1 Cánceres ginecológicos

2 Ginecología OncológicaTiempo: 180 minutos Objetivos Conocer la epidemiología de los cánceres ginecológicos más comunes en Colombia Identificar los factores de riesgo más importantes para cáncer de cérvix, cáncer de mama, cáncer de endometrio y cáncer de ovario Conocer las estrategias de tamizaje para cáncer de cérvix, cáncer de mama, cáncer de endometrio y cáncer de ovario si las hay Conocer las presentaciones más comunes de cáncer de cérvix, cáncer de mama, cáncer de endometrio y cáncer de ovario Conocer el enfoque diagnóstico de cáncer de cérvix, cáncer de mama, cáncer de endometrio y cáncer de ovario Conocer las maniobras de estadificación de cáncer de cérvix, cáncer de mama, cáncer de endometrio y cáncer de ovario Conocer los principios fundamentales de tratamiento de cáncer de cérvix, cáncer de mama, cáncer de endometrio y cáncer de ovario Conocer el pronóstico global y por estadío de cáncer de cérvix, cáncer de mama, cáncer de endometrio y cáncer de ovario Familiarizarse son los aspectos de biología molecular más relevantes de cáncer de cérvix, cáncer de mama, cáncer de endometrio y cáncer de ovario como el role de las proteinas E6, E7 en p53 y gen retinoblastoma; función del BRCA1 y BRCA2; sobreexpresión de her2/neu y receptores hormonales de estrógeno y su explotabilidad terapéutica Familiarizarse con los siguientes medicamentos oncológicos: cisplatino (Cáncer de cérvix); doxorrubicina, ciclofosfamida, tamoxifen y trastuzumab (Cáncer de mama); Paclitaxel (Cáncer de ovario)

3 Carcinoma de cérvix uterinoCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

4 Carcinoma de cérvix uterinoEpidemiología en Colombia Incidencia 21.5/ Mortalidad 10/ La edad mediana es 47 años 47% ocurre en menores de 35 años 10% en mayores de 65 años. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

5 Carcinoma de cérvix uterinoFactores de riesgo Coitarquia temprana < 16 años: Riesgo Relativo (RR) 16 <1 año después de la menarquia: RR 26, Múltiples compañeros sexuales: > 4: RR 3.6, >1 antes de los 20 años: RR 7, Infección por HIV Condilomas genitales: RR 3.2 Clase socioeconómica baja, Tabaquismo (>5 cigarrilos / día x 20 años): RR 4 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

6 Biología molecular G1 CheckpointCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

7 Ciclo Celular CICLO CELULAR M M PERIODO G1 G1 PERIODO G2 G2 Punto RTIEMPO Fase S S Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

8 Mitógenos P P G1 cdk/Ciclinas P pRb E2F pRb E2F P P DP1 E2F DP1cdk4/Ciclina D cdk6/Ciclina D cdk2/Ciclina E E2F P P DP1 E2F DP1 DNA Transcripción DNA polimerasa THF Reductasa TK Ciclina E, Ciclina A PCNA Proliferación

9 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2006

10 Ciclina E Inactiva P P P pRb E2F pRb Ciclina D Inactiva Kip/Cip (p21)cdk4,6,2 DR5 / bad mdm2 p53 ATM Daño DNA Apoptosis Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

11 pRb Ciclina E Inactiva E2F P P P Ciclina D Inactiva Kip/Cip (p21)cdk4,6,2 DR5 / bad mdm2 p53 ATM Apoptosis Daño DNA Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

12 Efectos de p53 activado pRb E2F P P P Transcripción No ProliferaciónDNA No Proliferación Apoptosis Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

13 HPV (16, 18, 31, 33 y 35) HPV E6 y E7 E6 E7 Inactiva p53 Inactiva pRBProliferación NIC II, III Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

14 HPV Regresión HPV persistente CIN I CIN II CIN III Cáncer Invasor22% 11% 33% 60% CIN III Cáncer Invasor 33% Regresión

15 Carcinoma de cérvix uterinoTamizaje - Citología cervicouterina Recomendación de la American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG): Anual empezando a los 18 años de edad en toda mujer sexualmente activa. Si hay 3 citologías consecutivas normales, se puede espaciar la citología vaginal a cada 3 años. Recomendaciones de la American Cancer Society (ACS): Anual empezando a los 3 años de iniciada la vida sexual y no después de los 21 años de edad. Se puede descontinuar tamizaje en mujeres > 70 años con 3 o más citologías consecutivas normales y sin anormalidades citológicas en los últimos 10 años. La ACS también integra el uso de citología basada en líquido y serología con HPV Recomendaciones de la ACOSOG Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

16 Carcinoma de cérvix uterinoSospecha diagnóstica Sangrado intermenstrual Sangrado menstrual aumentado Dispareunia Flujo vaginal fétido Sinusorragia Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

17 Carcinoma de cérvix uterinoDiagnóstico Biopsia guiada por colposcopia Patología Escamocelular (80%), Adenocarcinoma (20%) Patrones de diseminación Extensión local: Compromiso de parametrio, vagina, fondo de saco de Douglas, vejiga, recto, hidronefrosis. Metástasis a distancia: Pulmones y otros. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

18 Carcinoma de cérvix uterinoManiobras de estadificación (Sin embargo la estadificación es CLÍNICA) Se recomiendan: Rayos X de tórax, urografía excretora, rectosigmoidoscopia. Otros exámenes: Creatinina (con depuración), Hemograma completo. En enfermedad localmente avanzada potencialmente resecable: RM de pelvis contrastada, Tomografía computada abdóminopélvica, Cistoscopia y Enema baritado, Rayos X de tórax para tumores estadíos > Ib. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

19 SOBREVIDA MEDIANA 5 AÑOSESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE CÉRVIX UTERINO – FIGO (FEDERACIÓN INTERNACIONAL DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA) ESTADÍO DESCRIPCIÓN SOBREVIDA MEDIANA 5 AÑOS Carcinoma in-situ (no invasor) I Confinado estrictamente al cérvix 85-92% Ia Tumor identificado en forma microscópica, exclusivamente. Ia1 cuando la invasión estromal no es mayor de 3 mm en profundidad y 7 mm en longitud; Ia2 cuando la invasión estromal es de 3-5 mm en profundidad y mayor de 7 mm en longitud. 92% Ib Lesiones clínicas confinadas al cérvix o lesiones que se pueden identificar sin microscopía. Ib1 cuando las lesiones son menores de 4 cm de tamaño. Ib2 cuando las lesiones son mayores de 4 cm. 85% II Se extiende más allá del cuello pero no se ha extendido a la pared pélvica; compromete la vagina pero no hasta el 1/3 inferior de la misma 60-80% IIa No compromiso del parametrio clínicamente aparente 83% IIb Con compromiso de los parametrios clínicamente aparentes 62% III Se extiende a la pared pélvica; en el examen rectal no hay separación del tumor a la pared pélvica; extensión al 1/3 inferior de la vagina; todos las pacientes con hidronefrosis o riñón no funcional deben ser incluidas en este grupo 40-56% IIIa No extensión a la pared pélvica pero si hay compromiso del tercio inferior de la vagina. 56% IIIb Extensión a la pared pélvica o hidronefrosis o riñón no funcional 40% IV Se extiende más allá de la pelvis verdadera o con invasión clínica de la vejiga o recto 4-5% IVa Extensión del crecimiento a órganos adyacentes 5% Ivb Extensión a órganos distantes 4% Referencia: International Federation of Gynecology and Obstetrics. Staging announcement, FIGO staging of gynecologic cancers; cervical and vulva. Int J Gynecol Cancer 1995;5:319 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

20 Carcinoma de cérvix uterinoEstadificación y pronóstico (% sobrevida a 5 años) Estadío I - Confinado estrictamente al cérvix (85-92%): Ia: Tumor identificado en forma microscópica, exclusivamente. Ia1 cuando la invasión estromal no es mayor de 3 mm en profundidad y 7 mm en longitud; Ia2 cuando la invasión estromal es de 3-5 mm en profundidad y mayor de 7 mm en longitud (92%); Ib: Lesiones clínicas confinadas al cérvix o lesiones que se pueden identificar sin microscopía. Ib1 cuando las lesiones son menores de 4 cm de tamaño. Ib2 cuando las lesiones son mayores de 4 cm (85%). Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

21 Carcinoma de cérvix uterinoEstadificación y pronóstico (% sobrevida a 5 años) Estadío II: Se extiende más allá del cuello pero no se ha extendido a la pared pélvica; compromete la vagina pero no hasta el 1/3 inferior de la misma (60-80%): IIa: No compromiso del parametrio clínicamente aparente (83%), IIb: Con compromiso de los parametrios clínicamente aparentes (62%). Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

22 Carcinoma de cérvix uterinoEstadificación y pronóstico (% sobrevida a 5 años) Estadío III: Se extiende a la pared pélvica; en el examen rectal no hay separación del tumor a la pared pélvica; extensión al 1/3 inferior de la vagina; todos las pacientes con hidronefrosis o riñón no funcional deben ser incluidas en este grupo (40-56%). IIIa: No extensión a la pared pélvica pero si hay compromiso del tercio inferior de la vagina (56%). IIIb: Extensión a la pared pélvica o hidronefrosis o riñón no funcional (40%). Estadío IV: Se extiende más allá de la pelvis verdadera o con invasión clínica de la vejiga o recto (4-5%): IVa: Extensión del crecimiento a órganos adyacentes (5%); IVb: Extensión a órganos distantes (4%). Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

23 Carcinoma de cérvix uterinoTemprano: Estadío 1a Alto riesgo: Estadíos 1b-4a Localmente avanzado potencialmente quirúrgico Estadíos Ib, 2A y 2B (menores de 7 cm) Loclamente avanzado no quirúrgico: Estadíos Ib (> 7 cm), 2 (>7 cm), 3a, 3b, 4a Metastásico: Estadío 4b, Recaida Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

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25 Carcinoma de cérvix uterinoTratamiento Estadíos Ia1: Histerectomía simple o biopsia por cono en pacientes que desean preservar fertilidad). Estadíos Ia2, Ib1 y IIa No Voluminosos (< 4 cm): Histerectomía radical: Resección del útero, cuello uterino y parametrios, linfadenectomía pélvica y biopsia de ganglios para-aórticos Mortalidad < 1%, Morbilidad 0.5-1% Infección urinaria y Trombosis venosa profunda Tiempo de hospitalización 4-7 días). Radioterapia adyuvante (Postoperatoria) – con quimioterapia radiosensibilizante en la mayoría de las situaciones: Consolidar con radioterapia (5100 cGy en 30 fracciones) después de cirugía en pacientes con: Ganglios linfáticos negativos si tumor > 4 cm, Compromiso del 1/3 externo del cuello, Invasión linfática. Radioterapia es igualmente eficaz en este grupo de pacientes que la cirugía (Quimioterapia radiosensibilizante). Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

26 Carcinoma de cérvix uterinoTratamiento Estadíos Ib2,IIa, IIb No voluminosos (< 7 cm) - opciones: Quimioterapia preoperatoria con TIP (Cisplatino + Ifosfamida + Paclitaxel), seguido por Histerectomía radical, seguido por radioterapia si márgenes comprometidos o ganglios linfáticos afectados. Quimiorradiación con cisplatino + Radioterapia pelviana externa cGy + radioterapia intracavitaria cGy al punto A* - Dosis total de cGy +/- Histerectomía extrafascial posteriormente Puntos A (Derecho e Izquierdo): Ubicados 2 cm por encima del orificio cervical interno y 2 cm laterales al canal uterino Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

27 Quimioterapia preoperatoria + cirugía vs radioterapiaBenedetti-Panici P, Greggi S, Colombo A, et al. Neoadjuvant Chemotherapy and Radical Surgery Versus Exclusive Radiotherapy in Locally Advanced Squamous Cell Cervical Cancer: Results From the Italian Multicenter Randomized Study. J Clin Oncol : Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

28 Carcinoma de cérvix uterinoTratamiento Estadíos Ib2,Iia, IIb Voluminosos (> 7 cm): Quimiorradiación con cisplatino Radioterapia pelviana externa cGy y radioterapia intracavitaria cGy al punto A* Dosis total de cGy +/- Histerectomía extrafascial posteriormente Estadíos IIIa, IIIb, IVa: Quimioradiación similar al estadío previo +/- Radioterapia paraórtica. La adición de quimioterapia a radioterapia disminuye el riesgo relativo de muerte en un 30-50% (Estadíos Ib2 – IVa) Puntos A (Derecho e Izquierdo): Ubicados 2 cm por encima del orificio cervical interno y 2 cm laterales al canal uterino Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

29 Avance 1999 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

30 Avance 1999 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

31 Avance 1999 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

32 Avance 1999 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

33 Carcinoma de cérvix uterinoEstadíos I y II < 4 cm Histerectomía radical Quimioterapia preoperatoria (TIP), Seguido por Histerectomía radical Estadíos I y II 4-7 cm Radioterapia si compromiso ganglionar o márgenes positivos Estadíos II >7 cm, III, IVa Quimiorradioterapia Quimioterapia paliativa (Platino + Paclitaxel o Platino + Topotecán) Estadíos IVb - Recurrente Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

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35 Radioterapia H2O+ + H2O H3O+ + OHo OHo Daño CelularRadiación ionizante + H2O H2O+ + e- H2O+ + H2O H3O+ + OHo OHo Daño Celular Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

36 Lesión DNA de doble cadenaDaño Celular ∞ Lesión DNA de doble cadena Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

37 Teleterapia: la fuente de radiación está fuera del paciente (EBR: External Beam Radiation Therapy)LemaTeachFiles® 2008

38 Teleterapia LemaTeachFiles® 2008

39 Braquiterapia (la fuente de radiación está en el paciente)LemaTeachFiles® 2008

40 Radioterapia Unidades: Grays (Gy) Dosis totalTumores sólidos: cGy Linfomas: cGy Adyuvante (después de cirugía): cGy Columna lumbar – compresión medular: 3000 cGy Metástasis cerebrales: 3000 cGy Dosis por fracción (por visita al equipo) Típicamente cuando es “curativa” 300 cGy cuando es paliativa Fraccionamiento estándar: 1 vez por día LemaTeachFiles® 2008

41 Toxicidad de la radioterapiaAgudas Mucositis Eritema – ulceración cutánea Mielosupresión Crónicas Hipotiroidismo Cataratas y daño retiniano Xerostomía Disgeusia Enfermedad coronariana (x 3 el riesgo previo) Pericarditis constrictiva Fibrosis pulmonar Estenosis de órgano aerodigestivo Mielitis transversa Enteritis por irradiación Neoplasias secundarias (Rata 1% por año empezando a los 10 años) Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

42 Cisplatino Mecanismo de acción: Similar a los agentes alquilantesClasificación: Platinos - Citostático Presentación: ampollas 50 mg. Vía de administración: Intravenosa Toxicidades Nefrotoxicidad Náuseas y vómito Comunes Ototoxicidad Raros pero delicados Hipokalemia, hiponatremia Hipomagnesemia Neuropatía periférica Riesgo de Hospitalización: 1% (Neutropenia febril). Mortalidad estimada por el tratamiento: <1%.

43 1 7 14 21 28 35 (Días) Braquiterapia (4000 -5000 cGy)Teleterapia (EBR) – Lunes a viernes, por 6-7 semanas cGY Cisplatino: 40 mg/m2/cada semana por 6 (Junto con teleterapia) (Días)

44 Carcinoma invasor de mama en la mujer

45 Carcinoma invasor de mama en la mujerEpidemiología en Colombia 31/ casos por año 10/ muertes por año El riesgo en los Estados Unidos de cáncer de mama en la vida es de 1/9. La frecuencia en hispánicas es la ½ de caucásicas. Cáncer de mama hereditario Minoría de los casos (<5%) BRCA1 BRCA2 p53 (Li-Fraumeni) PTEN

46 Gen supresor de tumoresTumor suppressor gene (TSG) Gen cuya mutación o pérdida pueda culminar en transformación celular y al desarrollo de cáncer Gosario Oncológico

47 Li-Fraumeni p53 (17p13) Autosómico dominante Gen supresor de tumoresTumores epiteliales y mesenquimales Función del gen Factor de transcripción Proteger a la célula del stress celular inducido por: Daño en el DNA Hipoxia Activación de oncogenes

48 p53 p21Waf1 p53 GADD45 DR5, fas PIDD, Noxa Bax, PUMA ApoptosisProgresión Ciclo celular p21Waf1 Reparación Replicación DNA p53 GADD45 DR5, fas PIDD, Noxa Bax, PUMA Apoptosis

49 BRCA1 BRCA1 (17q21) Autosómico dominanteRiesgo de cáncer de mama: 60-80%; Ca ovario: 30% Gen supresor de tumores Además hay cáncer de ovario familiar, cáncer de próstata Función Reparación de rupturas en el DNA Funciona junto con BRCA2 (13q12-13), rad50, rad51 Interacción con factores de transcripción c-myc, p53, receptor de estrógeno Posible inducción de p21Waf1 Componente del complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF Con la disfunción se acumulan Rupturas cromosómicas Aneuploidía Duplicación centrosómica Inestabilidad del DNA ante la radiación y genotóxicos

50 BRCA2 BRCA2 (13q12-13) Autosómico dominante Gen supresor de tumoresAdemás hay cáncer de mama en hombres, ovario, próstata, páncreas, vesícula, vías biliares y estómgao Función Hace parte del complejo nuclear de reparación de rupturas en el DNA junto con BRCA1

51 Carcinoma invasor de mama en la mujerFactores de riesgo (Riesgo relativo RR) Sexo femenino (RR 183), Edad Mamá, hermana o hija con cáncer de mama Premenopáusica (RR 1.7), Postmenopáusica (RR 1.5), Bilateral premenopáusica (RR 9). Enfermedad mamaria proliferativa: Hiperplasia ductal / adenosis esclerosantes (RR 2), Hiperplasia ductal atípica o lobular (RR 4), Carcinoma lobular in-situ (RR 8). Historia personal de cáncer de mama. Menarca <11 años (RR 1.5) menopausia tardía >55 vs <45 (RR 2) Primogénito después de los 30 años (RR 1.9) Terapia de remplazo hormonal (RR 1.4) Dieta alta en grasas, Alcohol (> 2 tragos / día), Obesidad con BMI > 30.7 (RR 1.6) Mamografía densa >75% (RR 5.3)

52 Carcinoma invasor de mama en la mujerTamizaje Recomendaciones de la American Cancer Society Mamografía anual empezando a los 40 años National Cancer Institute (Estados Unidos) Mamografía cada 1-2 años en > 40 años. USPTF Mamografía cada 2 años de 50 a 74 años. Para pacientes con alto riesgo se recomienda iniciar mamografía 5-10 años antes que la edad de la paciente más joven en la familia con cáncer de mama. El tamizaje poblacional reduce la mortalidad por cáncer de mama en aproximadamente 20% (en paises con alto riesgo). No hay evidencia de que haya disminución de la mortalidad global.

53 Carcinoma invasor de mama en la mujerClasificación de las lesiones mamográficas (% de malignidad, recomendación) Bi-Rad I: Normal (0%, continuar con esquema de tamizaje normal); Bi-Rad II: Benigno (0%, continuar con esquema de tamizaje normal); Bi-Rad III: Probablemente benigno (2%, se recomienda ecografía mamaria o mamografía con intervalo acortado); Bi-Rad IV: Sospechoso de malignidad (20%, se recomienda biopsia); Bi-Rad V: Altamente sospechoso de malignidad (90%, Requiere de biopsia)

54 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009

55 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009

56 Mamografía Bi-Rads III - V Ecografía mamariaSospecha clínica Mamografía tamizaje Mamografía Bi-Rads III - V Ecografía mamaria Lesión sospechosa clínica o por imágenes Biopsia por trucut (ie, guiada por arpón) Tipo histológico (ie, ductal, lobulillar) Infiltrante, In-situ Grado Receptores hormonales de estrógeno y progesterona HER2 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

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58 Presentación Cáncer de MamaMasa o nódulo mamario Masa o nódulo axilar Secreción o retracción del pezón Edema o eritema de la piel mamaria Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

59 Por: Mauricio Lema MedinaMasa palpable Biopsia Sospechosa Benigna Triple Dx. Mamografía Quiste (Alg.) Quiste Sólida Aspiración Persiste* “Engrosamiento” Dominante Masa palpable Inicio * Reexaminar en la fase folicular del ciclo menstrual – si aplica Por: Mauricio Lema Medina 15/02/2009

60 Carcinoma invasor de mama en la mujerSospecha diagnóstica – Nódulo mamario “Triple diagnóstico” Mamografía Clínica Aspiración con aguja fina Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

61 La técnica del triple diagnósticoBiopsia Sospechosa No sospechosa Observación BACAF Biopsia Sospechosa No sospechosa Biopsia Mamografía Mamografía Sospechosa No sospechosa Masa dominante Por: Mauricio Lema Medina 15/02/2009 Inicio

62 Manejo de Quistes MamariosMamografía & Biopsia Reacumulación No Reacumulación Tamizaje Aspiración Reacumulación No Reacumulación Tamizaje Mamografía & Biopsia No masa residual Masa residual Mamografía & Biopsia Hemorrágico No hemorrágico Quiste aspirado Por: Mauricio Lema Medina 15/02/2009 Inicio

63 Carcinoma invasor de mama en la mujerDiagnóstico Biopsia por citología con aspiración con aguja fina (BACAF), Biopsia por trucut, Biopsia excisional. Patología – Carcinoma ductal infiltrante (90%) Receptores Hormonales (Estrógenos / Progestágenos) Premenopáusicas positivos: 50-60% Postmenopáusicas positivos: 60-80% Her2/neu amplificado: 25% Patrones de diseminación Extensión local y regional: Ganglios axilares, Ganglios supraclaviculares. Metástasis a distancia: Hueso, Hígado, Pulmón Cerebro Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

64 De la biología al pacienteHer2/neu a trastuzumab

65 Familia HER Extracelular Intracelular Señales en cascada SupervivenciaEGFR erbB2 Intracelular Señales en cascada Supervivencia Proliferación Motilidad Invasión LemaTeachFiles® 2008

66 Estrategias anti HER2 Receptores HER2 Sitio de unión del TrastuzumabSitio de unión del Lapatinib Activacíón de procesos HER2 depentientes LemaTeachFiles® 2008

67 Trastuzumab más quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama operable HER2 positivo100% Quimioterapia + Trastuzumab PROTOCOLO Grupo Tratamiento: AC x4  Paclitaxel junto con Trastuzumab 4 mg/kg x 1 seguido por 2 mg/kg cada semana por 1 año. Grupo Control: AC x4  Paclitaxel 87% 85% No trastuzumab 75% 67% 67% Q (N=1679) – Eventos: 261 QT (N=1672) – Eventos: 134 Supervivencia libre de enfermedad HR: p = El trastuzumab adicionado a quimioterapia convencional en forma adyuvante disminuye en forma ESPECTACULAR la probabilidad de recaida y de muerte en pacientes con cáncer de mama que sobre-expresan HER2. La anterior conclusión deriva de los resultados REVOLUCIONARIOS de grandes ensayos Clínicos Controladeso publicados en el New England Journal of Medicine en 20/10/2005. En el análisis combinado del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B31 y el North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N9831 se aleatorizaron 3351 pacientes con cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos (NSABP B31 y NCCTG N9831) y pacientes con ganglios linfáticos negativos de alto riesgo definido como tumor de más de 2 cm o tumor de más de 1 cm con receptores hormonales negativos (NCCTG N9831) entre 2 grupos: Quimioterapia con AC + Paclitaxel o Quimioterapia AC + Paclitaxel + Trastuzumab. El paclitaxel fue administrado cada 3 semanas (175 mg/m2) x4 en el NSABP B31 o cada semana (80 mg/m2) x12 en el grupo NCCTG N9831. En los grupos que recibían trastuzumab este se iniciaba en forma simultánea con el paclitaxel y se administró cada semana por 52 semanas (4 mg/kg dosis de carga, 2 mg/kg cada semana en adelante). Luego de un seguimiento a 3 años hubo que interrumpir el estudio pues el grupo que recibió trastuzumab junto con quimioterapia tuvo una disminución del 52% en riesgo de recaida, cáncer primario secundario o muerte antes de recaida, lo que se traduce en una diferencia absoluta en la supervivencia libre de reacida de 12% a favor del grupo ue recibió trastuzumab con un NNT de 8.3 y una reducción del 33% en la mortalidad. La toxicidad cardíaca fue de 4.1% en el NSABP B31 y 2.9% en el NCCTG N9831 1 2 3 4 5 Años después de la aleatorización NSABP B31 + NCCTG N9831 Romond EH, Perez EA., Bryant J, et al. Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med :

68 Carcinoma invasor de mama en la mujerManiobras de estadificación Mamografía bilateral, Rayos X de tórax, Ecografía abdominal superior, Gammagrafía ósea.

69 TNM AJCC, 2010

70 TNM AJCC, 2010

71 TNM AJCC, 2010

72 TNM AJCC, 2010

73 TNM AJCC, 2010

74 TNM AJCC, 2010

75 TNM AJCC, 2010

76 Carcinoma invasor de mama en la mujerFactores de mal pronóstico Compromiso ganglionar axilar, Tamaño tumoral, Grado histológico, Ausencia de receptores hormonales de estrógeno / progestágeno, Amplificación her2/neu. Presencia de enfermedad metastásica.

77 CÁNCER DE MAMA Sobrevida a 5 años como una función del número de ganglios linfáticos positivos0% 20% 40% 60% 80% Sobrevida a 5 años 1 2 3 4 5 6-10 11-15 16-20 >20 Número de ganglios linfáticos axilares positivos 42. Breast Cancer: 5-year Survival as Function of the Number of Positive Axillary Lymph Nodes As the number of involved lymph nodes increases, 5-year survival rates decrease. Harris J, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;

78 Terapia adyuvante Tratamiento antineoplásico (i.e. quimioterapia, radioterapia u hormonoterapia) administrado a pacientes luego de la terapia locorregional definitiva (cirugía o radioterapia) cuando hay riesgo alto de micrometástasis residuales pero sin evidencia clínica o radiológica de enfermedad metastásica Neoadyuvante: Cuando el tratamiento se administra ANTES del tratamiento locorregional definitivo Glosario Oncológico

79 Estadío Temprano (I, II)Carcinoma de Mama Estadío Temprano (I, II) +/- Quimioterapia neoadyuvante para maximizar probabiidad de cirugía preservadora de la mama Cirugía Con o sin reconstrucción inmediata Mastectomía Radical Cirugía preservadora de mama Ganglio Centinela axilar Si GC positivo Vaciamiento Ganglionar Axilar 1/2 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

80 Estadío Temprano (I, II)Carcinoma de Mama Estadío Temprano (I, II) Cirugía(s) Quimioterapia si riesgo de Recurrencia > 10% en 10 años Radioterapia si riesgo de recurrencia local > 10%: Cirugía preservadora de mama Tumor > 4 cm, > 3 Ganglios Linfáticos axilares comprometidos Márgenes Estrechos Terapia Endocrina si Receptores Hormonales Positivos Trastuzumab x 1 año si HER2 POSITIVO 2/2 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

81 St. Gallen – Bajo Riesgo Sin compromiso ganglionar axilar < 2 cmGrado 1 Receptores de estrógeno o progesterona + Sin invasión linfovascular No HER2+ Goldhirsch A, Wood WC , Gelber AD, et al., and Panel Members. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007 Ann Oncol 18:

82 2007 RH+ RH- QT HER2+ Riesgo intermedio HER2- Riesgo Alto

83 2007 RH+ RH- QT HER2+ Riesgo Intermedio HER2- Riesgo Alto

84 2007 RH+ QT+T RH- HER2+ Riesgo Intermedio HER2- Riesgo Alto

85 2007 RH+ QT+T RH- HER2+ Riesgo Intermedio HER2- Riesgo Alto

86 2007 RH+ HT+/-QT RH- HER2+ Riesgo Intermedio HER2- Riesgo Alto

87 2007 RH+ HT+QT RH- HER2+ Riesgo Intermedio HER2- Riesgo Alto

88 2007 QT+T+HT RH+ RH- HER2+ Riesgo Intermedio HER2- Riesgo Alto

89 2007 RH+ QT+T+HT RH- HER2+ Riesgo Intermedio HER2- Riesgo Alto

90 2007 QT+T+HT RH+ HT+/-QT HT+QT RH- QT HER2+ Riesgo Intermedio HER2-FAC/CMF QT+T RH- QT QT HER2+ Riesgo Intermedio HER2- Riesgo Alto

91 Lumpectomía (cuadrantectomía) – Cirugía preservadora de mamaMastectomía radical modificada Resección de la mama (en rosado) Disección de ganglios axilares – Nivel I Disección de ganglios axilares – Nivel II Disección de ganglios axilares – Nivel III LemaTeachFiles® 2008

92 Terapia Adyuvante Sistémica en Cáncer de Mama(Basado en las recomendaciones de San Galeno 2003 para terapia adyuvante sistémica en cáncer de mama) Grupo de Riesgo Receptores Hormonales Positivos Receptores Hormonales Negativos Ganglios Negativos (mínimo riesgo) * Tamoxifen - Ganglios Negativos (riesgo promedio) * o Ganglios positivos Quimioterapia seguida por tamoxifen Quimioterapia *Para que un tumor sea considerado de riesgo mínimo se deben cumplir TODOS los siguientes: 1. Ganglios linfáticos negativos, 2. Receptores hormonales positivos, 3. Tumor de <= 2 cm, 4. Grado histológico de I, Edad >= 35 años. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, et al. Updated International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer.  Journal of Clinical Oncology 21(17): , 2003 Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, and Senn H-J. Meeting Highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 19(18) , 2001. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

93 HER2- HER2+ T (QT) G1 G2 o G3 QT <2 cm >2cm QT N0 N+ QT No N2/3Rejilla de decisión: EBC adjuvant recommendation – St. Gallen meets Adjuvant! HER2- HER2+ T (QT) G1 G2 o G3 QT Abreviaturas G1: Grado 1, G2-3: Grado 2 o 3 PostMen: Postmenopáusicas PreMen: Premanopáusicas ER o PR: Cualquiera o ambos HERT: Highly Endocrine Responsive Tumors N0, N1, N2-3: N del TNM N+: Compromiso ganglionar T: Trastuzumab QT: Quimoiterapia HT: Hormonoterapia <2 cm >2cm QT N0 N+ QT No N2/3 N2 o N3 QTx2 HT ER+ o PR+ ER/PR- QT HT HERT+ HERT- HT/2 PostMen PreMen En esta instancia: Se organizan por categorías: a la izquierda, y de primeras, las relacionadas con hormonoterapia; a la derecha se aglutinan las categorías de quimioterapia, y la última es de trastuzumab. Se corrige el error de las instancias 1 y 2 que antagonizaba N0 con N1, cuando realmente deben antagonizar N0 con N+ (pues si la paciente es N2 y N3, también puntúa en N+, según el flujo de las líneas). Se agrega una casilla de scores (o puntajes si ustedes lo prefieren) Instrucciones Unir los RECTÁNGULOS AZULES siguiendo las líneas, iniciando con alguno de los inferiores. Obtener el score QT, HT y T: Si QT>2, administrar quimioterapia agresiva (FAC, AC Taxol, TAC, ATC dosis densas, ACMF, etc) Si QT de 1 o 2, se puede considerar quimioterapia menos agresiva (CMF, TC, AC) Si HT >=1, administrar hormonoterapia Si HT > 2, considerar hormonoterapia como modalidad única (Especialmente si el score QT <2) Si T, administrar Trastuzumab por 1 año, luego de quimioterapia (el esquema de quimioterapia es establecido por el conteo arriba mencionado). Scores HT (0-2.5): _____ QT (0-6): _____ T (0-1): _____ Por: Mauricio Lema, Rodolfo Gómez, Fernando Herazo 3ª instancia: 29/09/2008

94 Quimioterapia primaria con antraciclinas (3 meses)Carcinoma de Mama Estadío Localmente avanzado (III) Quimioterapia primaria con antraciclinas (3 meses) Con o sin reconstrucción inmediata Cirugía Mastectomía Radical Cirugía preservadora de mama Vaciamiento Ganglionar Axilar 1/2 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

95 Estadío Localmente avanzado (III)Carcinoma de Mama Estadío Localmente avanzado (III) Cirugía(s) Quimioterapia adyuvante Radioterapia Terapia Endocrina si Receptores Hormonales Positivos Trastuzumab si HER2 positivo (x 1 año) 2/2 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

96 - Mastectomía Higiénica -Carcinoma de Mama Metastásico (IV) + / - Quimioterapia + / - Cirugía - Mastectomía Higiénica - + / - Radioterapia + / - Terapia Endocrina Diferentes combinaciones… según la situación clínica Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

97 Mecanismo de acción SERMsReceptor Estrógeno

98 OH HO O N Tamoxifen Estradiol

99 OH Estradiol OH

100 Coactivador B Transcripción Coactivador A

101 O N

102 Transcripción en úteropero no en mama Co-represor

103 Tamoxifen Recaidas Mortalidad Ganancia a 15 años: 11.8%50% 50% 45.0 38.3 34.8 Control Control 26.5 24.7 25.7 33.2 25% 25% 26.6 Tamoxifen 11.9 Tamoxifen 17.8 Ganancia a 15 años: 11.8% Ganancia a 15 años:9.2% 15.1 8.3 5 años 10 años 15 años 5 años 10 años 15 años Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2005; 365: 1687–1717 Gráfica creada por Mauricio Lema Medina MD

104 Tamoxifen Efectos adversos Síntomas vasomotores (Calores)Ganancia de peso Hígado graso Cáncer de endometrio Trombosis venosa profunda

105 Quimioterapia

106 Combinación Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

107 Número de Células vs Tiempo1010 108 106 104 102 100 Tiempo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

108 Número de Células vs Tiempo1010 108 106 104 102 100 Tiempo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

109 Número de Células vs Tiempo1010 108 106 104 102 100 Tiempo Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

110 “Normal” Dose Intensity & Dose Escalation1 102 104 106 108 1010 1012 7 6 5 4 3 2 Months Cell Number Taken from: Larry Norton

111 “Normal” Dose Intensity & Dose Escalation1 102 104 106 108 1010 1012 7 6 5 4 3 2 Months Cell Number Taken from: Larry Norton

112 “Normal” Dose Intensity & Increased Dose DensityB1&3 1 102 104 106 108 1010 1012 7 6 5 4 3 2 Months Cell Number Taken from: Larry Norton

113 “Normal” Dose Intensity & Increased Dose Density1 102 104 106 108 1010 1012 7 6 5 4 3 2 Months Cell Number Taken from: Larry Norton

114 Stage II Breast Cancer with 4 Involved Axillary Lymph NodesDoxorubicin CMF Bonadonna et al., JAMA, 1995 Taken from: Larry Norton

115 Alternating Therapy is Not Dose DenseC4&5 Alternating Therapy is Not Dose Dense 1 102 104 106 108 1010 1012 7 6 5 4 3 2 Months Cell Number

116 Stage II Breast Cancer with >4 Involved Axillary Lymph Nodes% at 10 Years p = .002 Bonadonna et al., JAMA, 1995 Taken from: Larry Norton

117 Intergroup 0148/CALGB 9344 Node-Positive Stage II-IIIACyclophosphamide Paclitaxel 175 mg/m2 600 mg/m2 Tamoxifen forHR(+) 60 Randomize Doxorubicin mg/m2 75 No Further Chemotherapy 90 G-CSF Taken from: Larry Norton

118 Intergroup/CALGB 9741 Node-Positive Stage II-IIIA3-Week Cycles 2-Week Cycles (w/ G-CSF) Doxorubicin (A) 60 mg/m2 Paclitaxel (T) 175 mg/m2 Cyclophosphamide (C) 600 mg/m2 Taken from: Larry Norton

119 Sequential Therapy is Dose Dense3&6 1 102 104 106 108 1010 1012 7 6 5 4 3 2 Months Cell Number Taken from: Larry Norton

120 Doxorrubicina Mecanismo de acción: Inhibidor de la topoisomerasa II, intercalador del DNA Clasificación: Antraciclina (antibióticos antitumorales) - Citostático Presentación: ampollas 10 mg. Vía de administración: Intravenosa Toxicidades Alopecia (Reversible) Mielosupresión (Leucocitos) Vesicancia Mucositis Comunes Diarrea Raros pero delicados Náuseas y vómito Cardiotoxicidad Leucemias secundarias Riesgo de Hospitalización: 5% (Neutropenia febril). Mortalidad estimada por el tratamiento: 1%.

121 Ciclofosfamida Mecanismo de acción: AlquilanteClasificación: Alquilanate - Mostaza nitrogenada - Citostático Presentación: ampollas 1000mg, Tabletas 50 mg. Vía de administración: Intravenosa, oral Toxicidades Mielosupresión (Leucocitos) Inmunosupresión Amenorrea Cistitis hemorrágica Comunes Náuseas y vómito Raros pero delicados Alopecia Cardiotoxicidad Leucemias secundarias Riesgo de Hospitalización: 1% (Neutropenia febril). Mortalidad estimada por el tratamiento: <1%.

122 Paclitaxel Mecanismo de acción: Inhibe la mitosis – estabilizan microtúbulos Clasificación: Taxano - Citostático Presentación: ampollas 30 mg. Vía de administración: Intravenosa Toxicidades Alopecia (Reversible) Neuropatía periférica Mielosupresión Mucositis Comunes Diarrea Raros pero delicados Náuseas y vómito Cardiotoxicidad Reacciones infusionales Riesgo de Hospitalización: 1% (Neutropenia febril). Mortalidad estimada por el tratamiento: <1%.

123 En 100 pacientes tratadas con Fluoruracilo + Doxorrubicina + Ciclofosfamida (FAC)-Caída del cabello en 84-96% (reversible). Leucemias & otras neoplasias (<1%) Muerte durante tratamiento (<1/100) Cardiopatía importante (1%) Infección (7%) Estomatitis (6%) Constipación (6%) Diarrea (6%) Vómito (12%) Náuseas (15%) Neutropenia (15%) Fatiga severa (21%)

124 En 100 pacientes tratadas con Paclitaxel (luego de Antraciclinas)-92% terminaron el curso de tratamiento programado -Todas experimentaron caida del cabello notoria, pero transitoria. Parálisis definitiva (<1/1500) Mortalidad (<1/1000) Vómito (1%) Mucositis (1%) Náuseas (3%) Hospitalización (3%) Neuropatía periférica severa (3%) Reacciones de hipersensibilidad (6%) Uso de antibióticos (11%) Neuropatía periférica (15%)

125 Menores de 50 años Recaida Mortalidad Ganancia a 15 años: 12.3%53.1 Mortalidad 47.9 50% 50% Control 42.4 41.1 37.1 35.0 35.5 32.4 Control Poliquimioterapia 25% 25% 20.4 Poliquimioterapia 27.1 24.6 Ganancia a 15 años: 12.3% Ganancia a 15 años: 10% 15.7 5 años 10 años 15 años 5 años 10 años 15 años Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2005; 365: 1687–1717 Gráfica creada por Mauricio Lema Medina MD

126 Mayores de 50 años - Recaidas57.6 Recaida Mortalidad 50.4.4 48.8 50% 50% Control 53.4 38.3 35.4 Control 47.4 44.1 Poliquimioterapia 25% 25% 21.3 Poliquimioterapia 35.4 29.4 Ganancia a 15 años: 4.1% Ganancia a 15 años: 3% 18.7 5 años 10 años 15 años 5 años 10 años 15 años Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2005; 365: 1687–1717 Gráfica creada por Mauricio Lema Medina MD

127 Quimioterapia para cáncer de mamaAdyuvante CMF Bajo riesgo de recurrencia (i.e. ganglios linfáticos negativos) Náuseas, vómito, Mielosupresión AC Alto riesgo de recurrencia (i.e. ganglios linfáticos positivos) Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito FAC AC  Paclitaxel Alto riesgo de recurrencia (i.e. > 3 ganglios linfáticos positivos) Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito, neuropatía periférica TAC Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito, edema ATC Alto riesgo de recurrencia (i.e. ganglios > 3 linfáticos positivos) CMF: Ciclofosfamida, metotrexate, fluoruracilo, AC: Doxorrubicina, ciclofosfamida, FAC: Fluoruracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida, TAC: Docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida, ATC: Doxorrubicina, paclitaxel, ciclofosfamida Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

128 Quimioterapia para cáncer de mamaMetastásico Paclitaxel Eficaz en 1ra, 2nda o 3ra línea metastásica Alopecia, neuropatía, mielosupresión Docetaxel Alopecia, neuropatía, mielosupresión, edema Vinorelbina Neuropatía, mielosupresión, dolor sitio infusión Gemcitabina Fatiga, trombocitopenia FAC Eficaz en 1ra línea metastásica Alopecia, mielosupresión, cardiopatía, náuseas, vómito Paclitaxel + Gemcitabina Sobrevida libre de progresión > que paclitaxel Neuropatía, mielosupresión, dolor sitio infusión, Fatiga, trombocitopenia Docetaxel + Capecitabina Sobrevida libre de progresión > que docetaxel Alopecia, neuropatía, mielosupresión, edema, síndrome mano-pies, diarrea, mucositis Capecitabina Síndrome mano-pies, mucositis, diarrea, mielosupresión Trastuzumab Útil en sobreexpresadores de her2/neu Reacciones durante la infusión FAC: Fluoruracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida, Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles©

129 Carcinoma de ovario

130 Supervivencia a 5 años a través de los años

131 Carcinoma de ovario Epidemiología en Colombia Incidencia: 6.8/100.000Mortalidad: 3.5/ 90% son carcinomas. 10% se dividen en: Tumores germinales Tumores estromales.

132 Carcinoma de ovario Factores de riesgoMuchas hipótesis pero de importancia práctica limitada Baja paridad, Infertilidad, Uso de inductores de ovulación, Estrógenos, Historia familiar BRCA1 BRCA2 HNPCC.

133 Carcinoma de ovario Sospecha diagnósticaUsualmente se diagnostica en estadíos tardíos. Los síntomas tienden a ser inespecíficos al principio: dolor abdominal difuso. Posteriormente pueden haber síntomas más específicos por: Compresión vesical, Compresión rectal, Masa pélvica o Distensión abdominal.

134 Carcinoma de ovario Diagnóstico y estadificaciónMasa evaluada por examen físico o lesión compleja en anexos por ecografía. Se requiere de CIRUGÍA (laparotomía exploradora) para confirmar el diagnóstico. Se recomienda medir el Ca 125 Elevado en 80% con cárcinoma de ovario. En menores de 30 años se recomienda la medición Beta-hCG cuantitativa y AFP (Tumores germinales) El uso de TAC o RM contrastado de abdomen y pelvis antes de la cirugía cuando el tumor es aparentemente localizado no parece agregar mucho al estadiaje

135 Carcinoma de ovario Patología Adenocarcinoma (90%): Seroso,Endometrioide, Brenner (urotelial), Mucinoso Células claras. Los carcinomas de histología mucinosa y de células claras parecen tener un pronóstico desfavorable. El patólogo también debe informar el grado de diferenciación: I para los bien diferenciados y III para los pobremente diferenciados. La sobrevida mediana a los 5 años para Grados i, II y III es 88%, 58% y 27%, respectivamente.

136 Carcinoma de ovario Patrones de diseminación Estadificación quirúrgicaOvario contralateral, Pelvis, Peritoneo, Hígado, Estadificación quirúrgica Laparotomía exploradora con resección con criterio oncológico: Incisión vertical, Múltiples lavados citológicos, Resección de tumor intacto, Exploración abdominal total, Resección de ovarios, trompas de falopio y útero, Omentectomía, Muestreo de ganglios linfáticos retroperitoneales, Biopsias peritoneales aleatorias incluyendo el diafragma. En pacientes seleccionadas con estadío IA y con fertilidad insatisfecha se puede considerar preservar el útero, ovario y trompa contralateral. La calidad de la citorreducción es crítica para la sobrevida. Se considera citorreducción óptima cuando hay menos de 1 cc de tumor residual luego de la cirugía.

137 Carcinoma de ovario Estadificación de la FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia) I: Limitado a los ovarios: IA limitado a um ovario, no ascitis, no ruptura de la cápsula, no tumor en las superficies externas. IB: Igual que el anterior pero compromiso de ambos ovarios. IC: Tumor limitado a uno o 2 ovarios com alguno: compromiso de la superficie, cápsula rota, ascitis tumoral, lavados peritoneales positivos. II: Confinado a los ovarios y la pelvis: IIA: Metástasis a los ovarios o a las trompas de falopio. IIB: Extensión a otros órganos pélvicos. IIC: Confinado a la pelvis con alguno de los siguientes: compromiso de la superficie, cápsula rota, ascitis tumoral, lavados peritoneales positivos. III: Tumor con implantes peritoneales documentados, compromiso superficial del hígado, compromiso de ganglios retroperitoneales o inguinales, compromiso del omento o intestino delgado en la pelvis verdadera. IIIA: Tumor macroscópicamente confinado a la pelvis, con ganglios retroperitoneales negativos y con compromiso MICROSCÓPICO del peritoneo. IIIB: Igual que el IIIA pero con implantes peritoneales ninguno mayor de 2 cm de diámetro (ganglios retroperitoneales negativos). IIIC: Implantes peritoneales mayores de 2 cm, compromiso de ganglios retroperitoneales o inguinales. IV: Con metástasis a otros sitios: Metástasis no superficiales al hígado, derrame pleural citológicamente confirmado, metástasis a otros órganos.

138 Carcinoma de ovario Estadío Temprano de bajo riesgo:Estadío IA o IB con histología que no incluya células claras, grado histológico I o II. Estadío Temprano de alto riesgo: Estadío II, estadío IC o cualquier estadío I con histología de células claras o grado III. Avanzado: Estadío III y IV. Metastásico: Estadío IV.

139 Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgicoCarcinoma de ovario Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico Estadío IA o IB grado I o II: 90%, Estadío I de alto riesgo (IC o grado III) y estadío II: 80%, Estadío III: 30-50% si hay citorreducción óptima. Se disminuye a 10% si no hay citorreducción óptima. Como agregado el Estadío III tiene supervivencia de 15-20%, Estadío IV: 1-5%

140 Casos: 1050 Muertes: 689 Puesto: 11 Globocan 2000

141 Estadío a la presentaciónCarcinoma de ovario Estadío a la presentación Estadío I: 26%, Estadío II: 15%, Estadío III: 42%, Estadío IV: 17%

142 Tratamiento

143 Carcinoma de ovario Estadío Temprano de bajo riesgoLas pacientes con carcinomas de ovario estadío IA o IB con tumores grado I o II no se benefician de terapia adyuvante (tratamiento quirúrgico exclusivo es la recomendación). Estadío Temprano de alto riesgo La quimioterapia adyuvante basada en platino ha demostrado aumentar la sobrevida a 5 años en pacientes con carcinoma de ovario estadío temprano con factores de alto riesgo (de 76-82%). Trimbos JB, Parmar M, Vergote I, et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm Trial 1. J Natl Cancer Inst 2003;95:105).

144 Carcinoma de ovario Estadíos Avanzado CITORREDUCCIÓN ÓPTIMA OBTENIDA:La citorreducción máxima incrementa la sobrevida mediana de 17 a 39 meses. Terapia sistémica adyuvante: La quimioterapia adyuvante con cisplatino o carboplatino aumenta la sobrevida. La combinación de platino con paclitaxel aumenta la supervivencia en pacientes con tumores avanzados o con citorreducción subóptima al compararlos con cisplatino + ciclofosfamida con una supervivencia mediana 38 meses vs 24 meses, respectivamente. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. N Engl J Med 1996;334:1 La cirugía de segunda mirada (laparotomía exploradora después de quimioterapia eficaz en paciente sin evidencia clínica, química o radiológica de enfermedad) no se recomienda pues no hay evidencia de que aumenta la sobrevida.

145 Carcinoma de ovario CITORREDUCCIÓN ÓPTIMA NO OBTENIDA:Quimioterapia neoadyuvante con carboplatino + paclitaxel x3 ciclos seguida por Cirugía denominada citorreducción de intervalo o secundaria. La citorreducción de intervalo incrementa la sobrevida mediana en aproximadamente en 6 meses pero no es tan eficaz, sin embargo como la citorreducción inicial van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al. N Engl J Med 1995;332:629 CITORREDUCCIÓN ÓPTIMA NO OBTENIBLE: Se recomienda quimioterapia con carboplatino + paclitaxel con intención paliativa.

146 Enfermedad RecurrenteCarcinoma de ovario Enfermedad Recurrente Para pacientes que recaen luego de un intervalo > de 12 meses después de la última dosis de platino se consideran sensibles a platino. Estas pacientes tiene una probabilidad de respuesta a la re-exposición a platino del 30-60%. El tratamiento combinado con paclitaxel y platino parece incrementar la supervivencia al compararlo con platino monoagente Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinumbased chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet 2003;361: Las pacientes con intervalos de 6-12 meses son potencialmente sensibles al platino y tienen una probabilidad de respuesta del 15-30% al platino.

147 Carboplatino Mecanismo de acción: Similar a los alquilantes Clasificación: Platino - Citostático Presentación: ampollas 450 mg. Vía de administración: Intravenosa Toxicidades Mielosupresión (Trombocitopenia) Náuseas y vómito Nefropatía Transtornos electrolíticos Comunes Raros pero delicados Hipersensibilidad Cardiotoxicidad Embolismo pulmonar, TTP Riesgo de Hospitalización: 2% (Neutropenia febril). Mortalidad estimada por el tratamiento: 1%.

148 Carcinoma de ovario Seguimiento post tratamiento:Evaluación cada 12 semanas con Ca 125. Imágenes (ecografía o TAC abdomino pélvico) cada 26 semanas por 2 años Posteriormente se duplican los intervalos respectivos hasta los 5 años.