1 AVANCES EN LA NEUROBIOLOGÍA DEL TRANSPORTADOR DE DOPAMINA (DAT) E IMPLICANCIAS TERAPÉUTICAS Dr. Guillermo Dorado Médico Psiquiatra Profesor Adjunto Master en Drogodependencias, Universidad del Salvador Magister en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro Presidente del Colegio Argentino de Psicofarmacología y Neurociencia (CAPyN) Fellow del Colegio Internacional de Neuropsicofarmacología (CINP) Docente de FUDOPSI Past-President del Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacología (CLANP) Miembro Fundador del Capítulo de Psiquiatría Biológica de la Asociación de Psiquiatras Argentinos (APSA) Prof. Invitado, Universidad Cayetano Heredia, Lima-Perú Prof. Invitado, Universidad San Pablo, La Paz-Bolivia Director Médico de GENS Centro Terapéutico [email protected] Buenos Aires - Argentina

2 OBJETIVOS Redefinir las Adicciones como un síndrome complejo donde la Dopamina juega un papel central, aunque no único Focalizar en el DAT como un elemento clave en la fisiopatología de la adicción Presentar fármacos con efecto agonista parcial sobre el DAT como novedosas y útiles herramientas terapéuticas para el tratamiento de las Adicciones y otros trastornos psiquiátricos

3 DOPAMINA Cognición Función Motora Afecto Motivación Recompensa Conductual Análisis Económico (Predicción de Recompensa y Evaluación) - TD Cursan con Alteración DA: TDAH Parkinson Depresión Anhedonia-Psicosis Trastornos Adictivos Fibromialgia Trastorno Bipolar ??

4 Qué es la Adicción? La Adicción es una enfermedad del cerebro La Adicción es un trastorno recidivante crónico La Adicción involucra acciones farmacológicas crónicas de diferentes sustancias en el cerebro Existen diferentes tipos de Adicción (por ej. alcohol, cocaína) Algunas personas pueden resultar más vulnerables que otras a la Adicción

5 Qué es la Adicción? (cont.) La caracterización de endofenotipos de Adicción puede facilitar su diagnóstico y tratamiento La Adicción puede involucrar factores de distinta etiología (por ej. sociales, biológicos) La Adicción no se desarrolla inmediatamente Existen diferentes estadíos de desarrollo de la Adicción (por ej. preocupación, pérdida de control) Existen Adicciones diferentes a las de sustancias (por ej. Juego Patológico) El uso limitado de sustancias adictivas es clínicamente diferente de la Adicción

6 Estadíos de Desarrollo de la Adicción Compulsividad Impulsividad Pérdida de control Formación de hábitos Preocupación por las Sustancias Sentirse distinto Búsqueda de Satisfacción Aliviar Displacer Saciedad temporaria Tolerancia Abstinencia Consecuencias Negativas Nutt D, 2013

7 ELEMENTOS INHERENTES A LA ADICCION PERIODICIDAD CRONICIDAD VULNERABILIDAD/ RESILIENCIA

8 Criterios DSM-5 para TUS 1. Tolerancia, definida por cualquiera de la siguientes: a. Necesidad de incrementar la dosis para alcanzar los efectos deseados b. Significativa disminución del efecto cuando se utiliza la misma dosis 2. Abstinencia, manifestada por cualquiera de las siguientes: a. Síndrome de abstinencia específico para cada sustancia b. Se utiliza la misma sustancia (u otra similar) para evitar la abstinencia 3. La sustancia se utiliza en mayores cantidades o durante más tiempo que lo pensado 4. Existe un deseo persistente para consumir o esfuerzos fallidos para dejar de consumir 5. Se utiliza mucho tiempo en actividades para obtener la sustancia (por ej. visitar diferentes médicos o manejar grandes distancias), usar la sustancia (por ej. fumar un cigarrillo tras otro) o recobrarse de sus efectos 6. El uso de la sustancia impacta en importantes actividades sociales, ocupacionales o recreativas 7. Se continúa utilizando la sustancia aún sabiendo de su impacto, evidenciado en problemas físicos o psicológicos craving

9 La Adicción como Trastorno Recidivante Crónico (TRC) 1.Compulsión hacia la búsqueda e ingesta de sustancias 2.Pérdida de control para limitar su ingesta 3.Aparición de un estado emocional negativo (por ej. disforia, ansiedad, irritabilidad) que refleja un síndrome de abstinencia motivacional o emocional cuando no es posible el acceso a la/s sustancia/s

10 Elementos clave de la Adicción Las sustancias adictivas son potentes reforzadoras El efecto reforzador implica inducción de placer Este placer induce al deseo de los efectos de las sustancias El “desear” una sustancia puede desarrollar señales condicionadas a las mismas El deseo por la sustancia puede aparecer sin placer hacia ella El deseo excesivo puede llevar a una pérdida de control sobre las sustancias Los hábitos relacionados al consumo son inconcientes (automáticos) La abstinencia hacia las sustancias adictivas lleva a su uso repetido El Craving puede aparecer aún tras abstinencias prolongadas El Craving puede gatillar recaídas en consumo

11 Elementos clave de la Adicción Compulsividad Impulsividad Pérdida de control Formación de hábitos Placer Reducir sufrimiento Memoria Abstinencia Craving Búsqueda de sentido Deseo Aguda Prolongada

12 Mecanismos Neurobiológicos de la Adicción 1.El cerebro maneja los mecanismos cognitivos y motivacionales necesarios para un adecuado funcionamiento 2.Estos mecanismos involucran una red de circuitos cerebrales independientes e interconectados 3.Estos mecanismos incluyen recompensa, motivación, aprendizaje/memoria y cognición

13 Mecanismos Neurobiológicos de la Adicción (cont.) 4)El circuito de Recompensa incluye dopamina en estriado ventral (EV) 5)El circuito de aprendizaje incluye dopamina en área tegmental ventral (ATV) y estriado ventral 6)El circuito de memoria incluye glutamato en amígdala (Amyg) e hipocampo (HIP) 7)Motivación e impulso incluyen dopamina y glutamato en corteza orbitofrontal (OFC) TODOS ESTOS MECANISMOS SE ALTERAN EN LA ADICCIÓN

14 Neurobiología de la Adicción

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16 Sistema dopaminérgico y Adicción La liberación de dopamina interviene en los mecanismos reforzadores de las sustancias adictivas La liberación de dopamina puede ser afectada por las sustancias de abuso La liberación de dopamina juega un rol fundamental en el craving de sustancias Los receptores dopaminérgicos se alteran en la abstinencia de sustancias adictivas Los medicamentos que estimulan el funcionamiento dopaminérgico pueden resultar útiles en las adicciones La disminución del funcionamiento dopaminérgico puede predisponer a la adicción

17 Sistema dopaminérgico y Adicción

18 DAT El transportador de dopamina (DAT) es una proteína simportadora acoplada al sodio, responsable de la modulación de dopamina extraneuronal en el cerebro. Es el target de numerosas drogas psico- estimulantes, nootropicas y antidepresivas, así como de drogas adictivas como la cocaina.

19 TIPOS DE TRANSPORTADORES NEUROTRANSMISOR SODIO DAT, SERT, GABA-T, NET

20 LIGANDOS DEL DAT Los ligandos del DAT han sido tradicionalmente divididos en dos categorías, los inhibidores tipo cocaína y los sustratos tipo anfetamina. Mientras los inhibidores bloquean la captacion de monoaminas por el DAT pero no son traslocados al interior de la membrana, los sustratos son activamente traslocados y disparan la liberación de dopamina por el DAT revirtiendo el ciclo de traslocacion.

21 NSS’s: Neurotransmitter/Sodium symporter INHIBIDORES: Compuestos que se unen al DAT e impiden la traslocación del sustrato, pero no son transportados (traslocados) al interior de la célula SUSTRATOS: Compuestos que son activamente traslocados a través de la membrana. También llamados “liberadores” pues provocan el eflujo del NT a través de las reversión del mecanismo simportador, además de competir con el NT por el DAT AMBOS AUMENTAN NIVELES EXTRACELULARES DE DA

22 NSS’s: Neurotransmitter/Sodium symporter Los NSS’s pueden funcionar tanto como transportadores como receptores, con sitios de unión tanto extra como intracelulares, que detectan en tiempo real concentraciones del NT a ambos lados de la membrana Schmit KC et als. Nonclassical Pharmacology of the Dopamine Transporter: Atypical Inhibitors, Allosteric Modulators and Partial Substrates. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 346:2-10, July 2013

23 CICLO CONFORMACIONAL DE LAS NSS´s Sitio para la unión de sustratos Dos conformaciones básicas, donde este sitio queda hacia afuera o hacia adentro Capacidad de exhibir diferente afinidad para diferentes sustratos

24 NSS’s: Neurotransmitter/Sodium symporter Estos cambios conformacionales son similares a los cambios funcionales pleiotrópicos inherentes a los receptores acoplados a Proteína-G. Asimismo, disparan una cascada de eventos con activación de mensajeros intracelulares y kinasas específicas Outward-open Dually occludedInward-open Cocaína, metilfenidato

25 NSS’s: Neurotransmitter/Sodium symporter S1 site: “hidrophobic pocket”(TM1-6 y TM 3-8). Presente en DAT, SERT y NET S2 site: activa cambio conformacional de “cerrado” hacia “abierto hacia afuera”. Sitio de unión de ATD tricíclicos, ISRS S3 site: ???

26 CICLO CONFORMACIONAL DE LAS NSS’s Diferentes ligandos del DAT inducen cambios conformacionales específicos, estabilizando a la proteína en estados estructurales diferentes y que determinarán el impacto sobre el efecto reforzador

27 CICLO CONFORMACIONAL DE LAS NSS’s NSS’s Translocation Cycle UPTAKE RELEASE Derivados de 4-quinazolinaminas, Nuevo Mec. Acción: “modulación alostérica parcial del DAT (eficacia máxima del 40-60%)” SoRI-20041, SoRI-9804, SoRI-20040 inhibición Modafinilo / Armodafinilo

28 BDNF/TrkB CREB Kinasas Ca²+ dependientes AMPc PKA (-) PDE ANTIDEPRESIVOS 5-HT2 α1 β1 5-HT 4,6,7 Gs Adenil ciclasa Gi/o NMDA GLUTAMATO 5-HT/NA ACCIÓN TRÓFICA: AUMENTO DE FUNCIÓN Y SUPERVIVENCIA NEURONAL ACCIÓN NEUROMODULADORA núcleo ANTICONVULSIVANTES GABA-B ARMODAFINILO DAT Gi/o

29 MODAFINILO vs. ARMODAFINILO MODAFINILO ARMODAFINILO Absorción2-4 hs2 hs Unión prot. Plasm.60% EliminaciónOrina 80% Vida media4-10 hs15-20 hs Met. hepáticoCYP3A4/5 Steady state5-7 días7 días Efectos AdversosCefaleas, náuseas, mareos, insomnio, rush Cefaleas, náuseas, mareos, insomnio, rush (??)

30 Sistema GABAérgico y Adicción El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC El GABA se une a receptores GABA A y GABA B para inhibir la actividad neuronal Las sustancias de abuso pueden downregular o upregular el sistema GABAérgico Los receptores GABA B modulan la recompensa de sustancias y los reforzamientos conductuales Las alteraciones del sistema GABAérgico pueden desencadenar adicción a sustancias Los fármacos que impactan en el sistema GABAérgico pueden resultar útiles para el tratamiento de la adicción

31 Sistema GABAérgico y Adicción

32 Sistema Glutamatérgico y Adicción La Adicción involucra cambios neuroplásticos duraderos en el circuito de recompensa cerebral La neuroplasticidad es el resultado de una potenciación a largo plazo glutamato-dependiente El Glutamato es un neurotransmisor excitatorio La liberación de Glutamato interviene en las recaídas de alcohol y drogas en respuesta a señales disparadas por drogas Existen cambios en el funcionamiento de receptores glutamatérgicos en la Adicción Los fármacos que modulan el tono glutamatérgico pueden prevenir las recaídas en alcohol y drogas

33 Sistema Glutamatérgico y Adicción

34 Sistema Opioide y Adicción El cerebro posee un complejo sistema de péptidos opioides endógenos Estos péptidos son las endorfinas, encefalinas y dinorfinas Las endorfinas se unen preferentemente al receptor opioide μ (μOR) Las encefalinas se unen preferentemente al receptor opioide δ (δOR) Las dinorfinas se unen preferentemente al receptor opioide κ (κOR) Los opiáceos como la heroína y la morfina estimulan también al μOR El μOR se encuentra upregulado en la adicción Los polimorfismos genéticos en el μOR influyen en las respuestas subjetivas al alcohol

35 Sistema Opioide y Adicción

36 GO STOP DESEO REGULACIÓN CIRCUITO LÍMBICO RESP. MOTIVACIONALES APRENDIDAS MODULACIÓN DOPAMINÉRGICA INHIBICIÓN CORTICAL ¿VULNERABILIDAD?

37 CONCLUSIONES La alteración dopaminérgica subyace en muchos trastornos en Salud Mental, y tiene implicancias en la calidad de vida de nuestros pacientes El DAT funciona tanto como transportador como receptor dopaminérgico Existen nuevas moléculas en desarrollo que apuntan al agonismo parcial del DAT como nuevos fármacos para el tratamiento de Trastornos afectivos, Adicciones y otros (espectro Impulsivo-Compulsivo) Armodafinilo tiene una acción agonista parcial sobre el DAT, efecto sustancialmente diferente al de cocaína Armodafinilo es útil para el tratamiento del craving de cocaína y otros estimulantes

38 www.centrogens.com.ar [email protected] MUCHAS GRACIAS