BASES MOLECULARES DE LA HIPERTENSION IGNACIO GIMENEZ LOPEZ Grupo Fisiología Celular y Molecular de la Hipertensión Zaragoza, 28 de octubre de 2010.

1 BASES MOLECULARES DE LA HIPERTENSION IGNACIO GIMENEZ LO...

Author: Alfredo Giménez Fidalgo

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1 BASES MOLECULARES DE LA HIPERTENSION IGNACIO GIMENEZ LOPEZ Grupo Fisiología Celular y Molecular de la Hipertensión Zaragoza, 28 de octubre de 2010

2 HIPERTENSION ARTERIAL Un 30% de las personas pueden ser clasificadas como hipertensos (≥140/90 mmHg); aun mayor si incluimos los prehipertensos El riesgo de enfermedad cardiovascular aumenta en paralelo con la presión arterial El tratamiento se inicia con actuaciones sobre el estilo de vida (SAL, ejercicio)......pero termina con prescripciones múltiples Hasta un tercio de los pacientes no controlan su presión arterial 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension, European Society of Hypertension. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7), NHI.

3 [email protected] - ©2010 www.unizar.es/lgpfha/ Diet Na+ Renal Excretion  CONTENIDO TOTAL SODIO  VOLUMEN ECF HIPERTENSIÓN RESISTENCIAS PERIFÉRICAS RESISTENCIAS PERIFÉRICAS Na + Dieta Excreción Renal Nuestra hipótesis general de trabajo

9 [email protected] - ©2009 www.unizar.es/lgpfha/ Regulation by WNK3 of renal Na(K)Cl cotransporters Regulation by WNK3 of renal Na(K)Cl cotransporters Rineharth J et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 16777-16782

11 ATP ADP AMP Exercise Hypoxia AMP-activated Kinase (AMPK) AMP-activated Kinase (AMPK) P172 AMPK   CBS AMPK  GLUT4 (Glucose transporter 4) PFK (Phosphofructokinase} IRS1 (Insulin Receptor substrate 1) eNOS (Nitric oxide synthase) CFTR mTOR ACC2 (Acetyl-CoA carboxylase) GPAT (Glicero-3-phosphate acyltransferase) PPAR  Leptin Adipo- nectin MCD (Malonyl-CoA carboxylase) Triglicerides and Malonyl-CoA Glucose uptake and metabolism GS (Glycogen synthase) Protein synthesis and growth Other stimuli, PKC  CaMKK  TSC1/2 PGC-1  (PPAR  coactivator) Gene expression Rheb AMPKK (LKB1) ENaC

12 [email protected] - ©2010 www.unizar.es/lgpfha/ Una alternativa: AMPK Modula la actividad de sistemas de transporte iónico de membrana como CFTR o ENaC Colocaliza con NKCC2 en el compartimiento apical de las células del asa de Henle Su actividad aparente en el riñón aumenta en estados de estrés osmótico Se asocia físicamente a NKCC2 Fosforila NKCC2 in vitro Regulation of the energy sensor AMP-activated protein kinase in the kidney by dietary salt intake and osmolality. Fraser S, Mount P, Hill R et al. Am J Physiol Renal Physiol, 2005; 288: F578-F586

13 [email protected] - ©2010 www.unizar.es/lgpfha/ Un dominio de fosforilación complementario Regulation of the renal specific Na-K-2Cl co-transporter NKCC2 by AMPK. Fraser S, Gimenez I, Cook N et al. Biochemical J, 2007 ++ R5 +  AMPK residue

14 [email protected] - ©2010 www.unizar.es/lgpfha/ S126 es necesaria para actividad de NKCC2 150 mOsmol NKCC2 p-NKCC2 TTTS/AAAA S126A TTT/AAA NKCC2 WNK3 - - - - + + + + - + TTTS/AAAA S126A TTT/AAA NKCC2 H2O

16 [email protected] - ©2010 www.unizar.es/lgpfha/ Start Experimental Diet Adaptation Control samples Short-term changes Long-term changes Rest Metabolic Cage 9876543210-2 EXPERIMENTAL DESIGN Body weight Food and water consumption Urine: volume, osmolality, creatinine, urea, Na +, K + Plasma: osmolality, creatinine, urea, Na +, K + Kidney fixed tissue, homogenates, total RNA Body weight Food and water consumption Urine: volume, osmolality, creatinine, urea, Na +, K + Plasma: osmolality, creatinine, urea, Na +, K + Kidney fixed tissue, homogenates, total RNA

17 [email protected] - ©2010 www.unizar.es/lgpfha/ Fenotipo renal en ratones KO alfa1-AMPK La función renal solo muestra un moderado estado de antidiuresis Tienen mayor apetito por la sal Excretan mayores cantidades de aldosterona Tienen menor presión arterial Tienen menor volumen extracelular ¿Por donde pierden el agua? Lazo et al. Am J Physiol Renal Physiol, en revisión

27 [email protected] - ©2010 www.unizar.es/lgpfha/ Proyectos translacionales MEDICINA REGENERATIVA –El epitelio renal posee capacidad regenerativa intrínseca BIOMARCARDORES URINARIOS –Proteínas y ácidos nucleicos en exosomas urinarios –EUROKUP Pisitkun T et al. Mol Cell Proteomics 2006;5:1760-1771

28 [email protected] - ©2010 www.unizar.es/lgpfha/ Agradecimientos Yale University –Jesse Rinehart Universidad Nacional Autónoma de México –Gerardo Gamba Institute Cochin –Benoit Viollet University of Melbourne –Scott Fraser AMPKAMPK WNK/NCCWNK/NCC Yale University –Biff Forbush NKCC2NKCC2 J. Octavio Alda J. Pie Víctor Sorribas SAIs UATIs Universidad de Zaragoza / I+CS

29 Fisiología Celular y Molecular de la Hipertensión Entender los mecanismos moleculares implicados en la regulación de la reabsorción renal de sodio y su papel en la fisiopatología de la hipertensión...... para desarrollar nuevas herramientas para el diagnóstico y tratamiento personalizado de los hipertensos

BASES MOLECULARES DE LA HIPERTENSION IGNACIO GIMENEZ LOPEZ Grupo Fisiología Celular y Molecular de la Hipertensión Zaragoza, 28 de octubre de 2010.

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