1 Factores de Risco vs Rejeição do Transplante Renal em 556 doentes do Norte de PortugalBoa tarde Chamo-me José Teixeira e vou apresentar um trabalho efectuado no CHN com a colaboração dos 2 Hospitais transplantadores da cidade do Porto HSA e HSJ José Fernando Teixeira Centro de Histocompatibilidade do Norte, Porto, Portugal
2 Introdução Transplantação renal = terapêutica multi-riscoAvaliar os fatores que mais significativamente contribuem para a rejeição e perda do órgão. Sabendo que a transplantação renal é uma terapêutica que envolve múltiplos riscos propusemo-nos avaliar os fatores que mais significativamente contribuem para a rejeição e perda do órgão.
3 População Para o efeito estudamos 556 doentes submetidos a transplante de rim cadáver que foram divididos em dois grupos 451 doentes mantém o órgão funcionante e 105 perderam o tx e estão em lista de espera para um 2º tx renal
4 Descrição da população sexo receptor 345 eram do sexo masculino e 211 do feminino
5 Descrição da população idade receptorA idade dos doentes variou entre os 5 e os 68 anos, com uma distribuição aparentemente normal centrada na média de 40 anos com Desvio Padrão=13,6 anos.
6 Descrição da população transfusõesDos 413 doentes 186 foram transfundidos com 2 4,4 U (médiaSD).
7 Descrição da população tempo de HDA duração da HD antes do TX foi de 4138 meses (1-253), mediana de 29,0 meses.
8 Descrição da população GestaçõesCerca de 20% dos doentes do sexo feminino tiveram em média 1 gestação antes do transplante
9 Descrição da população duração do TXA duração do transplante é representada por uma distribuição com um pico de rejeições no 1ºmês. (20 doentes 19,8%)
10 Descrição da populaçãoO motivo mais frequente para a perda do órgão foi a rejeição crónica (46,5%). Se excluirmos as perdas de causa claramente não imunológica (causa cirúrgica, recidiva de nefropatia de base e outras causas) verificamos que as causas com componente imunológica contribuíram em 83% para a perda do enxerto. Outras causas foram o abandono da medicação, toxicidade à CsA, rim não viável, laceração da veia renal, e hemorragia pós-TX. Rejeição Crónica (Chronic Rejection) 46,5 Trombose Vascular (Vascular Trombosis) 18,2 Outras Causas (Other causes) 12,1 (o abandono da medicação, toxicidade à CsA, rim não viável, laceração da veia renal, e hemorragia pós-TX) Disfunção Crónica (Chronic Disfunction) 9,1 Rejeição Aguda (Acute Rejection) 9,1 Acidentes Cirúrgicos (Surgical Injuries) 3 Recidiva Doença Base (Recurrent Disease) 2
11 Episódios Rejeição Agudaquando consideramos os epis de rej aguda a dif entre os 2 grupos foi estatisticamente significativa com um nível de significancia de 1% (p<0.001) do grupo com epis de rej confirmados por biópsia 55.6% perderam o rim enquanto do outro somente 12.9%
12 Sexo dador/receptor Em relação ao sexo do dador tivemos 386 (289+74) do sex Masc e 172 (142+30) do Fem Em relação ao sexo tanto do dador como do receptor a diferença não foi estatisticamente significativa no que toca à rejeição receptor p=0.369 Qui quadrado dador p=0.499 Qui quadrado
13 Descrição da população idade dadorA idade dos dadores apresentou uma distribuição bastante homogénea entre os 15 e os 50 anos, a moda foi aos 18 anos (27 dadores).
14 Descrição da população Cuidados IntensivosA maioria dos dadores permaneceu nos cuidados intensivos 4 dias antes da colheita
15 Descrição da população Tempo de isquemiaO tempo de isquemia fria nos transplantes renais de dador cadáver foi de aproximadamente 23:00 2:30 horas (intervalo interpercentil 25 e 75)
16 mismatches HLA-A+B+DRConsiderando o número total de mismatches verificamos que 40% dos doentes (moda) foram transplantados com 3 MM
17 Descrição da populaçãoA causa de morte mais frequente foi o TCE com 56% seguido pela hemorragia cerebral com 21% O grupo denominado “outras causas” é composto por edema cerebral, hidrocefalia, meningite, meningioma, lesão axonal difusa, envenenamento, electrocussão
18 Descrição da populaçãoOs protocolos de imunosupressão variaram nos 228 doentes em que obtivemos informação, conforme é descrito no quadro Os protocolos imunosupressores mais utilizados foram a CsA+Azathioprina+Prednisona até 1995 e CsA+MMF+P depois dessa data. A indução da imunosupressão com anticorpos monoclonais anti-IL-2R (CD25) (Daclizumab, Basiliximab) fez-se em 12 casos. Os episódios de rejeição aguda quando detectados foram tratados com bolus de corticoides, e as rejeições agudas esteroide-resistentes com anticorpos monoclonais OKT3 ou anticorpos policlonais depletores das células T (globulina de coelho anti-timócito ATG). O aumento da creatinina sérica (>2,0) foi o primeiro indicador de RA, sendo o diagnóstico posteriormente efectuado por biópsia clássica (diagnóstico histológico grau Banff I, II, III)
19 MÉTODOS ESTATÍSTICOS A comparação entre os grupos foi efectuada usando o teste do 2 de Pearson e o teste T para amostras independentes (ordinais) O modelo de regressão logística binomial foi utilizado quando consideramos as interacções entre os factores (variáveis independentes) A associação entre os resultados obtidos pelos vários métodos (CDC, ELISA e Luminex) foi estimada pelo uso do coeficiente de correlação de Pearson A comparação entre os grupos foi efectuada usando o teste do 2 de Pearson (este teste usa-se para verificar se a proporção de ind com um dado atributo é estatisticamente diferente da proporção de ind com o mesmo atributo noutra população), teste exacto de Fisher e o teste T para amostras independentes (ordinais) O modelo de regressão logística binomial ... foi utilizado para avaliar os efeitos independentes das variáveis no resultado do tx renal (mantém o enxerto funcionante vs perdeu o enxerto). Para a análise da sobrevivência do enxerto foi usada a regressão de Cox e a análise de sobrevivência de Kaplan-Meier. Os resultados foram apresentados como Odds Ratio e Intervalo de Confiança (IC) de 95%. Valores de P<0,05 foram considerados como estatisticamente significativos. A análise estatística foi efectuada com o software SPSS 10.0 para Windows.
20 Os doentes transplantados foram divididos em 2 grupos:Os doentes transplantados foram divididos em 2 grupos: grupo 1- com rim funcionante grupo 2- que perderam o enxerto A Hipótese Nula a testar: A não diferença entre os 2 grupos, considerando cada factor de risco separadamente Os doentes foram divididos em 2 grupos Grupo 1 - Transplantados que mantém o rim funcionante Grupo 2 - Transplantados que perderam o órgão e se encontram inscritos para receber um 2º transplante Estas variáveis foram testadas separadamente pela estatística do Qui-quadrado (no caso das variáveis discretas) ou pelo teste-T para amostras independentes (no caso de variáveis contínuas idade, HD pré-TX, ) Os resultados obtidos não evidenciaram uma diferença estatisticamente significativa entre estas 2 populações para um nível de significância de 5% excepto para os factores idade do receptor, gravidez Transfusões e Episódios de rejeição Estes fatores mostraram significado estatístico sendo alguns deles seguidamente introduzidos no modelo da regressão logística (não foram introduzidas as variáveis com poucos eventos válidos p.ex. temos dificuldade em saber ao certo o nº de transfusões efectuadas)
21 Resultados: Tendo em linha de conta as interacções possíveis entre os factores de risco, estudamos algumas variáveis em conjunto usando a regressão logística binomial, a perda do órgão foi a variável dependente. No teste efectuado as variáveis que mostraram influenciar o modelo de forma significativa foram a idade do doente e a presença de episódios de rejeição. Em relação ao receptor a variável idade apesar de significativa tem baixo valor preditivo, por cada aumento de 1 unidade de idade (1ano) aumenta o risco de rejeição/perda do órgão 0,96 vezes (este modelo indica uma correlação negativa ou seja o risco de rejeição diminui à medida que aumenta a idade do receptor). Um indicador mais valioso será o facto de a presença de episódios de rejeição aumentar o risco de perda do TX em 7,19 vezes (p<0,001). Todas as outras variáveis incluídas no modelo não são significativas. Quando a variável independente (idade) aumenta 1 unidade (1 ano) então o ODDS a probabilidade é de que a dependente (rejeição) aumente por um factor de 0.94 ( ou seja ...diminui, isto é os receptores mais velhos tem menos rejeições do que os mais novos) isto explica-se devido ao sistema imunitário tornar-se menos activo com a idade
22 Resultados: Em relação ao dador a única variável incluída no modelo com significado estatístico foi a Idade (p=0,037), ou seja por cada ano de acréscimo na idade do dador aumenta o risco de perda do TX em 1,02 vezes, alguns autores explicam esta interacção pela diminuição do número de nefrónios no dador idoso. (menor massa renal) Rins de dador idoso tem tendência a função retardada ??? e a sofrer episódios de rejeição???
23 Resultados: Analisamos os Ac anti-HLA no pré e pós TX pelo método tradicional do CDC e por técnicas de ELISA e Luminex Da análise da regressão anterior verificamos que as únicas variáveis com significado para a rejeição foram os Ac pós-TX por CDC e EIA classe I. Assim podemos afirmar que a presença de Ac ELISA classe I aumenta o risco de perda do enxerto em 9,20 vezes, valor preditivo superior ao obtido por CDC cujo Odds Ratio=4.99
24 Resultados: Com base nas resultados prévios foi testado um novo modelo utilizando as variáveis que mostraram significado nos testes anteriores. No novo modelo a variável CDC pós-TX deixou de ter significância p=0,079, mantendo-se a EIA classe I pós-TX como melhor indicador da rejeição/perda do órgão Odds Ratio=9,79 (I.C. 95% 4,07-23,56) p<0,001. Neste modelo podemos afirmar que a presença de Ac EIA classe I aumenta o risco de perda do enxerto em 9,8 vezes.
25 Conclusão p>0.05 Tempo HD Sexo Dador/Receptor Mismatches HLAHD pré-TX Causa de morte dador Cuidados Intensivos (dias) Isquémia Fria Função Imediata Ac anti-HLA pré-TX Ac anti-HLA pós-TX (II) p<0.05 Transfusões Gravidez Idade Receptor Idade Dador Episódios Rejeição Ac anti-HLA pós-TX (I) Assim os factores de risco relacionados com a rejeição ou perda do órgão são .... Enquanto osreferidos nesta coluna Não foram estatisticamente significativos
26 Conclusão Dos factores estudados, os Ac anti HLA da classe I por ELISA/Luminex no pós-TX mostrou-se o melhor indicador da rejeição/perda do órgão: Odds Ratio=9,8 (IC 95% 4,065-23,563) p<0,001. Resultados Das variáveis estudadas, a EIA classe I pós-TX mostrou-se o melhor indicador da rejeição/perda do órgão: Odds Ratio=9,8 (IC 95% 4,065-23,563) p<0,001. Dos 105 doentes que perderam o TX, 71 tinham Ac pós TX positivos. Dos 71 Ac positivos conseguimos identificar especificidades anti-dador a nível dos alelos do locus A, B, DR, DQ e DRw em 51 doentes, a nível de CREGS em 4 doentes e em 12 casos não foi feita nenhuma identificação ou os Ac identificados não foram anti-dador.
27 Conclusão O nosso modelo permite-nos afirmar que a presença de aloAc anti-HLA pós-TX classe I (ELISA ou Luminex) aumenta o risco de perda do enxerto em 9 a 10 vezes O nosso modelo permite-nos afirmar que a presença de Ac pós-TX da classe I, quando detectados por técnicas de ELISA ou LUMINEX aumenta o risco de perda do enxerto em 9 a 10 vezes, o que está de acordo com os trabalhos de McKenna, que correlacionaram a presença de Ac com rejeição aguda; nestes trabalhos, os doentes com Ac anti-HLA tiveram uma incidência de rejeição aguda 2 a 10 vezes superior [7]. Outros autores sugeriam a associação dos mesmos Ac anti-HLA com a rejeição crónica. Assim apesar dos métodos menos sensíveis utilizados, afirmavam que os transplantados renais com anticorpos anti-HLA tinham 5 a 6 vezes mais probabilidades de desenvolverem rejeição crónica [14, 15, 16]. No caso da rejeição crónica os Ac anti-HLA funcionam como marcadores de excelência para um diagnóstico precoce dessa rejeição, enquanto outros indicadores bioquímicos como a creatinina ainda permanecem normais. Jaramillo chegou mesmo a predizer, que a detecção de anticorpos precede o diagnóstico da rejeição 17 meses, em média [15].
28 fim José Fernando Teixeira1, Manuela Sinde Monteiro1,Gerardo Oliveira2, José Fernandes2, António Castro-Henriques3, Ermelinda Osório1, Helena Alves1 1Centro Histocompatibilidade do Norte, Porto, Portugal; 2 Serviço de Nefrologia do Hospital S.João, Porto, Portugal; 3Serviço de Nefrologia do Hospital Geral Santo António, Porto, Portugal fim