1 Cannabis y salud: Efectos dañinos y potenciales efectos terapéuticos de los Cannabinoides Dr. Carlos Ibáñez P. Asesor SENDA

2 Objetivos Aclarar mitos respecto a los efectos adversos de la Marihuana y sobre los potenciales efectos terapéuticos de los distintos Cannabinoides

3 Contenidos Neurobiologia del sistema Endocannabinoide y de los Cannabinoides exógenos Efectos dañinos del consumo de Marihuana Potenciales efectos terapéuticos de los Cannabinoides Situación y contexto del consumo de Marihuana en nuestro país

4 Existe un sistema Endocannabinoide (AEA y 2 AG)Modula la liberación de los otros sistemas de neurotransmisión en forma retrograda ( a diferencia) Tenemos cannabinoides sintetizados por el cuerpo y otros que vienen de afuera Los receptores CB1 principales en el sistema nervios (CB2 en sistema inmune) Efectos distintos a diferentes dosis

5 Distribución de Receptores CB1 en el cerebroEstá distribuido en todo el cerebro, por lo tanto afecta múltiples funciones del cerebro (cognición, ansiedad, psicomotricidad , apetito, etc) The CB1 receptor is widely distributed in brain regions involved in cognition, memory, reward, pain perception, and motor coordination.11 It FIGURE 2. 18F-FMPEP-d2 in human brain. PET images from 30 to 60 min after injection of 18F-FMPEP-d2 were averaged (left column) and coregistered to subject’s MR images (middle column). PET and MR images are overlaid in right column. Imaging and Quantitation of Cannabinoid CB1 Receptors in Human and Monkey Brains Using 18F-Labeled Inverse Agonist Radioligands Garth E. Terry1,2, Jussi Hirvonen1, Jeih-San Liow1, Sami S. Zoghbi1, Robert Gladding1, Johannes T. Tauscher3, John M. Schaus3, Lee Phebus3, Christian C. Felder3, Cheryl L. Morse1, Sean R. Donohue1, Victor W. Pike1, Christer Halldin2, and Robert B. Innis1 J Nucl Med 2010; 51:112–120

6 Contenido de Tetrahidrocannabinol (THC)60 Cannabinoides Planta: 0,5-15% Hashis: 2-20% Aceite de Hasch:15-50% Pito: 4-20 mg. de THC 5-70% llega al cerebro 2-3 mg es suficiente para producir efectos psicoactivos No se debe confundir la Planta completa que incluye 400 compónentes distintos , entre los que se cuentan 60 cannabinoides. Con un Cannabinoide específico. El más importante desde el punto de vista de los efectos psicoactivos el delta 9 THC y su concentración ha aumentado progresivamente en las plantas , lo que hace que la «Cannabis natural» autocultivada con semillas de alta concentración de THC , sea más dañinas que las sepas menos seleccionadas (que en gran parte corresponderían ala marihuana «prensada») Lancet 2009

7 El consumo genera enfermedadEl consumo genera enfermedad. En nuestro país es la principal droga por la que están en tratamiento los adolescentes infractores de ley (incluso más que la PBC) INFORME SEMESTRAL EVALUACION TÉCNICA CONVENIO SENDA – MINSAL – SENAME –GENCHI

8 8 Y genera pacientes en todo el mundo

9 Estudio que evalua las consecuencias del consumo de marihuana antes de los 17 años evaluadas a los años Destacar el tamaño de la población seguida por todos esos años y que aparece una relación dosis respuesta entre la intensidad del consumo y efectos adversos como No terminar el colegio No lograr un titulo Generar una dependencia a Cannabis Ocupar otras drogas ilicitas y Realizar un intento suicida Alguien que fuma a diario tieen 63% menos de posibilidades de terminar el colegio , tiene 18 veces más probabilidad de ser dependiente de marihuana, 8 veces que ocupe otras drogas ilicitas y 7 veces más probable que realice un intento suicida , que alguien que no consume marihuana Young adult sequelae of adolescent cannabis use: an integrative analysis Edmund Silins, L John Horwood, George C Patton, David M Fergusson, Craig A Olsson, Delyse M Hutchinson, Elizabeth Spry, John W Toumbourou, Louisa Degenhardt, Wendy Swift, Carolyn Coff ey, Robert J Tait, Primrose Letcher, Jan Copeland, Richard P Mattick, for the Cannabis Cohorts Research Consortium* Summary Background Debate continues about the consequences of adolescent cannabis use. Existing data are limited in statistical power to examine rarer outcomes and less common, heavier patterns of cannabis use than those already investigated; furthermore, evidence has a piecemeal approach to reporting of young adult sequelae. We aimed to provide a broad picture of the psychosocial sequelae of adolescent cannabis use. Methods We integrated participant-level data from three large, long-running longitudinal studies from Australia and New Zealand: the Australian Temperament Project, the Christchurch Health and Development Study, and the Victorian Adolescent Health Cohort Study. We investigated the association between the maximum frequency of cannabis use before age 17 years (never, less than monthly, monthly or more, weekly or more, or daily) and seven developmental outcomes assessed up to age 30 years (high-school completion, attainment of university degree, cannabis dependence, use of other illicit drugs, suicide attempt, depression, and welfare dependence). The number of participants varied by outcome (N=2537 to N=3765). Findings We recorded clear and consistent associations and dose-response relations between the frequency of adolescent cannabis use and all adverse young adult outcomes. After covariate adjustment, compared with individuals who had never used cannabis, those who were daily users before age 17 years had clear reductions in the odds of highschool completion (adjusted odds ratio 0·37, 95% CI 0·20–0·66) and degree attainment (0·38, 0·22–0·66), and substantially increased odds of later cannabis dependence (17·95, 9·44–34·12), use of other illicit drugs (7·80, 4·46–13·63), and suicide attempt (6·83, 2·04–22·90). Interpretation Adverse sequelae of adolescent cannabis use are wide ranging and extend into young adulthood. Prevention or delay of cannabis use in adolescence is likely to have broad health and social benefi ts. Eff orts to reform cannabis legislation should be carefully assessed to ensure they reduce adolescent cannabis use and prevent potentially adverse developmental eff ects. Funding Australian Government National Health and Medical Research Council. Lancet Psychiatry 2014; 9

10 Lamina facilitada por Dra. Anneliese Dörr de la Universidad de ChileSEGUIMIENTO DE NOTAS ULTIMOS CUATRO AÑOS Consumidores vs no consumidores En un estudio con escolares chilenos , sin trastornos psiquiátricos ni consumo de otras drogas (controlado por consumo de alcohol) se identifica una disminución de los rendimientos cognitivos niños De manera retrospectiva se puede observar que los consumidores van disminuyendo su rendimiento académico en comparación con los no consumidores Resultados nacionales que confirman los datos internacionales y especialmente relevantes a la hora de abordar una reforma a la educación y entender una de las formas en que la marihuana profundiza las inequidades sociales Estudio comparativo basado en 565 escolares adolescentes perte- necientes a cuatro colegios de Santiago, Chile. Fueron encuestados todos para seleccionar una muestra estratificada por sexo, curso y condición de consumidores o no consumidores, manteniendo cons- tante las variables coeficiente intelectual y nivel socioeconómico. Se conforman dos grupos: 40 consumidores exclusivos de marihuana y 40 no consumidores. Se comparan los resultados obtenidos en ambos grupos en los Test Neuropsicológios y del NeuroSPECT de consumi- dores con una base de datos considerados normales para el mismo grupo etario. Los adolescentes consumidores de marihuana evidencian me- nores habilidades cognitivas asociadas al proceso de aprendizaje, tales como atención, concentración, jerarquización, integración viso- espacial, retención inmediata y memoria visual. Las diferencias entre ambos grupos son estadísticamente significativas. Los estudiantes consumidores exclusivamente de marihuana muestran compromiso coincidente en neuroimágenes y test neuropsi- cológicos en áreas del cerebro relacionadas con el aprendizaje y se diferencian significativamente de los no-consumidores en las pruebas neuropsicológicas. La muestra se seleccionó de una población conformada por los 565 alumnos de 1o a 4o año de enseñanza media de tres colegios públicos ubicados en comunas periféricas de Santiago, estratificada por sexo, curso y condición de con- sumo/no consumo de marihuana. Se mantienen constantes las variables: a) nivel socioeconómico medio bajo y b) nivel de desarrollo cognitivo, dentro de rangos de normalidad.27 Para efectos de este estudio se considera consumidor al alumno que declara un mínimo de cuatro episodios de consumo exclusivo de cannabis durante el último mes y con- sumo habitual mínimo de 18 meses. La muestra a evaluar en forma individual está compuesta por 40 sujetos consu- midores exclusivamente de marihuana y 40 sujetos del gru- po control sin antecedentes de consumo de ninguna droga. Sólo 29 de los 40 sujetos consumidores se estudiaron ade- más con neuroSPECT. En ambos grupos la variable sexo fue distribuida proporcionalmente. Lamina facilitada por Dra. Anneliese Dörr de la Universidad de Chile

11 Lamina facilitada por Dra. Anneliese Dörr de la Universidad de ChileRESULTADOS 2012 Resultados de pruebas neuropsicológicas para Consumidores (n= 40) y no consumidores (n=40) Pruebas No cons. Consumidor Prueba t para dif. De medias t Tc a 0.05 Sign. 0.05 Dominó 113.0 106.8 1.92 2.02 Rey memoria Palabras 7.4 6.3 2.90 1.99 * Benton retención 8.9 7.9 3.94 Benton error 1.7 3.8 -5.37 Rey FiguraCompleja 25.4 17.3 6.76 En un estudio con escolares chilenos , sin trastornos psiquiátricos ni consumo de otras drogas (controlado por consumo de alcohol) se identifica una disminución de los rendimientos cognitivos en memoria verbal y visuoespacial, atención . Todas centrales Hay un 95% de confianza que las dos poblaciones sean diferentes en ese aspecto. Un 5% de probabilidad que sean iguales las poblaciones en ese aspecto. Si sobrepasa el TC es significativa la dif. Lamina facilitada por Dra. Anneliese Dörr de la Universidad de Chile

12 Disminución de la perfusión cerebralEn el mismo estudio observaron los SPECT de los consumidores Se ve una disminución de la perfusión cerebral de color azul en los consumidores de marihuana De Los hallazgos del NeuroSPECT muestran hipoperfusión subge- nual bilateral, más marcada en el hemisferio izquierdo (área 25 de Brodmann), hipoperfusión frontal bilateral (areas 10 y 32 de Brod- mann), hipoperfusión del gyrus cingulado anterior (área 24 de Brod- mann) e hipoperfusión del área 36 de Brodmann que proyecta sobre el hipocampo. staca el hipocampo (memoria) , Cingulado anterior (emociones) y polo del frontal (funciones ejecutivas) Amen, 1998, Lundqvist 2001; Volkov 1998; Block 2002. Dörr A.

13 Tambien está muy documentado el aumento de los accidentes de transito con resultado fatal bajo los efectos de la Marihuana (el riesgo aumenta al doble). A pesar de que es significativamente menor que las muertes producidas por el alcohol. Se trata de muerte evitables producidas por el consumo de marihuana Drug use and fatal motor vehicle crashes: A case-control study Drugged driving is a serious safety concern, but its role in motor vehicle crashes has not been adequately studied. Using a case-control design, the authors assessed the association between drug use and fatal crash risk. Cases (n = 737) were drivers who were involved in fatal motor vehicle crashes in the continental United States during specific time periods in 2007, and controls (n = 7719) were participants of the 2007 National Roadside Survey of Alcohol and Drug Use by Drivers. Overall, 31.9% of the cases and 13.7% of the controls tested positive for at least one non-alcohol drug. The estimated odds ratios of fatal crash involvement associated with specific drug categories were [95% confidence interval (CI): 1.39, 2.39] for marijuana, (95% CI: 2.00, 4.48) for narcotics, (95% CI: 2.63, 4.76) for stimulants, and 4.83 (95% CI: 3.18, 7.21) for depressants. Drivers who tested positive for both alcohol and drugs were at substantially heightened risk relative to those using neither alcohol nor drugs (Odds Ratio = ; 95% CI: , ). These results indicate that drug use is associated with a significantly increased risk of fatal crash involvement, particularly when used in combination with alcohol Li, G. 2013

14 En EEUU han aumentado las consultas a urgencias relacionadas con la Marihuana progresivamente. Lo que se atribuye al aumento de la concentración de THC de la marihuana ´durante la última década, llegando a consultas por año en 2011

15 El riesgo de esquizofrenia aumenta al doble en consumidores de marihuana. En esta lamina aparece una comparación con otros factores de riesgo y la forma en que cada uno se multiplica al combinarse con otros

16 OR para trastornos mentales en usuarios de marihuana en comparación a usuarios de otras drogas0,5 Los datos chilenos , nos permiten observar que en pacientes tratados por dependencias en centros en convenio con SENDA, los consumidores de Marihuana como droga principal tiene 4 veces más riesgo de tener una esquizofrenia que quienes tienen una dependencia otras drogas (Y los que consumen THC como droga secundaria es el doble) Libuy N. 2015

17 Riesgo Relativo de usar otras drogas ilicitasCon los datos nacionales , observamos un aumento de más de dos veces del riesgo de ocupar otras drogas en quienes consumieron Marihuana (en rojo) y mientras cada año que se retrasa el inicio del consumo de marihuana se reduce el riesgo de consumir otras drogas en el futuro (última línea) Controlando por todas las variables relevantes Observatorio Chileno de Drogas

18 En resumen La Marihuana es una sustancia que produce: DependenciaDeserción escolar Deterioro cognitivo (menores de edad) Accidentes de tránsito Además está relacionada con un aumento del riesgo de psicosis crónicas al doble y a la progresión al uso de otras drogas ilícitas (la causalidad de esa relación aún está estudiándose) Mensaje claro de lo que se sabe. No es inocua Precisar que en EQZ y progresión a otras drogas, a pesar de no tener certezas de causalidad si existe certeza respecto al aumento del riesgo lo que es suficiente para educar respecto al tema y desincentivar su consumo como medio para disminuir el riesgo de todas las consecuencias anteriores 18

19 Insistir en el bombardeo publicitario respecto a la miriada de beneficios terapeuticos del uso de Marihuana

20 Marihuana ≠ CannabinoidesPertwee RG 2008 Br J Pharmacol. Mostrar que existen distintos tipos de Cannabinoides y cada uno de ellos tiene efectos más o menos específicos , Incluso el Cannabidiol CBD tiene funciones opuestas (antagónicas) al THC . Por lo tanto NO ES LO MISMO HABLAR de MARIHUANA QUE HABLAR DE CANNABIDIOL o THC (O cualquier Cannabinoide específico). Distintos cannabinoides pueden tener efectos contrarios sobre un mismo sistema por lo tanto los resultados con uno no son aplicables a otro ni menos aún a la planta completa

21 Jerarquía de la Evidencia CientíficaNO TODOS LOS ESTUDIOS PESAN LO MISMO Especificar que las guias clinicas se construyen sólo con los estudios de la punta de la piramide

22 Significado de los niveles de calidad de la evidencia (GRADE)Definición Alta Es muy poco probable que nuevas investigaciones cambien el estimador del efecto. Moderada Es probable que nuevas investigaciones tengan un impacto importante en la estimación del efecto y pueden modificarlo. Baja Es muy probable que nuevas investigaciones tengan un impacto importante en la estimación del efecto y es probable que modifiquen la estimación Muy baja Es muy probable que el estimador del efecto sea substancialmente diferente al efecto real. Explicar en que consiste la clasificación de la evidencia GRADE

23 Primera columna: Enfocares en que los medicamentos tiene indicaciones específicas (no hay farmacos que «sirvan para todo», se estudian para una cosa y se indican para esa cosa en particular) Segunda y tercera columnas: Enfocarse en que existen bastantes estudios para las indicaciones mencionadas , SIN embargo son estudios con CANNBINOIDES específicos Cuarta columna: Se compara con Placebo, en ningún caso con el tratamiento habitual Septima y octava Columnas (Summary y Favors): Enfocarse en que aunque muchos estudios favorece el Cannabinoide , los OR son modestos en general GRADE: Aunque no está todo dicho en resultado moderado es orientador respecto la utilidad de algunos Cannabinoides (NO la MARIHUANA) en algunas indicaciones Whiting P JAMA

24 Y estas indicaciones serían Espasticidad y Dolor Crónico, para el resto sólo existe evidencia de baja o muy baja calidad (siempre aclarando que se habla de Cannabinoides y no Marihuana)

25 Otro

26 A pesar de que el dronabinol está registrado por algunas agencias de salud para el tratamiento de la anorexia asociada con el SIDA, y algunas jurisdicciones incorporan el uso "medicinal" de marihuana para pacientes con VIH / SIDA, la evidencia de la eficacia y seguridad del cannabis y de los cannabinoides para esta indicación es insuficiente. Lutge E et. col 2013 Cochrane

27 Epilepsia Refractaria en niños (Estudio en Colorado, N=58)Reducción de los ataques en la tercera parte de los pacientes (del 50% o más ). 47% de los pacientes presentaron efectos adversos 21% con un aumento de convulsiones o nuevas convulsiones Regresión en el desarrollo en un 10% (con un paciente que necesitó de intubación y una muerte). Tiene efectos adversos que pueden llegar a ser graves !! (no se puede atribuir directamente esa muerte a la Marihuana) Este estudio retrospectivo está hecho en pacientes que consumían productos artesanales de Marihuana muy similares a los promocionados en los medios de comunicación American Epilepsy Society (AES) 68th Annual Meeting. Abstracts , , and

28 Acá observamos que las reacciones adversas son 3 veces más frecuentes entre los que reciben Cannabinoides lo que significa que deben suspender el tratamiento El riesgo de reacciones adversas severas es de 1.4 veces más que el placebo POR LO tanto la Marihuana no sólo no es la panacea si no que tambien tiene importantes efectos adversos que no se mencionan

29 El proceso de aprobación de fármacos a cargo de las agencias nacionales de medicamentos resguardan que los medicamentos que se prescriban sean Efectivas, Seguras y de Calidad Cualquier vía de aprobación de medicamentos por vías alternativas pone en riesgo la salud de la población 29

30 "Quiero hacer hincapié en que la marihuana no es una medicina o droga aprobada en Canadá. El ministerio de Salud de Canadá no respalda el uso de la marihuana, pero los tribunales han requerido un acceso razonable a una fuente legal de marihuana con fines medicinales." Rona Ambrose, Ministra de Salud (Marzo 2014) En ningún país en donde se autorice el uso medicinal de marihuana ha sido aprobado por las agencias encargadas de medicamentos del país, Si no que han seguido una via judicial o a traves de leyes.

31 En resumen Los resultados positivos de Cannabinoides para utilizarlos en algunas indicaciones específicas son alentadores Los fármacos que se prescriben en Chile tienen estándares técnicos de aprobación por la autoridad sanitaria Se debe potenciar la investigación clínica para llenar la brecha de conocimiento 31

32

33 Conclusiones Es necesario educar a la población con información científica rigurosa e ir eliminando una serie de mitos que se han instalado en el debate público La Marihuana es una sustancia que produce dependencia y es capaz de provocar daños considerables a la salud. La Marihuana no ha sido aprobada por ninguna agencia de medicamentos en el mundo, por falta de estudios respecto a sus efectividad y seguridad

34 Gracias