1 Asfixia Perinatal, Máxima lesión: Encefalopatía hipóxico izquémica Congreso Medico NacionalDRA. ALICIA BOZA MORA

2 Epidemiología. OMS:5mill/año:1-1.5%de los nac. 20% fallecen20% secuelas(RM,epilepsia,PCI) 9% en menores de 36 semanas. Algunas series:20-50% de muertes perinatales (óbitos). Alto riesgo:RCIU,PostT,múltiples,HMD,HMT, Anemia, en presentaciones anls.

3 ENCEFALOPATIA NEONATAL2nd a hipoxia-isquemia ocurre en 1-6/1000 nacidos vivos en países desarrollados 15-20% RN mueren en el periodo postnatal 25% presentan discapacidad Hallazgos anormales en el examen neurológico en los primeros días de vida, es el predictor más útil en la infancia que un insulto cerebral ocurrió en el periodo perinatal.

4 Definición Situación clínica de acidemia dañina, hipoxemia, acidosis metabólica e hipercapnia. Perinatal: Antes. Durante. Después del nacimiento.

5 Asfixia Perinatal Problema relativamente común:morbimortalidad elevada, secuelas neurológicas. Falta total o parcial de O2. Mayor repercusión en el SNC:EHI(Encef. Hipox.izq) Prevenible o disminuible mediante intervención obstétrica oportuna o reanimación neonatal adecuada.

6 Asfixia Es el resultado de la incapacidad de intercambio de gases, con lo cual se eleva los niveles de CO2 y causa acidosis + aumento del flujo cerebral. Puede llevar a disfunción multiorgánica, redistribución del GC para mantener la perfusión cerebral, cardiaca y adrenal, mientras compromete potencialmente la perfusión renal, GI y piel. Jennifer J. Kurinczuk a,⁎, Melanie White-Koning b,1, Nadia Badawi c,d,2338 Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic–ischaemic encephalopathy Early Human Development 86 (2010) 329–

7 Definiciones Hipoxia:Disminución del oxígeno a los tejidos lo que conlleva al inicio de procesos adaptativos. Isquemia: Disminución de flujo sanguíneo a un tejido u organo. Asfixia: Disturbio del intercambio sanguíneo en la circulación materno-fetal resultando en ↑ pCO2 y ↓ pO2 (Acidosis)

8 Etiopatogenia. OXIGENOInterrupción de flujo umbilical, alteración de intercambio placentario, perfusión inadecuada placentaria, inadecuada oxigenación materna, pobre reserva fetal, inhabilidad del RN ….. OXIGENO

9 Efectos de la Actividad Normal Uterina en la Oxigenación FetalOxigenacion Fetal Presion Intrauterina Tiempo (minutos)

10 Efectos de la actividad uterina excesiva en la oxigenación fetal.Presión Intrauterina Tiempo (mins)

11 Factores predisponentes

12 Postermino y PostmadurézEl riesgo se incrementa después de la semana 41 RR para encefalopatía después de la semana 39 39 weeks 40 weeks 41 weeks 42 weeks Badawi BMJ 1998 Cohorte de 10 años (379,445 terminos y 65,796 posterminos) (Bebe post maduro)

13 Inflamación Infección intrauterina:Riesgo elevado de PCI en términos y cerca de términos. Asociación con hipotensión, convulsiones, meconio, corioamnionitis, prematuridad, EHI, HIV, LPV, PCI Sobreproducción de citokinas, daño celular en cerebro fetal. Corioamnionitis R.R 1.9 (95% C.I ) para PC en preterm R.R 4.7 (95% C.I ) en terminos Nelson Curr Opin Neurol 2000 Eastman AJOG 1995 Wu JAMA 2000

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15 Criterios para diagnóstico insulto hipóxico-isquémicoAcidosis metabólica: pH <7 o déficit de base de 12 mmol/L Inicio temprano de encefalopatía Disfunción multisistémica Exclusión de otras causas: trauma, desórdenes de coagulación, metabólicos y causas genéticas

16 Apgar Apgar de 0-3 a los 5’ Hay incremento del riesgo de parálisis cerebral en términos en solo %. En el 90% de los niños con apgar de 0-3 a los 10’ no se asoció con PC 80% de los niños con PC tuvieron apgar normal. Nelson Pediatrics 1981 Stanley Acta Obstet Gynecol Scan 1994 Cohorte de estudio retrospectivo en 151,891 niños, validado para el apgar a los 5’ como predictor de supervivencia neonatal. Casey NEJM 2001

17 ph en la arteria umbilical.< de 7. Deficit de base < de 12. Solo, es pobre predictor de alteracion neurologica. No indica solo asfixia intraparto. Comparacion de fetos asfixiados con no asfixiados con alteraciones similares no presentaron datos de daño neurològico.En este sentido es mejor indicador la FCF.

18 Encefalopatía neonatalSíndrome con función neurológica alterada en RNT, que se manifiesta como dificultad para iniciar y mantener respiraciones, depresión del tono y reflejos, nivel de consciencia anormal y frecuentemente asociado a convulsiones Encefalopatía neonatal Episodio hipóxico-isquémico reciente que usualmente ocurre durante la labor y nacimiento, y que implica causa conocida de la encefalopatía EHI Pasado : NE 2nd eventos adversos intraparto. El término Enes una descripción clínica del desórden cerebral que puede ser multifactorial y tiene muchos factores de riesgo prevenibles. Early Human Development 86 (2010) 329–338 Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic–ischaemic encephalopathy Jennifer J. Kurinczuk a,⁎, Melanie White-Koning b,1, Nadia Badawi c,d,2

19 Prevención EHI Detección antenatal de RCIUCuidado intraparto Minimizar la inflamación/infección uterina Monitoreo FCF Uso más liberal de cesáreas? Entrenamiento del equipo, guias intraparto y control clínico

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21 Mecanismos iniciales.. Interrupción de ventilación pulmonar.Hipoxemia, hipercapnia, hipoxia tisular. Aumento de las resistencias vasculares pulmonares. Depresión miocárdica. Apertura del ductus. Shunts. Lesión cerebral(#). Fallo de la energía. Infección-inflamación.

22 Grow,J. Barks,J. 2002.Patogénesis de la injuria cerebralCascada Bioquímica Asociación temporal de varios factores Aumento de mediadores, receptores lesionados, sustrato agotado,aumento de mediador exógeno, marcadores de lesion permanente y RPM(2014)…. Exitotoxicidad Glutamato-Aumenta permeabilidad de Na y K, sintetasas, proteasas, sobrestimulación post sináptica Acúmulo de Ca intracel Enzimas liberadas lesionan más la célula Radicales libres Subproductos de transporte mitocondrial, en la reperfusión es oxidado a ac. Úrico y superóxido Oxido Nítrico Activado por Ca Intracel > Vasodilatador Citoquinas proinflamatorias Alteran flujo sanguíneo Lípidos bioactivos AA, leucotrienos, tromboxano, etc. Apoptosis Lesión definitiva, liberación de Ca. Grow,J. Barks,J Patogénesis de la injuria cerebral en el término.Clínicas en perinatologìa.29:4.

23 (tardía, apoptosis > necrosis) Disminución en la producciónGLIA mGlu NMDA AMPA RE G Canales de Calcio dependientes de voltaje Insulto Hipóxico-isquemico Falla de la bomba Na+/K+ dependiente de ATP Despolarización de membrana Influjo de Na+ Influjo de Cl-, H2O Lisis y edema celular Muerte Celular (temprana, necrosis) Transportador de Glutamato IP3 Ca +2 NOS lipasas, proteasas, nucleasas (tardía, apoptosis > necrosis) Mitocondria de Energía: ATP Disminución en la producción Glutamato Na NO O 2 - H O Lai MC, Yang SN.Perinatal hypoxic ischemic encephalophaty J Biomed and Biotech 2011 Article ID / F A L E N R G T I C F A L E N R G T I C S E C U N D A R I P R I M A

24 Injuria hipóxico-isquémicaFosfolipasas Ca intracel K Glutamato Radicales libres Na Peroxinitrito Destrucc de Cel. ATP Sobrecarga de Ca Injuria hipóxico-isquémica O2 ,GLUCOSA Apoptosis Superóxido y H2O2 Fosfocreatina Lactato y fosfato EDEMA CITOTOXICO Biomarcadores Reperfusión

25 Daño multiorgánico... Daño renalDaño hepático El aumento de flujo por el ductus lleva a hipoxia hepàtica. Aumento de transaminasas. Injuria reversible, de manera que pueden estar normales a pesar de asfixia preparto. Daño renal Izquemia mas hipoxemia:Daño renal:Alt.PFR, oliguria, hematuria, proteinuria. IRA PreR. SIHAD.

26 US cerebro Aumento de la ecogenicidad del parénquima, ventriculos laterales pequeños, hallazgos compatibles con evento hipóxico perinatal.

27 Criterios mas facil reconocimiento: marcadoresPatron de FCF. Movimien- tos fetales. GRN, ph en sangre arterial Tiempo de aclaramiento de GRN. Conteo plaquetario, PFR y hepático Inicio de convulsiones. Disfunciòn orgànica. Daño cerebral. Nacimiento Periodo fetal P e r i o d o n e o n a t a l. * Extraìdos de 163 criterios del Colegio de G:O:

28 Criterios según diferentes referenciasComité Americano de G.O. Consenso Internacional Comité Internal.de Encef.Neonatal.(Justifican PCI) Ph arteria umbilical< de 7. Idem . Déficit de base <12 Apgar< 3 a los 5 min. Encef. en >34 sem. Secuelas neurológicas. 1 evento centinela de hipoxia antes o durante la labor. PC tipo diskinesia o cuadriplegia espástica. Disfunción Multiorgánica. Bradicardia < de 100 lat/min. Exclusión de otros criterios como trauma, desórdenes de la coagul.,infecc, alt. genéticas,. Apgar < de 6 no mas de 5 min. Algún evento centinela de asfixia, Alteraciones neurologicas. Idem en las primeras 72 horas. Edema cerebral por imágenes. Tono disminuido a los 10 min. tiene OR >93% de confiabilidad para RPM.

29 Patofisiología Clasificación de VolpeOld definitions for birth asphyxia included: 1) NRFHR Patofisiología Clasificación de Volpe Parasagital- Principal lesion en fetos>34 weeks— Quadriplegia espástica Ganglios basales (talamus) Lesión de la sustancia blanca periventricular Focal/multifocal (infartos) Necrosis selectiva neuronal

30 Terapia. (La intervención terapéutica inicial en niños asfixiados puede modificar la injuria cerebral.) Ventilación efectiva, Evitar reanimación con hiperoxia porq el estress oxidativo > isoproterenol q es muy vasoconstrictores. Asistencia circulatoria si es necesario. Aporte de glucosa. Restricción de líquidos. Monitoreo constante,marcadores predictivos:DHL,FA,Creatinin Kinasa Observación y tratamiento de convulsiones.No usar midazolan porq lesiona el C450, además se excreta por riñón q está lesionado.No usar lidocaína porque es cardiovector. Estudio por imágenes. Detectar trastornos sanguíneos. Tratamiento en crisis de los familiares.

31 Neuroprotectores (terapia en fase de latencia)CO2 de 39. Daño si es < de 26. Mg si es bajo es dañino, dudoso… Enfriamiento. Calentamiento contraindicado. Reanimación con aire ambiente. Medicamentos en experimentación.

32 Hipotermia terapéutica:Regional, Regional-corporal, corporal.Iniciar min a las 6 horas, máximo a las 15 horas Temperatura entre 33.5ºC Y 34.5ºC. Evitar hipertermia. Niños >36 semanas,>1800 Pret tardios y terminos Asfixia moderada o severa Iniciar en la primeras 6 horas 72 horas / recalentamiento lento en 4 horas Protocolos estrictos / Manejo multidisciplinario 6-6 PRNN-CR 2013

33 1. Fritz,K. MD. Papadopoulus,M1.Fritz,K.MD.Papadopoulus,M.MD(2006)Mecanismos de la injuria cerebral del recièn nacido.Clin.Perinatol.33. Lesión Cerebral Perinatal Clínicas de Perinatología. McGraw-Hill Interamericana. 2.Malcolm I Levene Management of the asphyxiated full term infant. Archives of Disease in Childhood. 68: McLean, C. MD. Ferreiro, D.MD Mechanisms of Hipoxic-Ischemic Injury in the Term Infant.Seminars in Perinatology. 28: 3.Neonatal Encephalopathy and Cerebral Palsy America Academy of Pediatrics. American College of Obstetricians and Gynecologists. 4.Phelan,J. MD. Martin,G. MD. Korst,LM. MD, PhD Birth Asphyxia and Cerebral Palsy. Clinics in Perinatology 5.Velez de Guevara,MT y cols.2006.Estudio descriptivo de la asfixia perinatal y sus secuelas.Rev. Neurol. 43:1. 6J,Grow, MD, J Barks, MD.Patogenia de la lesion cerebral hipóxico-izquémica en el recién nacido a término: conceptos actuales Mc Grow-Hill Inter, 2002;  6.LoreK A, Takei Y, Cady EB et al Delayed(¨Secondary¨) cerebral energy failure after acute hypoxia-ischemia in the newborn piglet: continuos 48 hours studies by phosphorus magnetic resonance spectroscopy .Pediatr Res 1994; 36: 7.Hanrahan JD et al Relation between proton magnetic resonance spectroscopy within 18 hours of birth asphyxia and neurodevelopment at one year of age, Dev Med Child Neurol 1999; 41:   8.Roth SC, Edwards AD, Cady EB et al Relation between oxidative metabolism following birth asphyxia and neurodevelopmental outcome and brain growth at one year Dev Med Child Neurol 1992;34:285-95  9.M Hernández et al..Apoptosis-related proteins are potential markers of neonatal hypoxic–ischemic encephalopathy (HIE) injury Neuroscience Letters 2014; 558 :143–148 10. L F Chalak , P Sanchez et al Biomarkers for Severity of Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy and Outcomes in Newborns Receiving Hypothermia Therapy . J Pediatr 2014;164: 11.ChanH Reactive oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic brain Cerebral Blood Floow Metab 2001; 21: 2-14  12. S.C. Roth, J. Baudin, E. Cady, K. Johal, J.P. Townsend, J.S. Wyatt, E.O. Reynolds, A.L. Stewart, Relation of deranged neonatal cerebral oxidative metabolism with neurodevelopmental outcome and head circumference at 4 years, Dev. Med. Child Neurol 1997; 39: 718–725.