1
2 Carcinoma Urotelial Avançado O Papel da ImunoterapiaCarolina da Silva Cardoso Oncologia Clínica
3 Sem conflitos de interesse
4 Relevância Alta mortalidade do Carcinoma Urotelial avançadoDiagnóstico mais frequente entre 75 e 84 anos de idade (apenas 2% são diagnosticados <45) Mais da metade dos pacientes não são candidatos à terapia com platina (ex: PS, comorbidades, etc) OS < 2, comorbidade como disfunção renal. National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology and End Results Program. SEER Cancer Stat Facts: Bladder Cancer. Rosenberg JF, Hoffman-Censits J. Powles T, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicenter phase 2 trial. Lancet 2016; 387:
5 Relevância Pctes previamente tratados com terapia baseada em platina: SG em torno de 9 a 15 meses Taxa de resposta com QT 2ª linha em geral é < 20%, com mediana de SG de 6 a 9 meses Papel da imunoterapia em estadios mais precoces Rosenberg JF, Hoffman-Censits J. Powles T, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicenter phase 2 trial. Lancet 2016; 387: Hafez N. Petrylak DP. Conld PD-L1 prove to be na effective therapeutic target for bladder cancer? Immunotherapy 2015; 7:1-2
6 Papel da Imunoterapia 1976 – Dr. Álvaro Morales (Canadá)1990 – Aprovação de BCG intravesical 30-45% dos pacientes não respondem completamente >50% tem recorrência, com possibilidade para progressão para doença invasiva 1976 – 4 de 10 pacientes tiveram resposta com o uso de BCG intravesical para doença não musculo-invasiva. Mecanismo da BCG ainda não é totalmente conhecido. O fato que se sabe é que a BCG é internalizada pelas células uroteliais e células da bexiga. Algumas podem ser mortas pela toxicidade direta relacionada ao BCG. Além disso, a BCG internalizada induz a produção de citocinas proinflamatórias que acaba por recrutar células imune efetoras, incluindo Células T CD4 e CD8 e natural killers. Daniel P. Tetrylak, MD. Immunotherapy: The wave of the future in bladder cancer? Clinical Genitourinary Cancer. June supl S3-13
7 Evolução da ImunoterapiaIpi + Nivo Vacinas Adoptive T-cells 1990 2011 2016 2017 1990 – aprovação de BCG para doença carcinoma urotelial não musculo invasivo – aprovação de Ipilimumab pelo FDA para melanoma metastático. Alguns estudos tentaram sua utilização no cenário do carcinoma urotelial avançado, com pouco sucesso, sendo que alguns estudos mostravam taxa de resposta de apenas 5% – aprovação pelo FDA do Atezolizumab como segunda linha no tratamento do carcinoma urotelial avançado, baseado em estudo de fase II IMvigor – Nivolumab é aprovado pelo FDA também para tratamento de segunda linha do carcinoma urotelial avançado após exposição à platina, baseado no Checkmate – Maio houve a aprovação de Pembro para segunda linha (Keynote 045), pós falha à platina e para 1ª linha em pacientes não elegíveis ao uso de terapia baseada em platina (Keynote 052). Ipilimumab BCG Atezolizumab Nivolumab Pembrolizumab Avelumab Durvalumab
8 IMvigor210 Estudo fase II CA urotelial localmente avançado ou metastático Pós-QT com platina (coorte 2) Droga: Atezolizumab 1200mg q3w 316 pacientes Estratificação por PD-L1 (<1%, ≥1% e <5%, ≥ 5%) End point 1º: ORR 2 coortes – 1, cm pacientes que não tinham sido tratados e que tinham contraindicação à platina. 2, pacientes previamente tratados. Jean H. Hoffman-Censits, et al. IMvigor 210, a phase II trial of atezolizumab (MPDL3280A) in platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC). J Clin Oncol 34, no. 2_suppl (January 2016)
9 IMvigor210 Resultados: ORR 16% Resposta completa 7%Duração de resposta não alcançada no momento do follow-up de 17,5 meses Mediana de SG 7,9 meses Aprovação pelo FDA em 2016 OBS: IMvigor211 IMvigor211 – estudo de fase III que comparou Atezolizumab com qt e não atingiu seu end-point primário, sabido através de press release do laboratório. Jean H. Hoffman-Censits, et al. IMvigor 210, a phase II trial of atezolizumab (MPDL3280A) in platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC). J Clin Oncol 34, no. 2_suppl (January 2016)
10 Checkmate 275 Estudo fase II CA urotelial localmente avançado ou metastático Pós-QT com platina Droga: Nivolumab 270 pacientes Estratificação por PD-L1: ≥1% e ≥ 5% Prof Padmanee Sharma, MD et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet. Volume 18, No. 3, p312–322, March 2017
11 Checkmate 275 Resultados: Resp objetiva 52 (19,6%)Melhor resposta global RC 6 (2%) RP 46 (17%) DE 60 (23%) PD 104 (39%) Duração de resposta NR (7,43 – NR) Prof Padmanee Sharma, MD et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet. Volume 18, No. 3, p312–322, March 2017
12 Checkmate 275 Prof Padmanee Sharma, MD et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet. Volume 18, No. 3, p312–322, March 2017
13 Keynote 012 Estudo fase Ib CA urotelial localmente avançado ou metastático Pós-QT com platina Droga: Pembrolizumab 10mg/Kg q3w 27 pacientes com doença mensurável PD-L1 + ORR 26% (11% RC e 15% RP) Duração mediana de resposta 10 meses Tanguy Y Seiwert , et al. Safety and clinical activity of pembrolizumab for treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-012): an open-label, multicentre, phase 1b trial. Lancet, Volume 17, No. 7, p956–965, July 2016
14 Keynote 045 Estudo fase IIICA urotelial localmente avançado ou metastático Pós-QT com platina Droga: Pembrolizumab 200mg q3w vs QT (Paclitaxel, Docetaxel ou Vinflunina) 542 pacientes PD-L1 ≥ 10% End points primários: SG e SLP Motivou a aprovação do Pembro em 2ª linha, em pacientes previamente expostos à platina. Joaquim Bellmunt, et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2017; 376:
15 Keynote 045 Resultados: Além do mais, a taxa de resposta objetiva foi também maior no grupo do Pembrolizumabe 11,4 vs 21,1% Joaquim Bellmunt, et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2017; 376:
16 Keynote 045 Atualização ASCO 2017 (Abstract 4501)Benefício de SG se mantém com follow-up longo SG mediana 10,3 vs 7,4 meses; HR 0,7; P=0,0004 SG 12m (44,4% vs 30,2%) e 18m (36,1% vs 20,5%) Maior ORR se mantem Duração de resposta maior para Pembrolizumab Duração de resposta mediana: não alcançada vs 4,4m Melhor perfil de toxicidade Aprovação completa do FDA – standard of care. J Clin Oncol 35, 2017 (supple; abtr 4501)
17 Keynote 052 Estudo fase II CA urotelial localmente avançado ou metastático Pacientes inelegíveis à platina Droga: Pembrolizumab 200mg q3w 370 pacientes (1ª análise aos 8 meses) PD-L1 ≥ 10% End point primário: ORR 24% (RC 6%) Além do mais, a taxa de resposta objetiva foi também maior no grupo do Pembrolizumabe 11,4 vs 21,1%. Pacientes inelegíveis à platina: ECOG PS 2, creatinine clearance (calculated or measured) < 60 but ≥ 30 mL/min, grade ≥ 2 (CTCAE v4) audiometric hearing loss or peripheral neuropathy, or NYHA class III heart failure A. Balar, et al. Pembrolizumab (pembro) as first-line therapy for advanced/unresectable or metastatic urothelial cancer: Preliminary results from the phase 2 KEYNOTE-052 study. Ann Oncol (2016) 27 (suppl_6): LBA32_PR.
18 Keynote 052 Atualização ASCO 2017 (Abstract 4502)Clinicamente eficaz, com atividade antitumoral duradoura ORR 29% em todos os pacientes Benefício de todos os subgrupos Mediana de resposta ainda não alcançada Melhor perfil de toxicidade que as outras opções na 1ª linha Estratificação por PD-L1 Pacientes com PD-L1 ≥ 10%: ORR 51% Pacientes que não inelegíveis para o tratamento com cisplatina podem ser considerados como elegíveis para cuidados paliativos exclusivos. J Clin Oncol 35, 2017 (supple; abtr 4502)
19 Aprovação FDA Durvalumab (anti PD-L1)Resposta objetiva em 38% dos pacientes 15/16 pacientes que responderam tinham PD-L1 + Avelumab (anti PD-L1) JAVELIN fase Ib com 44 pacientes Resposta objetiva em 50% dos pacientes PD-L1 + JAVELIN Bladder 100: fase III (em andamento) JAVELIN Bladder 100 – terapia de manutenção em pacientes que não progrediram à primeira linha com platina. Durvalumab (Imfinzi) [news release]. Silver Spring, MD: US Food and Drug Administration; May 1, 2017. Apolo AB, Infante JR, Hamid O, et al. Safety, clinical activity, and PD-L1 expression of avelumab (MSB C), an anti-PD-L1 antibody, in patients with metastatic urothelial carcinoma from the JAVELIN Solid Tumor phase Ib trial. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl 2S; abstr 367).
20 Brasil ?
21 OBRIGADA