1 Blastomyces DermatitidisBlastomicosis Blastomyces Dermatitidis Vanessa Taveras Ruffén

2 Generalidades de HongosPoseen núcleo, membrana celular, RE, mitocondrias y aparato secretor. Muchos son aerobios obligados o facultativos Secretores de enzimas Proceso infeccioso: micosis Superficiales Cutáneas Subcutáneas Diseminadas o sistémicas Oportunistas *Pueden algunos producir esporas asexuales: conidios, esporangiosporas. 2 formas básicas: Moho & Levaduras.

3 Blastomyces DermatitidisHongo dimórfico térmicamente Prolifera en la forma de moho en cultivo y produce hifas tabicadas ramificadas y hialinas, así como conidios. A 37°C o en el hospedador, se transforma en una gran levadura de una sola yema. No confundir con Blastomicosis Sudamericana *Causa la Blastomicosis Infección crónica poco frecuente que afecta a humanos, perros y gatos que se manifiesta por lesiones granulomatosas y supuradas, que comienzan en los pulmones, y a partir de ellos puede diseminarse a cualquier órgano, pero de manera preferente lo hace a la piel y los huesos. - Blastomicosis Norteamericana, enfermedad de Gilchrist y enfermedad de Chicago.

4 Blastomyces DermatitidisCélulas esféricas de 8 a 30 µm Contenido citoplasmático granuloso y rico en lípido Se tiñe fácilmente con PAS o con Grocott Existen dos serotipos: antígeno A-positivo y A-negativo Exhibe dimorfismo térmico: 1. Forma micelial 2. Levaduriforme Clasificación Taxonómica Reino: Fungi División: Ascomycota Clase: Euascomycetes Orden: Onygenales Familia: Onygenaceae Género: Blastomyces

5 1. Forma filamentosa o moho (fase sapróbica)Cuando se inocula B. Dermatitidis en agar dextrosa de Sabouraud a temperatura ambiental o a 25°C, surge una colonia blanca o pardusca con hifas ramificadas que poseen conidios esféricos, ovoides o piriformes (de 3 a 5 μm de diámetro) y conidióforos terminales laterales finos. * Representa la forma infecciosa *No es una forma diagnóstica

6 2. Forma levaduriforme (fase parasitaria)Se observa en tejidos y cultivos incubados a 37 °C, y es inconfundible. El microorganismo prolifera en la forma de una levadura esférica, multinucleada (de 2-5 núcleos), de pared gruesa (8 a 15 μm) que suele producir yemas individuales. Las colonias de levaduras están arrugadas, son céreas y blandas. En esta forma se activa una glucoproteína llamada BAD-1 de su pared. Crece con mayor rapidez que la micelial. Por lo general, las yemas son únicas y se encuentran unidas a la célula progenitora por una base ancha.

7 Historia El primer caso de blastomicosis norteamericana fue visto en los EUA en 1894 cuando Duhring de Philadelphia describe un paciente con lesiones granulomatosas en el pulmón, piel y esqueleto haciendo el diagnóstico de “escrofulodermia”. Sin embargo Thomas Casper Gilchrist en 1896 reestudia las secciones biopsicas y describe la presencia de esporos. En 1898 observó el segundo caso junto con W. R. Stokes; ambos aislaron y tipificaron al agente etiológico, el cuál fue denominado Blastomyces Dermatitidis. En 1902 J. W. Walker y F. H. Montgomery describen el primer caso de la enfermedad sistémica.

8 Historia Más tarde en 1956 J. Schwarz y G. L Baum demostraron que la blastomicosis es, en general, una infección pulmonar primaria con enfermedad cutánea secundaria. Mc Donough y Lewis en 1968 reportaron el estado perfecto del hongo como una fase ascosporada y la denominaron Ajellomyces Dermatitidis. 1972: Gran epidemia en Big Fork, Minnesota 1984: Segunda gran epidemia en Eagle River, Wisconsin

9 La blastomicosis no se transmite de un paciente a otroEpidemiología Parece localizarse en la materia orgánica en descomposición, como maderas y hojas. Modo de transmisión: a causa de la inhalación de conidias transportadas por el aire. Epidemias relacionadas con el contacto profesional. La blastomicosis no se transmite de un paciente a otro Vinculado con bancos fluviales rurales, en zonas de clima templado y abundantes lluvias.

10 Epidemiología Zona de endemicidad: Ríos Ohio & Mississipi LuisianaKentucky Arkansas Wisconsin También: - Canadá (zona de Quebec, noreste de Ontario & alrededor de Kenora). - África (Uganda, Nigeria, Túnez y Sudáfrica) - Medio Oriente e India.

11 Epidemiología La incidencia varía según las áreas afectadas.Menos de 1 caso por 100,000 habitantes en Mississippi, Louisiana, Kentucky y Arkansas. La mayoría de los casos provienen del Estado del Norte tales como Wisconsin con una incidencia de 1.4 casos por 100,000 habitantes. Entre los animales, los perros son los más afectados; se ha calculado que la tasa de infección es 10 veces mayor que en el ser humano.

12 El período de incubación es de aproxEl período de incubación es de aprox. 45 días, casos extremos entre 30 y 100 días. Epidemiología La blastomicosis se ha reportado en todas las edades. (5 meses-84 años). Mayor incidencia: ocurre entre los 30 y 50 años de edad (promedio cuarta década). Sexo masculino. Los hombres adultos tienen la mayor probabilidad de desarrollar la infección sistémica y los niños la blastomicosis pulmonar más que la enfermedad crónica o cutánea. Mayor susceptibilidad en negros y caucásicos. La blastomicosis norteamericana es propia de los trabajadores rurales; agricultores y campesinos.

13 Patogenia 1. La puerta de entrada de la infección es inhalatoria a través de las conidias (elementos infectantes). Si consiguen eludir las defensas inmuntarias del aparato respiratorio, llegarán al alvéolo pulmonar. 2. Allí las conidias penetran en células alveolares y se transforman en elementos levaduriformes que inicia su reproducción. 3. La conversión a la forma levaduriforme, induce a la expresión de la glucoproteína BAD-1 La transformación de hifas a levadura proporciona resistencia a la fagocitosis e inducen la expresión de un factor de virulencia de modulación inmunológica (BAD1) en la superficie celular.

14 Patogenia 4. Las levaduras se desarrollan y multiplican en los lóbulos inferiores, dando lugar a una respuesta inflamatoria, con cambios supurativos y posterior formación de granulomas. 5. El hongo a partir del foco pulmonar puede diseminarse a otros órganos, en especial la piel y los huesos.

15 Factores de Riesgo Personas de las zonas con enfermedades endémicas con exposiciones a sitios boscosos (por ejemplo, agricultores, trabajadores forestales, cazadores, y los campistas). Las personas que son inmunodeficientes. Personas con neoplasias hematológicas, con un trasplante reciente o que reciben glucocorticoides crónicos. Los hombres son más propensos a ser afectados que las mujeres. Animales domésticos (principalmente perros, en algunos casos caballos, gatos, conejos, gallinas y castores),

16 Manifestaciones ClínicasLa enfermedad sintomática parece darse en una proporción inferior al 50% de los sujetos infectados. La Blastomicosis puede darse como: Blastomicosis pulmonar Aguda Crónica Blastomicosis extrapulmonar o diseminada Afectación cutánea Afectación ósea Afectación del SNC Afectación genitourinaria Afectación ocular Blastomicosis cutánea primaria

17 Blastomicosis pulmonarAguda & Crónica Puede ser asintomática o bien cursar con una enfermedad seudogripal leve o infecciones agudas de vías respiratorias bajas. Solo del 1 al 5% presenta síntomas banales o graves, dependiendo del estado inmunológico del paciente. Un 50% de los pacientes presentarán una blastomicosis asintomática gracias a una respuesta fagocítica que representa inmunidad innata. Fiebre leve Tos Disnea Esputo purulento o hemoptoico Dolor torácico Afección pleural Lesiones granulomatosas

18 Blastomicosis pulmonarPuede ser fatal dentro de la segunda a tercera semana del inicio de los síntomas. Aguda El cuadro puede evolucionar a un Síndrome Disneico Agudo del Adulto con fiebre alta, infiltrados difusos, falta de aliento, hipoxemia, taquipnea, insuficiencia respiratoria con dolor torácico y finalmente el colapso hemodinámico. Fiebre alta Malestar general Sudoraciones nocturnas Tos con expectoración purulenta o hemoptoica Mialgias Infiltrado pulmonar Pérdida de peso involuntaria Disnea *Neumonía bacteriana de inicio agudo. A menudo se presenta congestión e induración de los ganglios cervicales, mediastinicos y submandibulares. *Linfadenopatía hiliar. - Provoca disfagia.

19 Blastomicosis pulmonarCrónica Puede haber un período de incubación de años. Se puede manifestar con febrícula, tos productiva, fatiga, sudores nocturnos y pérdida de peso. Las lesiones pulmonares se calcifican Infiltrado pulmonar En algunos casos invade la pleura y posteriormente la pared torácica *Una forma respiratoria más subaguda o crónica de blastomicosis puede remedar la tuberculosis o el cáncer de pulmón por los hallazgos radiológicos de lesiones pulmonares tipo masa o infiltrados fibronodulares.

20 Blastomicosis extrapulmonar o diseminadaEstán presentes en el 25-40% de los casos. Es rara & de mal pronóstico. Se produce por diseminación hematógena del hongo a partir del foco pulmonar y provoca infección local en ciertas zonas del cuerpo: - Afectación cutánea - Afectación ósea - Afectación del SNC - Afectación genitourinaria - Afectación ocular Dos terceras partes de los pacientes con blastomicosis extrapulmonar poseen afectación cutánea y/o ósea.

21 Es poco común la infección de las mucosasBlastomicosis extrapulmonar o diseminada Afectación cutánea Es poco común la infección de las mucosas Ocurre en el 65% de los casos. Indoloras Se localizan en áreas expuestas, como la cara, axilas, cuello, nariz, boca y las manos. Sangran con facilidad. Pueden confundirse con un carcinoma epidermoide. Pápula Nódulo eritematoso y violáceo Abcesos, úlceras y lesiones cicatriciales retractiles (pérdida del pigmento cutáneo). En casos crónicos se observan placas verrugosas (de color variable entre gris y violeta).

22 Blastomicosis extrapulmonar o diseminadaAfectación ósea Ocurren en un 7-48% (promedio 25%). Causa dolor en articulaciones & huesos. Vértebras, huesos largos, costillas & pelvis: sitios comunes. Articulaciones grandes como caderas, rodillas, tobillos. El compromiso óseo se caracteriza por: periostitis, osteofibrosis y osteolisis, con zonas líticas irregulares y se manifiestan en la piel como fístulas que drenan abundante exudado y simulan una ostemielitis bacteriana.

23 Blastomicosis extrapulmonar o diseminadaAfectación del SNC Ocurre en 5% de los pacientes no inmunocomprometidos. En los pacientes inmunodeprimidos, como los que padecen SIDA, la afección del SNC se ha notificado en un 40% de los casos que se diseminan. Las principales manifestaciones neurológicas asociadas a la enfermedad son: Meningitis crónica Abscesos durales y epidurales

24 Blastomicosis extrapulmonar o diseminadaAfectación Genitourinaria Ocurre de un 10-33% de los pacientes con blastomicosis diseminada Más frecuente en el varón Puede afectar diferentes órganos de la vía genitourinaria como son vejiga, riñón próstata y testículo. Prostatitis o epididimitis con dolor al orinar. Los hombres con la participación de próstata generalmente se presentan con síntomas de obstrucción y una masa tierna en examen de próstata. Blastomicosis genitourinario en mujeres puede implicar el útero y anejos, y puede ser mal diagnosticado como cáncer.

25 Blastomicosis extrapulmonar o diseminadaAfectación Ocular & Otros Son las menos frecuentes de la blastomicosis extrapulmonar. Queratitis, conjuntivitis, y endoftalmitis Puede aparecer en cualquier órgano incluyendo: miocardio, pericardio, ganglios linfáticos, hígado, bazo, hipófisis, glándulas suprarrenales, útero, senos, ojos, oídos, etc.

26 Blastomicosis cutánea primariaForma rara de presentación Se debe a la inoculación traumática del hongo en la piel de la persona. La blastomicosis cutánea primaria tiene tendencia a la curación espontanea. Después de 15 a 20 días: Aparece área eritematosa indurada (“el chancro” o “ complejo primario”) - Linfangitis y linfadenopatías - Algunas veces hay presencia de lesiones noduloverrugosos o placas ulceradas y costrosas. - La lesión es generalmente en un miembro o la cara.

27 Blastomicosis cutánea primariaLa blastomicosis cutánea primaria debe distinguirse de la blastomicosis cutánea secundaria. Larson propone 4 criterios para describir formas cutáneas primarias: 1. Lesiones cutáneas con linfangitis y linfadenopatía regional después de la inoculación. 2. No evidencia de infección sistémica antes, durante o después de la aparición de las lesiones en la piel. 3. Descubrimiento del organismo en las lesiones de la piel en el examen directo y cultivo. 4. Remisión espontánea de la lesión en 18 meses.

28 Blastomicosis en InmunocomprometidosLos enfermos inmunodeprimidos, incluidos los del SIDA, pueden presentar blastomicosis, pero no es tan frecuente en ellos como sucede con otras micosis sistémicas. Sin embargo, tienden a representar una entidad aguda con afectación del SNC y tiene un pronóstico mucho más desfavorable cuando se registra en estos individuos. Después de la infección leve, la blastomicosis puede someterse a un período de latencia prolongado y reactivar en personas con sistemas inmunes comprometidos, como es el caso de los pacientes con SIDA. Entre estos pacientes, la infección con B. dermatitidis pueden ser generalmente grave, caracterizado por difusión múltiple de órganos visceral.

29 Blastomicosis en AnimalesManifestaciones clínicas: Fiebre Pérdida del apetito (anorexia) Pérdida de fuerza Trastornos de tipo nervioso Pérdida de peso Secreción del ojo Inflamación de los ojos, especialmente el iris Dificultad para respirar (por ejemplo, tos, sibilancias y ruidos extraños u otros problemas respiratorios) Lesiones de la piel, que con frecuencia se llena de pus Mayormente en perros de razas grandes con un peso mínimo de 55 libras (25 kg), y las razas deportivas. Puede ser confundida con cáncer y mal tratada, o se puede confundir con una infección pulmonar de origen bacteriano y se trata con antibióticos, lo que pone a su mascota en un riesgo mayor.

30 Diagnóstico Examen de laboratorio:Examen microscópico directo de las secreciones broncopulmonares, biopsia o esputo con hidróxido de potasio (KOH) al 10% o en lugol. Se van observar células levaduriformes con pared gruesa. Cultivo: - Agar Sabouraud a 28-30°C crece como un hongo micelial y se obtiene de 2 a 4 semanas. - Agar infusión de cerebro y corazón con 5% de sangre a 37°C se obtienen colonias levaduriformes de 1 a 2 semanas. MO: céls. de paredes gruesas & miden de 8-15 micras. Su sensibilidad: Metenamina de plata Grocott, Técnica PAS & H-E. Blanco de calcoflúor y microscopia de fluorescencia. Muestras de: pus, exudados, orina, LCR y tejido obtenido de las lesiones para biopsia.

31 Diagnóstico Pruebas serológicas:Negatividad hasta 50% de los casos. Pruebas serológicas: No constituyen alternativas útiles para el diagnóstico clínico de la blastomicosis. Resultados tienden a confundirse con histoplasmosis. Útil de un 30-40% de los casos. Técnica EIA (enzimoinmunoanálisis): los títulos altos de anticuerpos contra el antígeno A se observan en caso de infección pulmonar o diseminada progresiva. Rayos X, tomografía y resonancia magnética: Pueden servir para diagnosticar los casos pulmonares y óseos. La imagen radiológica de tórax más frecuente es un infiltrado difuso denso, que toma el segmento apical y posterior del lóbulo inferior del pulmón derecho.

32 Diagnóstico DiferencialHistoplasma Actinomicosis Lupus vulgar Tuberculosis Ántrax Epitelioma Carcinoma broncogenico Tularemia Osteomielitis Neoplasias Pioderma gangrenoso Coccidiodomicosis Neumonias aguda Carcinoma de la piel Paracoccidiodomicosis Nocardiosis Sifilis terciaria Esporotricosis

33 Tratamiento La mayoría de los pacientes con blastomicosis requieren tratamiento anti fúngico. La resolución espontanea no se da en todos los casos, si bien puede ocurrir en determinados pacientes inmunocompetetes con blastomicosis pulmonar aguda. La Infectious Deseases Society of América (IDSA) ha publicado unas guías para los pacientes con blastomicosis tomando en cuenta: Las formas clínicas y la gravedad de la enfermedad El estado inmunológico del paciente La toxicidad del tratamiento anti fúngico. Los fármacos a utilizar son antimicóticos como la anfotericina B y compuestos azólicos: el ketoconazol, el itraconazol y el fluconazol que aumentan la permeabilidad de la membrana e interrumpen el crecimiento del hongo.

34 Tratamiento Las tasas de éxito terapéutico de anfotericina B o antifúngicos del grupo de los azoles varían entre un 70% y un 95%. Para enfermedad meníngea potencialmente mortal (enfermedad sistémica): anfotericina B. La enfermedad leve o moderada se puede tratar con itraconazol. El fluconazol, el posaconazol y el voriconazol pueden ser alternativas en pacientes que no toleran el itraconazol. Pacientes más inmunocomprometidos: tratamiento agresivo con anfotericina B. Pacientes con inmunosupresión en curso: la terapia de supresión de toda la vida con itraconazol o fluconazol puede ser necesaria para prevenir la enfermedad recidivante. Para evitar las recidivas es necesario dejar un margen de seguridad de 1 a 2 años con los azoles sistémicos.

35 Tratamiento Dosis Intraconazol: 200mg-400mg vía oral. Durante 6 meses.Para evitar las recidivas es necesario dejar un margen de seguridad de 1 a 2 años con los azoles sistémicos. Dosis Intraconazol: 200mg-400mg vía oral. Durante 6 meses. Ketoconazol: mg vía oral. (efectos secundarios indeseables) Fluconazol: mg. La anfotericina B liposomal se administra vía intravenosa, la dosis es de 3.0 – 5.0 mg/kg/día. La anfotericina B convencional se utiliza a la dosis de 0.5 – 1 mg/kg/día IV. Los efectos adversos incluyen nefrotoxicidad. Voriconazol (derivado del gluconazol): 6 mg/kg/día cada 12 horas por un día, luego la de mantenimiento 3–4 mg/kg/día; la dosis vía oral es de 200mg cada 12 horas. Posaconazol (derivado del itraconzol): vía oral de mg/día en dos tomas y 800 mg/día una vez al día.

36 Pronóstico Los pacientes con lesiones menores de la piel e infecciones pulmonares relativamente leves en general se recuperan completamente. Si la infección no es tratada puede llegar a ser lo suficientemente graves como para causar la muerte. La mortalidad en los casos tratados de blastomicosis norteamericana es de: 0 – 2 % entre los pacientes inmunocompetentes 29% en pacientes inmunocomprometidos 40% en el subgrupo de pacientes con SIDA 68% en pacientes que presentan síndrome de distrés respiratorio agudo. Casos no tratados aumenta al 60% o más.

37 Monitoreo de Terapia La persistencia de cultivos positivos después de por lo menos 2 meses de terapia antifúngica indican una respuesta inadecuada a la terapia. Evaluación clínica El tratamiento debe continuar durante un mínimo de 6 meses y por lo menos un mes después de todo clínicos, radiográficos y pruebas de laboratorio de la enfermedad se haya resuelto.

38 Prevención & Control No existe vacunaLa enfermedad es inusual y esporádica. El desconocimiento de su reservorio natural impide evitarlo o controlarlo. Algunas medidas que podrían evitar, de cierta forma, el contraer la enfermedad son: Evitar viajar a áreas donde se sabe que se presenta la infección puede ayudar a prevenir la exposición al hongo, pero esto no siempre es posible. La notificación a la autoridad local de salud es muy importante. No existe vacuna Novedades: Klein y cols. han identificado que la proteína BAD-1 podría ser un candidato para el desarrollo de una vacuna eficaz que actuaría aumentando los mecanismos de inmunidad celular contra este hongo patógeno.

39 Blastomicosis en República DominicanaSe reporta el primer caso de Blastomicosis pulmonar en el Hospital General de La Plaza Salud (HGPS) en septiembre del 2009, en un paciente masculino de 27 años, oriundo y residente en la Romana República Dominicana. VIH negativo Presenta síntomas compatible con tuberculosis Sin historia de viajes al exterior Sin afección pulmonar previa Se realiza radiografía de tórax, tomografía axial computarizada, broncocospía, exámenes de laboratorio en esputo, lavado bronquial y biopsia reportándose en todos los exámenes Blastomyces Dermatitidis. Se trata con Anfotericina B e Itraconazol con buenos resultados.

40 Blastomyces DermatitidisGracias Blastomicosis Blastomyces Dermatitidis Vanessa Taveras Ruffén