1 ATROFIA MUSCULAR ESPINAL EL CAMINO DEL GEN A LA TERAPIAEDUARDO TIZZANO, SERVEI DE GENÈTICA, HOSPITAL SANT PAU

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4 Adapted from Soler et al., Brain, 2002ASTA ANTERIOR de la médula espinal Neurona motora Aspecto de las neuronas motoras postnatales en la AME Aspecto de las neuronas motoras postnatales normales Adapted from Soler et al., Brain, 2002

5 ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (AME)La pérdida y degeneración de las neuronas motoras del la médula espinal hacen que el músculo pierda la inervación y se atrofie. El gen que falta o está alterado se denomina Survival Motor Neuron (SMN) y se identificó en 1995. Tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, necesitándose dos copias alteradas o ausentes para padecer la enfermedad

6 LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL EN NÚMEROSIncidencia aproximada 1/ recién nacidos. En toda España hay unos 100 casos nuevos por año. Frecuencia de portadores de 1/50 individuos de la población general. En toda España existen casi portadores.

7 Nacimiento 6meses 18 meses 2-3 años VIDA ADULTA TIPO I Werdnig-Hoffmann TIPO II Intermedia TIPO II - Intermedia TIPO III - Kugelberg -Welander TIPO IV Adulto TIPO 0 Congénita

8 SMN 1 SMN 2 A B C Individuo no afectado con cuatro copias de gen SMN (2 de SMN1 y dos de SMN2) Individuo portador con una copia de gen SMN 1 y dos de SMN2 Individuo afectado con ninguna copia de SMN1 y dos de SMN2

9 SMN 2 I

10 SMN 2 II / III

11 7 SMN 1 SMN 2 ADN ARN mensajero EXONES PROTEINA SMN1 (completa)totalmente funcionante PROTEINA SMN2 (sin exon 7) parcialmente funcionante? No funcionante?

12 DNA PROTEINA RNA mensajero

13 RNA  actina SMN COMPLETO SMN delta 7 Control AMEFrom Soler et al. JNEN,2005.

14 PROTEINA From Soler et al. JNEN, 2005

15 Medidas de seguimiento en un ensayo clínicoFuerza muscular Función motora Pruebas respiratorias Cuestionarios de calidad de vida Marcadores biológicos

16 Marcadores biológicos en la AMENúmero de copias del gen SMN2 Patrón de expresión (mRNA) del gen SMN2 Cuantificación de la proteína SMN

17 Preparándose para los ensayos clínicos1) Se sabe: AME es un problema de cantidad de SMN completo en las neuronas motoras. 2) ESTRATEGIA: aumentar la cantidad de SMN completo producido por el SMN2. proteger a las neuronas motoras aumentar la fuerza muscular

18 Inhibidores de la HDAC

19 NEUROPROTECCION

20 Aumentar la fuerza muscular

21 EL FUTURO: TERAPIA COMBINADA DE LA AMEFármaco que aumente SMN completo a partir SMN2 Neuroprotector Estimulante fuerza muscular EL FUTURO: TERAPIA COMBINADA DE LA AME CELULAS MADRE? TERAPIA GENICA?

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23 DIAGNOSTICO y PREVENCION CALIDAD DE VIDA ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS INVESTIGACION SEGUIMIENTO DIAGNOSTICO y PREVENCION CALIDAD DE VIDA ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS GENETISTAS FARMACOLOGOS TRABAJADORES SOCIALES ASOCIACION FAMILIAS NEUROLOGOS NEUMOLOGOS FISIOTERAPEUTAS CIRUJANOS

24 Judith Melki, Laboratoire de Neurogenetique Moleculaire. GENOPOLEJudith Melki, Laboratoire de Neurogenetique Moleculaire. GENOPOLE. Universite d’Evry. France. Neuroprotección en modelos animales (ratón) Luciano Merlini, Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna, Italia. Experiencia del ensayo clínico con gabapentina y el EUROSMART (carnitina) Christina Brahe, Istituto di Genetica Medica. Universita Cattolica del Sacro Cuore. Roma. Fenilbutirato en AME Brunhilde Wirth, Institute of Human Genetics. University of Cologne. Germany. Acido Valproico en AME Enrico Bertini, ENMC and Hospital Bambino Gesú, Roma. Esfuerzos conjuntos internacionales para llevar a cabo ensayos clínicos.

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