1 CARACTERIZACION DE LOS EFECTOS PRODUCIDOS POR LA HIPOTERMIA TERAPEUTICA EN RECIEN NACIDOS CON ENCEFALOPATIA HIPOXICO ISQUEMICA

2 SOBREVIDA EN FUNCION TEMPERATURAINCUBADORA Temperatura Incubadora n 31.6ºC 29.9ºC > 1500 84 92.9 % 78.6 % 1000 – 1500 70 85.7 % 77.1 % < 1000 28 50 % 14.3 % TOTAL 83.5 % 68.1 % Tomado de Silverman 31.6 ºC Incubadora Normotermica 29.9 ºC Incubadora Hipotermica

3 ENCEFALOPATIA IPOSSITO ISCHEMICACi sono 2momenti fisiopatologicamente importanti: O2 O2 METABOLISMO ANAEROBIO Produzione di radicali liberi dell ossigeno Inflammazione Perdita autoregulazione del flusso ematico cerebrale 6 ore Latenza < Produzione Accumulo di energia di lattato INSULTO NEURONALE PRIMARIO INSULTO NEURONALI SECUNDARIO NECROSI APAPTOSI Raccomendazioni per L’ assistenza al neonato con encefalopatia ipossico ischemica possible candidato al trattamento ipotermico SIN

4 CRITERIOS DE INGRESO A HIPOTERMIA TERAPEUTICACool Cap NICHD Toby N.Euro SIN Apgar 10’ ≤ 5 < 5 Rean. 10’ + pH © < 7 EB © > 16 Sarnat II y III EEG - ASFIXIA

5 Flexion Distal Ext. CompletaCRITERIOS DEFINICION ENCEFALOPATIA HIPOXICO ISQUEMICA MODERADA Y SEVERA VARIABLES MODERADA SEVERA 1 Nivel conciencia Letargo Estupor/Coma 2 Act. Espontanea Disminuida Nula 3 Postura Flexion Distal Ext. Completa Descerebrado 4 Tono Hipotonia Flacido REFLEJOS Succion Debil Ausente Moro Incompleto SISTEMA AUTONOMO Pupilas Miotica Midriatica No reactiva Frec. Cardiaca Bradicardia Variable Respiracion Resp. Periodica Apnea Criterio Ingreso: 3 signos de las variables estudiadas Tomado de: Whole body hypothermia for neonates with hipoxic ischemic encephalopathy. N Engl J Med 2005; 353:1574

6 TIPOS DE HIPOTERMIA TERAPEUTICASELECTIVA GLOBAL

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8 GRADOS DE HIPOTERMIA TERAPEUTICA EN FUNCION DE LA TEMPERATURA CENTRAL Minima: 34 – 36ºC Moderada: 32 – 34 ºC Moderada profunda: 30 – 32ºC Profunda: < 30ºC ( TºC rectal o esofagica )

9 SAFETY OF DEEP HYPOTHERMIA IN TREATING NEONATAL ASPHYXIACONTROL MH DH n 11 10 18 MORTALIDAD 18% 10% 11% CONVULSIONES *54% AMRI =36% 5% p < 0.05 MH: Moderada hipotermia DH: Hipotermia profunda Compagnoni G., Bottura Ch., Cavallaro G. Neonatology 2008;93:

10 FASES TRATAMIENTO CON HIPOTERMIA SISTEMICAConcepto relevante: rapidez induccion evita complicaciones INDUCCION Hipovolemia - Desequilibrio hidroelectrolico - Hiperglicemia MANTENIMIENTO: Concepto relevante: evitar fluctuaciones de Tº Concepto relevante: lentitud en el calentamiento RECALENTAMIENTO: evita complicaciones - Hidroelectroliticas - Metabolicas

11 EFECTOS SISTEMICOS DE LA HIPOTERMIA TERAPEUTICANEUROLOGICO HEMODINAMICO < Edema citotoxico < FC < Permeabilidad vascular > Contr. Miocardica < Apoptosis y muerte celular < Gasto cadiaco < Metabolismo cerebral > TA RESPIRATORIO HEPATICO/COAGULACION < pO2 y pCO > Enzimas hepaticas < Soporte ventilatorio < Plaquetas y funcion plaquetaria < Inflirtracion polimorfonucleares > Tpo coagulacion < Microtrombosis RENAL METABOLISMO Disfuncion tubular Glucosa: hiperglicemia > Diuresis Resistencia insulina < Secrecion insulina Lipidos:: > Glicerol > Ac.grasos libres > Lactato HIDROELECTROLITICO < k < Mg < P Hipovolemia

12 PUNTOS PRIMARIOS EN FUNCION ESTUDIOS MULTICENTRICOS PUBLICADOSCOOL CAP NICHD TOBY nEURO HIPO Control MORTALIDAD O DISCAPACIDAD 55% 66% 44% 62% 45% 53% 51% 83% MORTALIDAD 33% 38% 24% 37% 26% 27% 57% n 116 118 102 106 163 162 62 63

13 Death or Severe disability 0.81 (0.71-0.93) 9 ( 5-25) 0.002EFFECTS OF MODERATE HYPOTHERMIA ON NEUROLOGICAL OUTCOMES AT 18 MONTHS COMPARED WITH CONTROLS RISK RATIO ( 95% CI ) NUMBER NEEDED TO TREAT P VALUE Death or Severe disability 0.81 ( ) 9 ( 5-25) 0.002 Survival with normal outcone 1.53 ( ) 8 (5-17) 0.001 Mortality 0.78 ( ) 14 (8-47) 0.005 Severe disability in survivors 0.71 ( ) 9 (5-30) 0.006 Cerebral palsy in survivors 0.69 ( ) 8 (5-24) 0.004 Severe neuromotor delay in survivors 0.73 ( ) 10 (6-71) 0.02 Severe neurodevelopment delay in survivors 0.71 ( ) 9 (5-39) 0.01 Blindness in servivors 0.57 ( ) 17 (9-232) 0.03 Tomado de: Edwards D., Brocklehurst P., Gunna A., et al. Neurological outcomes at 18 months of age after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy: synthesis and meta-analysis of trial data. BMJ 2010; 340.

14 EFECTOS ADVERSOS DURANTE LA HIPOTERMIA TERAPEUTICACOOL CAP NICHD TOBY N EURO Hipotension 55% 42% 77% 53% > Tpo Coag. 50% - 41% > enzimas hepaticas 38% 20% 22% F. Renal Anormal 65% 26% Sepsis 3% 5% 12% 11%

15 PROTOCOLO HIPOTERMIA TERAPEUTICADEFINICION – CRITERIOS DE INGRESO: Asfixia Ex. Neurologico Reunion con padres y solicitud de consentimiento informado INDUCCION ENFRIAMIENTO Hipotermia rapida: menos complicaciones Fuentes de control de Tº Monitoreo continuo parametros vitales Estricto monitoreo Tº rectal Sedacion – Fenobarbital – Escalofrios Diuresis – Teofilina Metabolsmo glucosa ( 100 – 200 mg/dl ) Liquidos: 60 ml / Kg MANTENIMIENTO HIPOTERMIA Tº rectal: 32 – 34ºC Evitar fluctuaciones de la Tº y escalofrios Ayuno RECALENTAMIENTO Lento: 0.5ºC por hora Control estricto de laboratorio

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17 PROPHYLACTIC PHENOBARBITAL AND WHOLE BODY COOLING FOR NEONATAL HYPOXIC ISCHEMIC ENCEFALOPHALOPATHY HIPOTERMIA Y FENOBARBITAL HIPOTERMIA Probabilidad n 20 22 MORTALIDAD O DISCAPACIDAD 23% 42% 0.3 CONVULSION EN UCIN 15% 82% 0.0001 FENOBARBITAL AL ALTA 10% 45% 0.01 Meyn D., Ness J., Carlo W. J Pediat 2010; 157:334-6 Analisis multivariado: Apgar 5` profilaxis con fenobarbital y el peso, se asociaron con mejor resultado.

18 A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Effects of Prophylactic Theophylline on Renal Function in Term Neonates with Perinatal Asphyxia Alejandro G. Jenik, Jose M. Ceriani Cernadas, Adriana Gorestein, Jose Ramirez, Nestor Vain, Marcelo Armadans and Jorge Ferraris. WEIGHT Theophylline Group Placebo Group p Value* .004 .003 .005 .047 .375 Pediatrics 2000; 105: e45

19 CARACTERIZACION DE LOS EFECTOS PRODUCIDOS POR LA HIPOTERMIA TERAPEUTICA EN RECIEN NACIDOS CON ENCEFALOPATIA HIPOXICO ISQUEMICA

20 PROBLEMAS Organos y sistemas afectadosEfectos de la hipotermia terapeutica en organos y sistemas Grado de afectacion al ingreso y su asociacion con el resultado final inmediato

21 HIPOTESIS La hipotermia terapeutica produciria una detencion del proceso de daño secundario o de reperfusion, manifestada por la estabilizacion de las variables evaluadas 2. Habria una asociacion entre el grado de afectacion evaluada por el Apgar al 5º minuto, pH, EB, Ac. Lactico, LDH, y el resultado final in- mediato

22 OBJETIVOS Caracterizar las modicaciones fisiologicas y enzimaticas produ- cidas por la encefalopatia hipoxico isquemica y por el uso de hipotermia terapeutica. Verificar la hipotesis referida al grado de afectacion al ingreso y el resultado final inmediato.

23 CARACTERISTICAS POBLACION ESTUDIADA CON HIPOTERMIA TERAPEUTICAPeriodo: 2006 – 2011 Partos totales periodo: ( 2182 partos/año ) RN ingresados a hipotermia: 17 ( 1.55 ‰ ) Peso: x gr ( DS ) Edad gestacional: x ( DS 1.22 ) Apgar 1’: x 2.25 (DS 1.24 ) Apgar 5’: x 5.76 ( DS 1.80 ) Via terminacion: cesarea %

24 ESTADO ACIDO BASE AL INGRESOX S pH 6.90 0.18 SaO2 36.24 27.73 pO2 41.68 30.81 pCO2 66.62 32.32 EB 7.13 n 17 Muestra cordón umbilical: 12

25 Prehipotermia 48 hs Hipotermia 72 hs Hipotermia X S Probabilidad pHMODIFICACIONES DEL ESTADO ACIDO BASE PREVIO Y DURANTE EL TRATAMIENTO HIPOTERMICO Prehipotermia 48 hs Hipotermia 72 hs Hipotermia X S Probabilidad pH 0.0001 SaO2 pO2 0.001 pCO2 EB Analisis estadistico: analisis variancia 1 factor p < 0.05 significativo

26 MODIFICACIONES DE LA PRESION ARTERIAL Y PARÁMETROS RENALES PREVIO Y DURANTE EL TRATAMIENTO HIPOTERMICO Prehipotermia 48 hs Hipotermia 72 hs Hipotermia X S X S Probabilidad PAS 0.01 PAD 0.004 PAM 0.001 Uremia 0.397 Creatinina 0.754 Diuresis --- 0.329 Analisis estadistico: analisis variancia 1 factor p < 0.05 significativo

27 MODIFICACIONES ENZIMATICAS Y METABOLICAS PREVIO Y DURANTE EL TRATAMIENTO HIPOTERMICO Prehipotermia 48 hs Hipotermia 72 hs Hipotermia X S X S X S Probabilidad Lactico 0.01 LDH 0.736 CPK 0.562 GOT 0.530 GPT 0.694 GGT 0.182 Glicemia 0.122 Calcio 0.218 Analisis estadistico: analisis variancia 1 factor p < 0.05 significativo

28 MODIFICACIONES HEMATOLOGICAS PREVIO Y DURANTE LA HIPOTERMIAPrehipotermia 48 hs Hipotermia 72 hs Hipotermia X S X S X S Probabilidad Leucocitos 0.01 Plaquetas 0.425 TP 0.443 % Q 0.105 KPTT 0.756 Analisis estadistico: analisis variancia 1 factor p < 0.05 significativo

29 RESULTADO FINAL INMEDIATO E INTERVENCIONESDURANTE LA HIPOTERMIA n % Convulsion 4/17 23% Mortalidad 2/17 12% Buen Resultado 12/17 70% Mal Resultado 5/17 30% Inotropicos Ventilación Mecanica 14/16 87.50% Fenobarbital + DFH Sepsis (Bact. +) 6/17 35% Transfusión plasma 16/17 94% Resultado final inmediato Buen resultado: vivo y ausencia de convulsiones Mal resultado: muerto y/o convulsion

30 CARACTERIZACION RESULTADO FINAL INMEDIATO EN TERMINO DE MORTALIDAD Y / O CONVULSIONES Buen Resultado Mal resultado X S Probabilidad Lactico 0.009 Apgar 5 min. 0.012 PAM ( I ) 0.033 Plaquetas 0.036 PAD ( I ) 0.042 GPT 0.076 GOT 0.098 Definicion conceptual: Buen Resultado inmediato: ausencia de convulsiones y vivo Mal resultado inmediato: presencia de convulsiones y / o muerto Analisis estadistico: Test de comparación de medias no parametrico p < 0.05 significativo Mediciones al ingreso prehipotermia n 17 Buen resultado: n 12 ( ) Mal resultado: n 5 ( )

31 CARACTERIZACION DE RESULTADO FINAL INMEDIATOBUEN RESULTADO MAL RESULTADO X S Mx Min Probabilidad APGAR 5 6.53 1.51 8 5 4.20 2.13 7 1 .0.008 Ph 6.94 0.18 7.22 6.69 6.85 0.17 7.13 6.60 0.897 EB 7.11 - 6.3 33 6.26 - 14 32 0.835 LDH 2700 4800 950 4581 4748 13800 852 0.248 LACTICO 7.97 4.57 17.70 2.07 17.50 5.60 24.30 7.20 0.012 Analisis discriminante lineal Probabilidad modelo: 0.027 R2: D2: 3.886 F: 4.093

32 CONCLUSIONES Se caracterizaron las modificaciones fisiologicas y enzimaticas producidas por la encefalopatia hipoxico isquemica neonatal. 2. La hipotermia terapeutica produjo efectos sobre el estado acido base, la presion arterial, acido lactico y los leucocitos. 3. La hipotermia terapeutica no produjo modificaciones en el meta- bolismo de la glucosa y el calcio, en las enzimas de daño celular (LDH – CPK), en la coagulacion, en las enzimas hepaticas y en el riñon. 4. El resultado final inmediato evaluado por la presencia de convul- siones y mortalidad se asocio a modificaciones del acido lactico el Apgar al 5º minuto, la presion arterial y las plaquetas.