1 Aspectos inmunológicos en el embarazoUniversidad Alas Peruanas Obstetricia de Riesgo Alto II Abril de 2013 Aspectos inmunológicos en el embarazo Doctor José Pacheco Maestro Latinoamericano de Obstetricia y Ginecología Prof Ginecoobstetricia, Fac Med San Fernando, UNMSM
2 Introducción 20-30% de mujeres concibe dentro del ciclo esperado80% de estas concepciones termina como embarazo Solo 30% de estas concepciones llega al parto a el otro 70% es pérdida reproductiva 50% de pérdidas se produce antes de la primera falta menstrual
3 Aborto espontáneo Interrupción del embarazo antes de las 22 semanas (153 días) y cuando el producto pesa menos de 500 g Incidencia 20 a 30% (la mujer solo lo nota en 8 a 20%) 10 a 15% de huevos fertilizados no se llega a implantar De los que se implantan, 33 a 42% se pierde antes que la mujer note que regla no viene 50% ovocitos fertilizados no llega a nacer vivo La importancia de la selección natural debe ser tenida en cuenta para el manejo que instauremos
4 FIV – Inefectividad de la reproducción humana100 80 64 13 10 Óvulos Óvulos Embriones Embriones Nacimientos Recuperados fertilizados transferidos i mplantados El embarazo es un evento que sucede en contra de la mayoría de probabilidades
5 Pérdida reproductiva - FactoresIncidencia: 0,4 a 1% de parejas en edad reproductiva Desconocido o sin causa aparente % Defecto de la fase lútea % Malformación uterina % Incompetencia cervical % Inmunológico % Cromosómico %
6 Características inmunológicas del sitio de implante uterinoDecidualización: Cambios en epitelio uterino En glándulas En el tejido conectivo
7 Características inmunológicas del sitio de implante uterinoConsecuencias: Adecuada nutrición del embrión Secreción de hormonas, proteínas y otras moléculas que controlan la invasión trofoblástica Formación de la decidua
8 Decidua Zona inmunológicamente amortiguadoraProtege placenta fetal del rechazo materno
9 Expresión antigénica del trofoblastoCitotrofoblasto velloso: No HLA (condiciona defensa) Citotrofoblasto extravelloso: HLA-I Célula trofoblástica: HLA-G Estroma de vellosidades: HLA-II Receptor para transferrina Receptor para factor de crecimiento Receptor para fracción Fc de IgG Ag TLX (superficie de trofoblasto y en leucocitos)
10 En el embarazo Ags feto son presentados a madreNo desarrollo de células citotóxicas (demostrable en sangre y/o útero) Respuesta de aloanticuerpos dependientes de linfocitos T Anticuerpos formados son benéficos para el mantenimiento del aloinjerto fetal
11 Adaptación sistema inmune maternoEn el embarazo, adaptación local del sistema inmune materno permite coexistencia entre madre y semi-injerto feto/placenta, que expresa genes maternos (propios) y paternos (no propios) La respuesta inmune citotóxica adaptativa i, es baipaseada o aún eliminada, mientras se estimula la inmunidad regulatoria adaptativa En contraste, inmunidad innata (natural) está intacta para continuar defensa contra infección e interactuar con tejidos fetales en placentación y embarazo
12 Células trofoblásticasForman un manto que protege al embrión de componentes del sistema inmune materno que destruyen tejidos foráneos La masa celular interna y el embrión resultante son aislados y protegidos en todo el embarazo La células trofoblásticas derivan de la capa trofodérmica externa del blastocisto
13 Respuesta inmune humoralEs respuesta inmunológica mediada por anticuerpos Los neonatos dependen de la IgG materna pasada por la placenta, e IgA transferida por calostro y leche materna Después de infancia, las inmunoglobulinas del niño h gradualmente y los Acs maternos desaparecen
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15 Anticuerpos Los Acs se producen cuando cels B encuentran Ag y responden activándose, proliferando y diferenciándose Loa Ags son tipo I (mitógenos), tipo 2 (Ags que estimulan cels B específicas y generan Ac específico) y Ags dependientes de cel T (Ags TD o Ags que requieren interacción amplia entre cels B y T para generar Acs)
16 Reactividad inmunológica en el embarazoEstado inmunológico se deprime en embarazo por: Linfopenia, por mayor excreción de esteroides Atrofia del timo, conlleva a i rechazo a injertos Mejora el LES Úteros presensibilizados rechazan fetos e injertos La madre h capacidad de síntesis de anticuerpos Hay mayor complemento sérico Plasma tiene factor que deprime reactividad linfocítica
17 Reactividad inmunológica en el embarazoA pesar que el útero tiene una gran vascularización e incremento del drenaje linfático (+ hipertrofia de ganglios paraaórticos) que aumentaría su facilidad para sensibilizarse–, los fetos no son generalmente rechazados, no obstante incitar la formación de anticuerpos humorales por la madre Todo lo contrario ocurre en úteros presensibilizados experimentalmente, los que fácilmente rechazan fetos e injertos
18 Reactividad inmunológica en el embarazoLo cual no significa que el sistema inmune de la gestante es deficiente, pues tiene una capacidad incrementada para sintetizar anticuerpos y el complemento sérico se eleva durante el embarazo La disminución gradual de IgG al final de la gestación es porque parte es transferida al feto Ello le permite mantener su inmunocompetencia contra la invasión patógena y neoplásica
19 Sistema inmune Variedad de células Linfocitos FagocitosCélulas relacionadas Función Mantener integridad del cuerpo Repeler y destruir antígenos foráneos -> patógenos o neoplásicos
20 Tolerancia inmunológicaLa respuesta humoral bloquearía receptores (células de injerto, tumor, huevo embrionario) e impediría destrucción por linfocitos citotóxicos
21 Inmunidad mediada por anticuerposNivel de células B circulantes no varía, aunque disminuye posparto IgG, IgM e IgA tampoco varían en el embarazo normal, la citotoxicidad no se altera, el complemento y su actividad aumentarían muy poco
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23 Respuesta inmunológica fetalPresente desde 6ª semana Depende de dosis, intensidad, ruta de administración, edad, especie de antígeno El tejido embrionario tierno es menos antigénico que el adulto El desarrollo del sistema linfoide fetal ocurre 1º en la vesícula vitelina e hígado fetal y, después de las 20 semanas, en la médula ósea y el timo
24 Respuesta inmunológica maternaLa madre reconoce los antígenos fetales Produce anticuerpos leucocitotóxicos, anticuerpos anti FCR y anticuerpos a antígenos oncofetales y trofoblásticos, los que son principalmente IgG Están dirigidos contra los antígenos HLA o los parecidos a HLA Dichos anticuerpos aumentan con la paridad
25 Respuesta inmunológica maternaEn gestación N, virtualmente todas las citoquinas conocidas se expresan en la placenta y membranas extraplacentarias, que actúan conjuntamente con factores de crecimiento locales en la implantación y desarrollo de la placenta Desequilibrio en el medio intrauterino de citoquinas al momento de la implantación e invasión pueden ocasionar el fracaso temprano del embarazo o devenir en la enfermedad del trofoblasto
26 Inmunología del trofoblastoPara que el embarazo sea exitoso, la placenta debe orquestar y regular fuerzas opuestas La invasión trofoblástica debe ser limitada, de manera de proteger al útero de su destrucción El feto alogénico debe ser resguardado del ataque inmunológico materno
27 Componentes del sistema de defensa del huéspedRol del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) Genes que codifican las proteínas esenciales para reconocimiento inmunológico de Ags extraños
28 Antígeno de histocompatibilidad GEl HLA-G es gen clase I no clásico del complejo de histocompatibilidad mayor, que tiene estructura especial y distribución en tejidos principalmente restringida a la placenta El gen HLA-G se distingue de otros genes HLA clase I por su bajo polimorfismo y unión alternativa que genera siete proteínas HLA-G Su distribución tisular se restringe a los tejidos normales del feto y el adulto, que tienen una función de tolerancia hacia las células inmunes innatas y adquiridas
29 HLA-G Expresión de HLA-G en placenta es principalmente en citotrofoblasto extravilloso que invade el tejido decidual y las arterias espirales de la madre, así como en el citotrofoblasto villoso (forma soluble) Las isoformas solubles HLA-G1 tendrían un rol importante en la implantación del embrión También se ha encontrado que HLA-G induce la apoptosis de las células CD8(+) T activadas y modula la secreción de citoquinas de las células NK, luego de interactuar con receptores específicos
30 Tolerancia fetomaterna HLA-GLa expresión HLA-G en los citotrofoblastos permite su migración en circulación materna e infiltración del tejido materno (esp. la piel), creando así un estado general de tolerancia En el contexto de transplante cardiaco, en estudios preliminares, la presencia de HLA-G en biopsias de tejido cardiaco de pacientes injertados reduce el rechazo agudo y no hay rechazo crónico
31 Reconocimiento inmunológico de la gestaciónLos sistemas inmune y endocrino maternos trabajan juntos para mantener esta red citoquínica que, desestabilizada, ocasiona situaciones patológicas Las alteraciones pueden deberse a: pobre reconocimiento materno - si el trofoblasto no provee buenos Ags o si la madre está genéticamente programada a no responder alteraciones externas, como infecciones Vinatier D, Monnier JC. Reconnaissance immunologique de la grossesse: physiologie. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1993;22(7):
32 Mecanismos que evitarían rechazo del fetoInmadurez antigénica de células del embrión Menor antigenicidad del trofoblasto en la unión materno-fetal Separación de circulaciones y drenajes linfáticos Alteración de las inmunoglobulinas maternas Alteración de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (MHC-I) Producción de Acs bloqueadores maternos a Ags de transplante fetales
33 Invasión trofoblásticaTambién controlada por señales endometriales, efectos debidos a citoquinas y otras proteínas deciduales, pero también constituyentes de la matriz extracelular En embarazo N hay equilibrio entre mecanismos reguladores de invasión y antiinvasión Invasión trofoblástica excesiva a mola hidatiforme y el coriocarcinoma Invasión insuficiente a preeclampsia
34 Inmunología de la preeclampsiaPredisposición genética determina las reacciones inmunitarias - impide hipertrofia normal de arterias uterinas en útero que crece a hipoxia placentaria a preeclampsia/eclampsia La PE resultaría de falta de balance entre carga antigénica fetal y producción materna de bloqueo inmunológico (aloanticuerpos)
35 Invasión trofoblástica embarazo normal y en preeclampsiaCélula endotelial Luz arteriolar trofoblástica Material fibrinoide Arteria espiral O2 Parte materna Parte fetal de placenta Célula endotelial Luz arteriolar Células musculares O2 Preeclampsia Parte fetal de placenta Parte materna
36 Diabetes y embarazo Superposición de aN inmunológicas de DM y modificaciones inmunológicas del embarazo Embarazo de DM asociado con alt mayores de inmunidad mediada x células a inmunodepresión Cel. mononucleares en sangre (CMSP) de madres N y con DM tipo I -> >CD8+ y
37 Inmunidad y parto pretérminoLa infección bacteriana o la colonización en el útero pueden provocar parto pretérmino (PPT) en mujeres susceptibles: al inducir producción de PgE2 cuando se segrega fosfolipasa A2 o al activar macrófagos y linfocitos a producir citoquinas e intermediarios inflamatorios, que aumentan la liberación de PgE2 por el amnios y las células del sistema inmune
38 Trastornos de etiología autoinmune en la reproducciónEnfermedad Anticuerpos contra Alt. en reproducción Autoinmunidad ovárica Cél. germinales del ovario Infertilidad Endometriosis Fosfolípidos, ADN, proteínas Infertilidad endometriales, transferrina Infertilidad masculina Ags de espermatozoides Infertilidad Lupus eritematoso Ags nucleares, fosfolípidos, Aborto recurrente, sistémico coagulante lúpico, ADN, muerte fetal, RCIU, cardiolipina prematuridad Autoinmunidad Fosfolípidos, coagulante Aborto recurrente, subclínica (no LES) lúpico, cardiolipina, cel. pérdida fetal, sufrimiento endometriales, trofoblasto fetal, prematuridad Esclerosis sistémica Ags nucleares Aborto espontáneo Polimios/dermatomios Ags nucleares Aborto recurrente Enf.tejido conectivo Ags nucleares Aborto recurrente Púrpura trombocitopénica Ags nucleares, plaquetas Descendencia trombocitopenia Preeclampsia Laminina, colégeno, cel. RCIU endoteliales, plaquetas, Ags trofoblasto, cardiolipina fosfatidiserina, galactosa alfa 1-3 G
39 Inmunomodulación perinatalLos avances en biología molecular e inmunología han llegado a desarrollar nuevas terapias inmunomoduladoras dirigidas a células y citoquinas específicas, y ya no a una supresión general de la respuesta inmune Patole S, Vijayakumar P, Jog S. Perinatal immunomodulation. [Review]. J Matern Fetal Neonatal Med ;11(5):
40 Microquimerismo Efectos de transferencia de células entre feto y madre durante embarazo puede persistir en ambos décadas más tarde Microquimerismo: presencia en un individuo de una pequeña población de células de otro individuo genéticamente distinto Pudiera tener efectos dañinos y/o benéficos a implicaciones para enfermedades autoinmunes o alternativamente contribuir al reparo tisular Poole JA, Claman HN. Immunology of pregnancy. Implications for the mother. Clin Rev Allergy Immunol ;26(3):
41 Microquimerismo: tiposMicroquimerismo natural: Enfermedades autoinmunes: escleroderma, tiroiditis, cirrosis biliar primaria, síndr Sjögren, lupus sistémico, dermatomiositis, lupus neonatal Quimerismo iatrogénico Trasplantes Transfusiones sanguíneas
42 La descripción es infinita y fácil.La explicación es limitada y difícil... Hipócrates