1 ASESORAMIENTO GENETICO ONCOLOGICO EN MAMA Dra Gabriela Avendaño Hospital de Clínicas, UBA, Argentina Jornadas Internacionales SOGIU, 2016

2 Enfermedad multifactorial

3 SUSCEPTIBILIDAD Y RIESGOS

4 CANCER HEREDITARIO Mutaciones Germinales Un Gen = más de un tumor Heterogeneidad genética Temprana edad Dos o más afectados familia Múltiples en mismo paciente Bilateralidad Uno o más casos de cánceres raros Neoplasia/no neoplasia Etnia Género menos frecuente AUTOSÒMICA DOMINANTE 5 – 10% de los cánceres

5 PENETRANCIA Riesgo de un portador de mutación de desarrollar cáncer En cánceres ginecológicos = incompleta pero alta Variable intra/inter familias Variable según población estudiada

6 . Hay antecedentes personales o familiares de riesgo de cáncer hereditario -El estudio será interpretado por un profesional idóneo. -El estudio tiene utilidad clínica. ASCO, 2010

7 El ginecólogo frente a una paciente con diagnóstico de cáncer probablemente hereditario Explicar/orientar como especialista sobre probabilidades que se trate de un cáncer ginecológico hereditario Derivar a la paciente a un oncólogo Derivar a asesoramiento genético Se recomienda realizar el asesoramiento en otro ámbito / profesional / otro día de atención

8 Asesoramiento genético: fases Evaluación de Riesgo: – Información: del paciente y su familia. Pedigree – Percepción de la paciente/ motivación/ derivación del médico – Recopilación de información faltante Pre test – Sospecha diagnóstica, cálculos de riesgo – Indicación o no de estudio molecular – Opciones de prevención – Estudio molecular: ventajas, desventajas – Consentimiento informado Post test – Información del resultado, interpretación del estudio – Plan de prevención /seguimiento – Apoyo psicológico, apoyo individual y familiar – Soporte a familiares – Informe escrito del asesoramiento – Actualización continua.

9 Evaluación de riesgos: Estratificación de riesgos empírico

10 Estudio genético OBJETIVOS: Identificar mutación causal Estimar exactamente riesgo Asesoramiento individual y familiar Beneficio a los familiares en riesgo. Evita estudios innecesarios a los familiares no portadores. En pacientes enfermos: posibilidades de tratamiento Cambio de conducta: prevención y tratamiento

11 Estudio genético Individuo o familia = CANDIDATO (criterios clínicos) CASO INDICE = Afectado primero/mayor probabilidad Muestra: Sangre / Tumor / Otros tejidos Interpretación adecuada Limitaciones: Detección limitada (predicción positividad) METODO (sensibilidad/especificidad) Genes grandes / múltiples vías Mutaciones múltiples/variadas/no conocidas

12 implicancias Confidencialidad Autonomía. Discriminación /legislación Menores? Portadores obligados Filiación NO revelada Sugerencia de estudio molecular a los familiares Carga emocional. “El peso de ser la portadora de la mutación y de ser quien se lo va a transmitir a los hijos”

13 CÁNCERES GINECOLÓGICOS ASOCIADOS A SINDROMES HEREDITARIOS SINDROME MAMA OVARIO HEREDITARIO CANCER DE ENDOMETRIO HEREDITARIO: SINDROME DE LYNCH SINDROME DE COWDEN SINDROME DE PEUTZ JEGHERS

14 ¿Cuál es la frecuencia del cáncer de mama y ovario hereditarios?

15 GENES ASOCIADOS CANCER DE MAMACÁNCER DE OVARIO Angela Toss, et al, Hereditary Ovarian Cancer: Not Only BRCA 1 and 2 Genes, BioMedResearch International,2015

16 Domchek SM, et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA2010;304(9):967–75.

17 Características asociadas a mutaciones por brca 1 y 2 OVARIO SEROSO ALTO GRADO MAMA TRIPLE NEGATIVO Medular (10%) Lobulillar (BRCA2: 10%) NO estarían asociados: Tumores mucinosos Tumores Borderline NO epiteliales de ovario (T de cordones sexuales)

18 EN OVARIO Mayor TLE y SG en mujeres con CO portadoras BRCA. Mayor sensibilidad a drogas citotóxicas Uso de terapias dirigidas Ej: inhibidores de PARP. Alsop K, et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation- positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin.Oncol. 2012.

19 Criterios para solicitar test genético

20 Cáncer de ovario Cáncer de mama + Hombre 2 cánceres primarios de mama (1° antes de los 50 años) Antes de los 45 años Triple negativo antes de los 50 años (60 años NCCN) Ascendencia Judío Askenazi Antecedentes familiares: 1 familiar cercano con cáncer de ovario a cualquier edad 1 familiar cercano con cáncer de mama menor a 50 años 2 familiares con cáncer de mama a cualquier edad 2 familiares cercanos con cáncer de páncreas y/o próstata Cáncer de mama en el hombre Cáncer de páncreas /próstata + 2 familiares con CO, CM, CPO, CPA GUIAS NCCN GUIAS SGO GUIAS ESMO

21 Paciente sana Mutación familiar conocida Antecedente familiar de cáncer de mama en el hombre Sospecha clínica pero sin historia familiar conocida

22 SOLICITUD DE TEST GENÉTICO SECUENCIACIÓN COMPLETA DE GENES BRCA 1 y 2 y GRANDES REARREGLOS Si mutación familiar conocida: sólo se solicita esa mutación. Ej: ex9-12del en BRCA1 (amerindia) Si ascendencia judío Askenazi: PANEL 185del AG (BRCA1) 5282insC (BRCA1) 6174delT (BRCA2)

23 Resultados: Interpretación del estudio genético NO COMPLETA VARIANTES PATOGÉNICA/NO PATOGÉNICA/VUS LITERATURA BASES DE DATOS SI

24 POSIBLES RESULTADOS DEL TEST GENÉTICO. CONDUCTA A SEGUIR Solicitud de test genético Positivo Verdadero Negativo Negativo indeterminado o VUS CM vigilancia de alto riesgo vs MRM CO SOOF según paridad. Farmacoprevención Vigilancia otros tumores Testeo a familiares Vigilancia población general CM vigilancia riesgo intermedio CO controversial Chequear si hay otros casos índices SI MUTACIÓN FAMILIAR CONOCIDA RESULTADO NO INFORMATIVO

25 Vigilancia de CM según riesgo Ex médico anual Mx (40ª) Autoex mensual Ex médico c/6 meses Mx (35ª) +/-RMN +/- Farmacoprevención Autoex mensual (>18ª) Ex médico c/ 6 meses (>25ª) Mx y RMN anual (>25ª) SOOF al fin de paridad Considerar cx profilácticas y farmacoprevención Hereditarios (BRCA+)

26 Mastectomía reductora de riesgo Objetivo: disminuir el riesgo de enfermar de cáncer de mama – ↓ 90-98% riesgo CM – NO modifica mortalidad  NO es mandatoria Diferentes técnicas Complicaciones 16-21% Satisfacción 80% Domnchek, S et al: JAMA. 2010;304(9):967-975

27 Salpingooforectomía bilateral reductora de riesgo Objetivo: Disminuir riesgo de cáncer de ovario y ↑SVG – ↓95% riesgo de CO y mortalidad específica – ↓50% incidencia de cáncer de mama – ↓77% mortalidad gral en BRCA mut Edad recomendada 35-40 años (fin paridad) Con lavado peritoneal AP: Protocolo SEE-FIM (Sectioning and Extensively Examining the FIMbriatedEnd). Cortes finos(2/3mm) de la trompa y del ovario. Screening sólo para pacientes con deseo de paridad, a partir de los 30 -35 años, o 5- 10 años antes del diagnóstico más joven. – EcoTV con doppler + CA125 c/6meses Domchek s, et al JAMA 2010;304(9):967-975 Finch APM, et al: J Clin Oncol 32. 2014

28 Farmacoprevención Tamoxifeno Exemestane Inhibidores de aromatasa NDiseñoCM invasorRE+RE- Royal Marsden 2400TMX vs PNo-- Italiano5400TMX vs PNo-- NSABP-P113200TMX vs PSi -- IBIS-17100TMX vs PSi -- NSABP-P219000TMX vs RLX Si TMX>RLX -- MAP-34500Exe vs PSi-- IBIS-23864Ana vs PSi -- Efectos adversos S/ actividad p/ CM TPN

29 Farmacoprevención: aco ACO reduce el riesgo de CO 45%-50% en mujeresBRCA1 mutadas y ~60% en BRCA2 mutadas. ACO no estarían asociados con aumento de riesgo de CM en mujeres portadoras de una mutación en BRCA. -Iodice S, et al. Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: a meta- analysis. Eur J Cancer 2010 -Moorman PG, et al. Oral contraceptives and risk of ovarian cancer and breast cancer among high-risk women: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2013

30 BRCA+: Resumen manejo RiesgoEdad inicioMétodoPeriodicidad Cáncer de mama femenino50-85%18 25 Autoex Ex clínico + Eco + Mx + RMN Vs MRM bilateral Mensual c/ 6m Anual Cáncer de mama masculino 1-5%25Ex clínicoAnual Cáncer de ovario15-45%35-40 (fin de paridad) SOOF EcoTV+CA125c/6m Cáncer de próstata10%40TR + PSAAnual Melanoma

31 Cáncer de mama Fenotipo y genotipo

32 OTROS SINDROMES SINDROMESGENESCANCER GINECOLÒGICO RIESGO A 70 años OTROS TUMORES LYNCHMMR MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 EPCAM ENDOMETRIO OVARIO (adenoca) 40-60% 10-12% COLON COWDENPTENMAMA ENDOMETRIO 30-85% 5-10% TIRODES (Folicular/papilar) COLON Tricolemomas Queratosis Hamartomas Lesiones benignas (miomas/fibroadenomas múltiples) LI FRAUMENIP53MAMA55% a 45 años > 90% a 70 años SARCOMAS ADRENAL CEREBRO Plexos coroideos PEUTZ JEGHERSSTK11MAMA OVARIO (granulosa) 45-57%CERVIX (adenoca) INTESTINO DELGADO Pólipos hamartomatosos GASTRICO HEREDITARIO CDH1MAMA (lobulillar)39-52%GASTRICO DIFUSO

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34 HETEROGENEIDAD GENÉTICA: USO DE PANELES MULTIGENES

35 Farmacoprevención Tamoxifeno Exemestane Inhibidores de aromatasa NDiseñoCM invasorRE+RE- Royal Marsden 2400TMX vs PNo-- Italiano5400TMX vs PNo-- NSABP-P113200TMX vs PSi -- IBIS-17100TMX vs PSi -- NSABP-P219000TMX vs RLX Si TMX>RLX -- MAP-34500Exe vs PSi-- IBIS-23864Ana vs PSi -- Efectos adversos S/ actividad p/ CM TPN

36 CONCLUSIONES El test genético es sólo una herramienta, no suplanta el juicio clínico El asesoramiento genético es un proceso complejo Se necesita de profesionales con entrenamiento específico Manejo integral del Individuo y la Familia Medicina preventiva Trabajo multidisciplinario RESPONSABILIDAD

37 Asesoramiento genético: la realidad en argentina hoy No existe la figura del asesor genético. Próximamente: censo del Instituto Nacional del Cáncer – Red PROCAFA (Programa de Cáncer Familiar) Médicos oncólogos Médicos especialistas en genética Público: – Hospital Durán (Dra. Victoria Cólica) – Instituto Roffo (Dra. Dolores Mansilla) – Hospital Rivadavia – Hospital Udaondo (Dra. Antelo, Sme de Lynch) Privado: según obra social /casas de la provincias – Hospital Alemán (Dra. Lina Nuñez) – Hospital Italiano (Dra Cecilia Riggi/ Dr. Tabares) – Instituto A. Fleming (Dra. Luisina Bruno) – CEMIC (Dr. Pablo Kalfayan) Profesional entrenado en AGO

38 mi objetivo Convencerlos de ser aconsejadores de consejo genético oncológico MUCHAS GRACIAS!!