¿Por qué es necesario mejorar el tratamiento?La terapia actual de la EIIC no cumple completamente con las necesidades médicas No todos los pacientes responden La respuesta es lenta La respuesta es parcial No es capaz de prevenir la cirugía No previene el riesgo de malignización

22 Genomic Medicine ‘Grand challenges’ in the translation ‘Grand challenges’ in the translation of genomics to human health Geoffrey S Ginsburg Recently, Scheuner et al (J Am Med Assoc 2008; 299: 1320– 1334) carried out an extensive meta-analysis of 68 studies seeking to integrate genomic medicine to the clinical management of chronic diseases. The study posed the following questions. What are the outcomes of genomic medicine? What is the current level of consumer understanding about genomic medicine. What information do consumers need before they seek services? How is genomic medicine best delivered? What are the challenges and barriers to integrating genomic medicine into clinical practice? Dr GS Ginsburg is Director of the Center for Genomic Medicine, Duke Institute for Genome Sciences & Policy, Duke University Health professional and public education Building the evidence for clinical utility Cost uncertainty The need for an integrated approach European Journal of Human Genetics (2008) 16, 873–874

23 Los avances de la genética y genómica en la práctica clínica representan un gran reto para todas las enfermedades complejas multifactoriales y poligénicas Para alcanzar objetivos claros es necesario preparar a los profesionales de la salud en los nuevos conocimientos que son necesarios para comprobar la evidencia de la utilidad clínica de los tests genéticos o genómicos Es necesario definir los costes de las nuevas pruebas diagnósticas y establecer su justificación como instrumento diagnóstico o pronóstico. Para ello también es necesario un acercamiento multidisciplinario entre clínicos, básicos, informáticos y estadísticos

24 Laboratory of Immunogenetics, Pathology, VUmc , Amsterdam, The Netherlands Diagnostics Research V-ICI programmes Grants Personnel Collaborations Setting PA collaborations VUmc National collaborations International collaborations Discipline: Immunogenetics Laboratory of Immunogenetics (LI) Las Naves: Muelle de las Carabelas,