1 ATENEO INTERHOSPITALARIOServicio de Clínica Médica Hospital J.B. Iturraspe ATENEO INTERHOSPITALARIO Junio 2012

2 1. Presentación de caso.

3 Antecedentes Paciente de sexo masculino, 43 años de edad.Hábitos tóxicos: niega Antecedentes Personales: Leucemia Mieloide Crónica (marzo de 2006) tratada con hidroxiurea, imatinib, dasatinib y trasplante allogénico de médula ósea de hermano histoidéntico (abril de 2010).

4 Complicaciones Postransplante:- GVHD Aguda: Cutánea ( +53 días postransplante) - GVHD Crónica: Hepática (julio 2010) y Ocular (diciembre 2010) Posteriormente al TMO recibe prednisona en dosis descendente y ciclosporina que se suspende en julio de 2011. Internaciones múltiples en Servicio de Clínica Médica por NFPQT y neumonía aguda de la comunidad.

5 Enfermedad Actual 40 días : tos al inicio seca y posteriormente con expectoración mucopurulenta. 15 días: disnea clase funcional II - III . registros febriles aislados. Medicado al momento de la consulta con prednisona 5 mg/día, TMP/SMX 160/800 mg 3 veces / semana, aciclovir 800 mg / día como profilaxis postransplante.

6 Examen Físico Regular estado general.T 36,3 ºC – FC 70 – TA 120/70 – FR 16. Aparato respiratorio: mecánica ventilatoria conservada; murmullo vesicular conservado, con espiración prolongada y roncus y sibilancias espiratorias difusas bilaterales; vibraciones vocales y sonoridad conservadas.

7 Piel: lesiones maculares hiperpigmentadas en tórax y miembros superiores.Ojos: inyección conjuntival bilateral (asociada a sensación de cuerpo extraño). Cavidad oral: Exudados blanquecinos sobre fondo eritematoso en mucosa yugal bilateral y paladar (muguet). Lesiones vesiculares dolorosas en mucosa palatina (herpes oral). Placas blanquecinas de aspecto reticulado (lesiones liquenoides). Resto sin particularidades.

8 Rx de Tórax

9 Laboratorio HemogramaHto 41 – Hb 14 - GB (N=55%, L=30%) - Plaq Función Renal normal Hepatograma GOT GPT FAL 1877 – Anictérico EAB PO2 67 – SatO2 93% pH 7.42 – PCO2 38 – HCO3 25

10 ¿Diagnósticos Diferenciales?¿Plan de Estudio?

11 Interpretación DiagnósticaSintomático Respiratorio Fenómenos Broncoobstructivos Imágenes Pulmonares Nodulares Infeccioso? Micosis? Tuberculosis? No Infeccioso? GVHD crónica pulmonar? Asma?

12 Herpes Oral Candidiasis Oral LMC en remisión GVHD crónica

13 Plan de Estudio Espirometría. TAC de Tórax. Baciloscopía de Esputo.Hemocultivos para Hongos y BAAR. BAL con baciloscopía, cultivo y citología.

14 Tratamiento inicial y EvoluciónTratamiento sintomático con broncodilatadores a la espera de exámenes complementarios. Medicación habitual. Persistencia de síntomas.

15 Espirometría Leve-moderada obstrucción con respuesta a β2Function Pred Meas % PR Post % OH FVC 4,33 1,86 43 2,21 19 FEV 1 3,59 1,23 34 1,55 26 FEF 25-75 3,87 3,92 24 1,18 28 FEV1/FVC 82,5 66,1 80 70,1 6 Leve-moderada obstrucción con respuesta a β2 Moderada restricción

16 TAC Tórax Imágenes nodulares en ambos lóbulos inferiores, la mayor de ellas en el lóbulo inferior derecho, de 12 mm, y en el lóbulo inferior izquierdo de 7 mm. Imágenes pseudonodulares basales derechas, de aproximadamente 13.5 mm, una de ellas de bordes definidos y otra de ubicación subpleural de aproximadamente 10.6 mm. Edema peribronquial focal en campo pulmonar derecho.

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20 Baciloscopía de EsputoNegativa (2 muestras) Hemocultivo para Hongos Negativo Hemocultivo para BAAR Negativo

21 BAL Citología: escasos elementos epiteliales escamosos y macrófagos alveolares, algunos cargados de hemosiderina; negativo para células neoplásicas. Baciloscopía: negativa. Cultivo para BAAR: negativo. Micológico: Directo en fresco: negativo Coloraciones: UN elemento compatible con hifa tabicada. Cultivo: desarrolla elementos compatibles con Fusarium spp.

22 TAC Tórax (control evolutivo)

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24 ¿Diagnóstico?

25 Diagnóstico GVHD CRÓNICA SEVERA CON COMPROMISO PULMONAR:BRONQUIOLITIS OBLITERANTE BOOP? Fusariosis “probable”? Contaminación?

26 Tratamiento Prednisona 1 mg/kg/día.Ciclosporina 100 mg/día (dosis inicial). Salmeterol + Fluticasona 2 puff c/12 hs. Profilaxis Post-Trasplante. Voriconazol 200 mg c/12 hs.

27 Evolución Difícil seguimiento. Control ambulatorio.Mejoría sintomática clara con mejoría de clase funcional.

28 2. Revisión del Tema.

29 Trastornos respiratorios en pacientes sometidos a Trasplante de Células Hemopoyéticas

30 Introducción Desarrollo en la técnica del trasplante de células hemopoyéticas  mejoría en los resultados y aumento en las indicaciones y en el número de procedimientos realizados desde su introducción en los años ‘60. Cura/remisión de la enfermedad. Significativa morbilidad y mortalidad asociadas al procedimiento y a sus complicaciones a corto y largo plazo.

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33 Complicaciones del TrasplanteInfecciosas No infecciosas

34 Infecciones asociadas al TMO

35 La incidencia de infecciones en el período post-trasplante sigue un patrón en 3 fases correspondientes con: Toxicidad del trasplante Recuperación de la inmunidad Fase 1: Granulocitopenia ( días) Fase 2: Linfopenia (30 – 100 días) Fase 3: déficit funcional en linfocitos + GVHD (>100 días)

36 Infecciones tardías (Fase 3)El período tardío abarca desde el día 100 post-trasplante hasta la recuperación de la inmunidad normal (18-36 meses). En pacientes con GVHD crónica persiste mientras exista necesidad de tratamiento inmunosupresor, y se asocia a disfunción de linfocitos, macrófagos y de la inmunidad humoral. Cuadros más frecuentes: Reactivación de VVZ Infección por bacterias encapsuladas Micosis invasivas

37 Micosis invasivas en TMOLevaduras Franco predominio de especies de Candida. Disminución progresiva en la incidencia de Candidiasis a partir de la introducción de la profilaxis con fluconazol (‘90). Cambio en la epidemiología de las especies aisladas (disminución de C. albicans y C. tropicalis y aumento de C. krusei, C. glabrata y C. parapsilosis). Hifas Aumento de la incidencia. Predominio de Aspergillus. Aumento en incidencia de hifas no-aspergillus (Fusarium, Zygomycetes, Scedosporium). Incidencia de aspergillosis: 4-15% con distribución bimodal (primer pico en 2-3ª semanas, segundo pico 3-4º mes en coincidencia con GVHD crónica).

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40 Infecciones por Fusarium spp.Ampliamente distribuido en el ambiente (contaminante, colonizante). Huésped inmunocompetente  queratitis, onicomicosis. Huésped inmunocomprometido  infecciones invasivas. Factores de riesgo: neutropenia prolongada, corticoterapia prolongada, GVHD severa.

41 Incidencia en TMO: 6 por cada 1000 trasplantes.Mayor en trasplante allogénico. Distribución trimodal. 1) Temprana (neutropenia) 2) 70 días (GVHD aguda en tratamiento con corticoides) 3) >1 año (GVHD crónica severa). Fisiopatología y clínica similar a aspergillosis y otras micosis invasivas. Compromiso cutáneo y pulmonar (disnea, tos seca, infiltrados nodulares cavitados en radiología).

42 Diagnóstico: Clínica Imágenes Microbiología (cultivos, histopatología). Características que apoyan el diagnóstico: Lesiones cutáneas metastásicas (infección diseminada) Hemocultivos POSITIVOS (frecuente fungemia, a diferencia de aspergillus)

43 Interpretación de hallazgo de Fusarium en cultivos depende del contexto clínico.Frecuente contaminante de muestras. Visualización en examen directo vs. desarrollo en cultivo. Aislamiento de varias colonias en muestra habitualmente estéril vs. aislamiento de una colonia en sitios no estériles (secreciones respiratorias).

44 Criterios para Definición de DiagnósticoConsenso Internacional para Definición de Micosis Invasivas Oportunistas en Pacientes con Cáncer y Trasplante de Células Hemopoyéticas - CID 2002; 34: 7 – 14. Criterios del Huésped (Predisposición): Neutropenia Uso prolongado (>60 días) de corticoides GVHD crónica severa Criterios Microbiológicos: Cultivo (+) en muestra de esputo o BAL. Criterios Clínicos: Mayores Infiltrados en TAC con signo del halo o consolidación con cavitación. Menores Síntomas de infección respiratoria baja (tos, disnea). Otros infiltrados radiológicos.

45 Definición de DiagnósticoCID 2002; 34: 7 – 14. Infección PROBADA: Evidencia histopatológica o cultivo (+) de muestra habitualmente estéril. Infección PROBABLE: Al menos 1 criterio de huésped + 1 criterio microbiológico + 1 criterio clínico mayor (o 2 menores). Infección POSIBLE: Al menos 1 criterio del huésped + 1 criterio microbiológico o 1 criterio clínico mayor (o 2 menores).

46 Infección de mal pronóstico.Mediana de sobrevida: 13 días. 13 % de sobrevida >90 días después del diagnóstico. Ausencia de estudios comparando tratamientos. Opciones de primera línea: anfotericina B, voriconazol.

47 Complicaciones No Infecciosas

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49 GVHD Crónica Problema más frecuente luego de la recaída en pacientes sometidos a TMO. Causa más frecuente de mortalidad en quienes sobreviven más de 2 años. Deterioro significativo de la calidad de vida. GVHD severa: 15 % sobrevida a 5 años.

50 Incidencia reportada 6 – 80 % dependiendo de edad del receptor, tipo de donante, fuente de células hemopoyéticas, técnica (depleción de linfocitos T, infusión de linfocitos postrasplante). Típicamente se desarrolla entre 3 meses y 1.5 años postrasplante. Puede seguir o no a la GVHD aguda.

51 Fisiopatología

52 Presentación Clínica Diferencia “clásica”:Aguda: <100 días post-TMO Crónica: >100 días post-TMO Diferenciar en base a presentación y órganos afectados más que a tiempo.

53 Manifestaciones de GVHDDiagnósticas: síntomas y signos que por sí mismos establecen el diagnóstico de GVHD crónica, sin necesidad de datos adicionales. Distintivas: manifestaciones típicas de GVHD crónica y que no suelen aparecer en la forma aguda, pero que no son suficientes para el diagnóstico y requieren estudios adicionales. Comunes: pueden aparecer en ambas formas de la enfermedad.

54 Manifestaciones CutáneasDiagnósticas Erupción liquenoide (pápulas/placas eritematosas-violáceas pruriginosas, sin distribución típica). Esclerodermia (engrosamiento e induración). Poiquilodermia (atrofia cutánea con depigmentación y telangiectasias). Distintivas Hipo/hiperpigmentación Pérdida de glándulas sudoríparas. Otras Exantemas máculopapulares pruriginososo inespecíficos. Onicodistrofia

55 Poiquilodermia Erupción liquenoide

56 Ojos Boca Queratoconjuntivitis seca. Queratitis punctataLesiones liquenoides Xerostomía Úlceras orales

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58 Pulmón Diagnósticas Bronquiolitis obliterans diagnosticada por biopsia. Distintivas Bronquiolitis obliterans diagnosticada por pruebas funcionales e imágenes. Otras BOOP. Derrame pleural Neumotórax – neumomediastino (raros). Trastorno restrictivo secundario a esclerosis de pared torácica.

59 Tracto gastrointestinalDiagnósticas Estenosis esofágica Distintivas Insuficiencia pancreática exócrina. Otras Anorexia Vómitos / Diarrea Pérdida de Peso

60 Hígado Colestasis (aumento de bilirrubina y/o FAL).Elevación de transaminasas. Hepatitis (rara). NO son específicas de GVHD (aguda o crónica) y requieren asociación con manifestaciones en otros órganos.

61 Locomotor Hematopoyético Fascitis Miositis Artralgias / ArtritisCitopenias (especialmente trombocitopenia). Eosinofilia

62 Cardíaco Otros Derrame pericárdico Trastornos de conducciónNeuropatía periférica Sindrome nefrótico INMUNODEFICIENCIA

63 Diagnóstico Por consenso se establece con:Al menos 1 manifestación diagnóstica de GVHD crónica, o Al menos 1 manifestación distintiva confirmada por biopsia, laboratorio o radiología. Biopsias y otros exámenes complementarios son importantes para la confirmación, pero NO SON obligatorias en presencia de manifestaciones diagnósticas. Excluir SIEMPRE infecciones, reacciones a drogas y recaída de enfermedad.

64 Evaluación de SeveridadClasificación de Seattle: Limitada: compromiso cutáneo localizado y/o disfunción hepática Extensa: compromiso cutáneo generalizado y/o daño de cualquier otro órgano blanco. Propuesta en 1980 (Am J Med 1980;69: ) a partir de una serie de 20 casos. Revisada en 2003

65 Score Consenso NIH (Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: ): Órganos afectados Magnitud de la afectación Órganos evaluados: piel, ojos, boca, pulmón, tracto digestivo, hígado, articulaciones/fascias, genitales femeninos. Puntaje 0-3 para cada órgano.

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69 Leve 1-2 órganos (excepto pulmón) con mínimo compromiso funcional (score máximo = 1) Moderada 1 órgano con compromiso moderado (score = 2) 3 órganos con score 0-1 Pulmón con score = 1 Severa Cualquier órgano con score >3 Pulmón >2

70 Tratamiento Enfermedad leve: tratamiento sintomático, corticoides tópicos. Enfermedad moderada – severa: inmunosupresores sistémicos.

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72 Blood 1981

73 Blood 1988

74 Blood 1988

75 Blood 2002

76 Tratamiento Ausencia de Evidencia satisfactoria.Primera elección: corticoides +/- ciclosporina. Ensayos en curso con otros inmunosupresores (talidomida, sirolimus)

77 GVHD Pulmonar Complicación poco frecuente del TMO:2-3 % de todos los TMO. 6-8% de los pacientes con GVHD crónica (subestimación por subregistro? Definiciones heterogéneas? 20%?). Causa significativa de mortalidad. Sobrevida a 5 años: 13 %. Múltiples manifestaciones posibles. Diagnóstica: Bronquiolitis Obliterante Común: BOOP

78 Bronquiolitis ObliteranteFibrosis circunferencial progresiva de la vía aérea distal  obstrucción fija al flujo aéreo.

79 Asintomática en etapas iniciales  diagnóstico tardío.Síntomas Disnea de esfuerzo progresiva Tos no productiva persistente Raros: fiebre, expectoración Examen Físico Inespecífico Hiperinsuflación Sibilancias

80 Espirometría Patrón obstructivo ( VEF1 <80% + VEF1/CVF <0.7) no reversible con broncodilatadores. VEF1 define severidad. Frecuente asociación con trastornos restrictivos  pseudonormalización de VEF1/CVF. Disminución del VEF1 >5% por año. Score Funcional Pulmonar Combina VEF1 + TLCO Propuesto como herramienta para evaluación funcional No validado.

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82 Radiografía Útil en evaluación inicial para confirmar infecciones (neumonía lobar). Baja sensibilidad TAC (alta resolución) Mayor utilidad para el diagnóstico diferencial (infecciones, BOOP) Típico: áreas de atrapamiento aéreo en cortes en espiración.

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84 BAL No tiene valor diagnóstico de BO. Útil en diagnóstico diferencial (infecciones). Anatomía Patológica Confirmación diagnóstica de las diferentes formas de afectación pulmonar en GVHD. Gold-standard para el diagnóstico de bronquiolitis obliterante, aunque puede no ser necesaria en contexto clínico adecuado.

85 Diagnóstico Criterios Consenso NIH (2005)VEF1 <75% del normal predicho y VEF1/CVF <0,7. Signos de atrapamiento aéreo en pruebas funcionales (VR >120 % del predicho) o TAC en inspiración/espiración, o evidencia histopatológica de bronquiolitis constrictiva. Ausencia de infección respiratoria activa. En ausencia de evidencia histopatológica, al menos una manifestación distintiva de GVHD crónica en otro órgano.

86 Tratamiento Ausencia de estudios randomizados-controlados evaluando tratamientos. Tratamiento estándar: corticoides sistémicos en altas dosis (prednisona 1 mg/kg/día) asociados a otros inmunosupresores (ciclosporina, azatioprina, sirolimus). Menos de 20 % de los pacientes mejora con tratamiento. 65 % de mortalidad a 3 años independientemente del tratamiento empleado.

87 BOOP (COP). Inflamación peribronquial y presencia de tejido de granulación ocupando espacios alveolares.

88 Menos frecuente que la Bronquiolitis ObliteranteSíntomas Fiebre Tos no productiva persistente Disnea progresiva Examen Físico Rales difusos Ausencia de sibilancias

89 Laboratorio Leucocitosis con neutrofilia TAC Consolidación difusa Vidrio esmerilado Nódulos Espirometría Patrón restrictivo leve-moderado.

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92 Escasos datos en literatura (reportes de casos, n<5).Tratamiento: corticoides, inmunosupresores. Pronóstico indefinido. Mortalidad 20%?

93 3. Conclusión.

94 Número creciente de pacientes sometidos a trasplante de células hemopoyéticas debido a mejoría de la técnica (mayor sobrevida) y aumento en el número de indicaciones. Desafío diagnóstico adicional: complicaciones infecciosas típicas de paciente inmunocomprometido MÁS complicaciones no-infecciosas. Importancia para el especialista en Medicina Interna. Estudio y manejo del paciente sometido a trasplante de células hemopoyéticas con clínica respiratoria.

95 4. Bibliografía.

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