1 Centro de Inmunología Molecular
2 ¿Qué reemplazará a la economía tecnológica?Tras la economía de la información llegará la bioeconomía, y cambiará nuestra percepción del mundo Mayo 17, Actualizado: 1:52 PM EDT (1752 GMT Por STAN DAVIS y CHRISTOPER MEYER Durante este período de infotecnología y biotecnología, digitalizaremos muchos procesos biológicos. Hasta ahora, predominan cuatro tipos de información: los números, las palabras, los sonidos y las imágenes. Pero la información llega también de muchas otras formas, como olores, sabores, tacto, imaginación e intuición. El problema es que las tecnologías necesarias para estas nuevas formas de información no han sido desarrolladas lo suficiente para ser comercialmente viables. Pero lo serán para el 2000 .
3 LA BIOINFORMÁTICA ES LA CIENCIA QUE UTILIZA UNA COMBINACION DE LAS TECNOLOGIAS DE LA COMPUTACION, LAS CIENCIAS DE LA INFORMACION Y EL CONOCIMIENTO BIOLOGICO, PARA COLECCIONAR, ALMACENAR, RELACIONAR, MODELAR E INTERPRETAR DATOS BIOLOGICOS.
4 DEFINICIONES DEL NIH (2000)BIOINFORMATICA BIOLOGIA COMPUTACIONAL Investigación, desarrollo o aplicación de herramientas y enfoques computacionales, para expandir el uso de datos biológicos, médicos conductuales o de salud; incluyendo la adquisición, almacenamiento, organización, archivo, análisis o visualización de los datos. El desarrollo y aplicación de métodos de análisis de datos y métodos teóricos, modelación matemática y técnicas de simulación computacional, para el estudio de sistemas biológicos, conductuales y sociales.
5 DONDE ESTAN LAS OPORTUNIDADESBIOINFORMATICA: DE LA BIOLOGIA MOLECULAR HACIA LA BIOLOGIA CUANTITATIVA DE SISTEMAS CIM: QUE ESTAMOS HACIENDO DONDE ESTAN LAS OPORTUNIDADES LAS IMPLICACIONES PRACTICAS 3 ESTRATEGIAS PARA LA BIOINFORMATICA ¿QUE ESTA SUCEDIENDO EN LA BIOLOGIA? Masas de datos Limitaciones del enfoque reduccionista Impacto de las ciencas de la computación CIM: ¿COMO LLEGAMOS AL PROBLEMA?
6 Remisión Completa en Pacientes Avanzados de Cabeza y CuelloTumor (Base de Lengua) Remisión Completa
7 IMAGEN DE TUMORES MAMARIOS CON EL ANTICUERPO 14F7PV Dosis 0.3mg 8 h RIGHT LEFT 24h RIGHT LEFT
8 EGFR TGF EGF hR3 MoAb VACCINE HER-1
9 Antes del Tratamiento Después del Tratamiento
10 ¿ ? › 400 000 ARTICULOS CIENTIFICOS EN INMUNOLOGIA DESDE 1990(1 cada 20 minutos) NUEVAS VACUNAS rec Hepatitis B Hib ? MALARIA SIDA TB PARASITES CANCER
11 EL PROBLEMA CENTRAL DE LA INMUNOLOGIA: TOLERANCIA .vs. INMUNIDADSELF NON SELF Proteínas 107 Epitopes 1012 Idiotipos 1017 Antígenos 1 Bact 104 Ag 106 Epitopes + Alimentos 1011 LINFOCITOS 108 ESPECIFICIDADES 107 COMBINACIONES VDJ
12 SISTEMAS DE SELECCIÓN ADAPTATIVAGENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD SELECCIÓN ADAPTATIVA MEMORIA DEPENDENCIA DE “CONTEXTO” REDUNDANCIA = ROBUSTEZ GENOMA SIST. INMUNE SIST. NERVIOSO CENTRAL LENGUAJES SUPER-COMPUTADORAS ¿?
13 ALGO NUEVO ESTA SUCEDIENDO EN LA BIOLOGIA1999 2002 2004
14 No hay nada en el mundo tan poderoso, como una idea cuyo tiempo ha llegado.Víctor Hugo
15 ¿Porqué AHORA?: CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES MASAS DE DATOS (avalanchas). EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR REDUCCIONISTA. DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL “CAOS DETERMINISTA”. CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION “IN SILICO”, Y CONECTIVIDAD.
16 LAS FUENTES DE MASAS DE DATOSSecuenciación de genomas. Patrones de expresión génica: tecnología de “microarrays”. Proteómica. Estructura de proteínas. Mapas de interacción proteína-proteína. Ensayos Clínicos.
17 Avalanchas de datos biológicosGeles bidimencionales de proteómica Medición simultánea de poblaciones celulares por citometría de flujo DNA microarrays DC0 DCLPS DCVSSP CD40 CD83 CD86 HLA-DR Cómo almacenar y sobre todo interpretar estas crecientes masas de datos?
18 Gran capacidad de cómputoSupercomputadora Cluster de computadoras Ya tenemos la posibilidad de simular sistemas bien complejos.
19 “OMICS” GENOMA TRANSCRIPTOMA PROTEOMA METABOLOMA FISIOMA (órganos)X B C E METABOLOMA FISIOMA (órganos) FENOMA (fenotipos)
20 NUMEROS PARA PENSAR: Moléculas orgánicas conocidas 107 Especies de seres vivos 106 millones (108) Genes en el Genoma Humano “Espacio de Estados” del genoma = (!) Proteínas de una célula Anticuerpos diferentes en un individuo 108 Anticuerpos diferentes posibles 1030 Proteínas existentes en la biosfera 108 x 105 = 1013 Proteínas (100aa) posibles con 20aa = 10130 Neuronas en el cerebro 1011 Conexiones inter-neuronales 1015 Moléculas de Hidrógeno en el universo conocido 1060
21 ¿Porqué AHORA?: CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES MASAS DE DATOS (avalanchas). EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR REDUCCIONISTA. DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL “CAOS DETERMINISTA”. CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION “IN SILICO”, Y CONECTIVIDAD.
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23 LAS HIPOTESIS DE LA BIOLOGIA MOLECULAR LAS EVIDENCIAS DE COMPLEJIDADNO ES TAN SIMPLE LAS HIPOTESIS DE LA BIOLOGIA MOLECULAR LAS EVIDENCIAS DE COMPLEJIDAD El genoma humano tiene genes (98% homología con Chinpancé) El genoma de Ratón: Y el de drosofila: Splicing alternativo en ≈ 40% de los genes (un gene en aves = 576 variantes de proteínas) Priones y Chaperonas. llllllllllllllllllllllllllllllllllllll Frecuencia de error in vivo 1/ in vitro 1/102 Toda la información genética está en los Genes (DNA). Un gene codifica para una proteína. lllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll La secuencia de aminoácidos determina la conformación espacial. La estructura en doble hélice garantiza la duplicación del DNA.
24 NO ES TAN SIMPLE: INMUNOLOGIATGF + Desarrollo Normal Microglobulina P2: IL2: EXPERIMENTOS CON RATONES K.O. No MHC I No CD8 Desarrollo Normal X Desarrollo Normal de Células T (y Autoinmunidad)
25 SISTEMAS COMPLEJOS: Sistemas con propiedades que no son predecibles a partir de una descripción completa de sus componentes. Cualitativamente deferentes de la suma de las partes. Orden Emergente. Comportamiento caótico = sensibilidad masiva a pequeñas perturbaciones. NO SIEMPRE SON CAOTICOS:
26 LA COMPLEJIDAD EN LOS SISTEMAS BIOLOGICOSREDUNDANCIA DEGENERACION INTERACCIONES NO-LINEALES Y AMPLIFICACION COOPERATIVIDAD Y “EFECTOS UMBRAL” TRANSICION DE FASE PROPIEDADES EMERGENTES SEVERAS LIMITACIONES: AL PODER DE LA INTUICION A LA EFICACIA DE LOS EXPERIMENTOS REDUCCIONISTAS A LAS DESCRIPCIONES ANALITICAS
27 REDUNDANCIA, DEGENERACION y ROBUSTEZFrom: D.Hanahan and R.A.Weinberg THE HALLMARKS OF CANCER Cell, Vol 10:57 (2000)
28 AMPLIFICACIONES NO-LINEALES7d ENSAYOS DE PROLIFERACION IL-2 Td 10 hs 8 hs LA EXPANSION CLONAL ES EXPONENCIAL LAS CASCADAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES SON CATALITICAS (Germain, R. Science 293:240, 2001)
29 COOPERATIVIDAD Y EFECTOS “UMBRAL”VmS Km+S v s V = VmSn Kmn+Sn
30 ¿Porqué AHORA?: CAPACIDAD TECNOLOGICA DE ADQUISICION DE ENORMES MASAS DE DATOS (avalanchas). EVIDENCIAS DE LIMITACIONES DEL ENFOQUE MOLECULAR REDUCCIONISTA. DESARROLLO DE LAS TEORIAS DE LA COMPLEJIDAD Y EL “CAOS DETERMINISTA”. CAPACIDAD DE COMPUTO Y SIMULACION “IN SILICO”, Y CONECTIVIDAD.
31 Gran capacidad de cómputoSupercomputadora Cluster de computadoras Ya tenemos la posibilidad de simular sistemas bien complejos.
32 BIOLOGIA DE SISTEMAS COMPLEJOSLA SEGUNDA VUELTA BIOLOGIA DE SISTEMAS COMPLEJOS 2000 BIOLOGIA DE SISTEMAS BIOLOGIA MOLECULAR
33 BIOINFORMATICA: CONVERTIR EL PROBLEMA EN OPORTUNIDADMINERIA EN BASE DE DATOS DATOS PATRONES HIPOTESIS SIMULACION: EXPERIMENTOS “in silico” MODELOS MATEMATICOS PREDICCIONES ANALISIS COMPARATIVOS DE SISTEMAS Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros
34 SISTEMAS COMPLEJOS: Sistemas con propiedades que no son predecibles a partir de una descripción completa de sus componentes. Cualitativamente deferentes de la suma de las partes. Orden Emergente. Comportamiento caótico = sensibilidad masiva a pequeñas perturbaciones. NO SIEMPRE SON CAOTICOS:
35 ATRACTORES DINAMICOS Y POZOS DE ATRACCION N”nodos” 2 estados Espacio de estados = 2N 1000 nodos 21000 = estados 1012 Linfocitos 108 Clonos “NAIVE” de “MEMORIA”
36 ATRACTORES x1 (Idiotype) x2 (Anti-Idiotype) dx1 dt= m + x1 [Pf (x2) – d] dx2 = m + x2 [Pf (x1) – d] Perelson,A.S. and Weisbuch,G Reviews of Modern Physics 69:1219 (1997)
37 El proceso de modelación en cienciaSelección de observaciones relevantes Observaciones experimentales Modelo Esquema mental de la realidad. Análisis Predice comportamiento del sistema. Hipótesis para nueva experimentación El proceso de investigación científica es la constante formulación de un modelo apropiado de la realidad en estudio (Robert Rosen)
38 Observaciones experimentales Hipótesis para nueva experimentaciónCómo se inserta la modelación matemática en la investigación científica? Selección de observaciones Postulados y axiomas Modelo Esquema mental de la realidad. Observaciones experimentales Modelo Hipótesis para nueva experimentación
39 MODELACION DE DINAMICA DE POBLACIONESTolerance and Immunity in a mathematical model of T cell mediated suppression Kalet León 1,2,3, Agustín Lage 1 & Jorge Carneiro2, J. Theort. Biol. (2003) R T (-) (+)
40 MODELOS DE REDES dx1 dt = m + x1 [pf(hi) - d] hi = Jij Xj å
41 CIM: IDENTIFICACION DE REDES IDIOTIPICAS T-BL f B 1E10´ P3´ TGF b IL 10, IL 6 IL 4 Tr CD4 + Th No Ab3 response Ab1 P3´ Ab2 1E10´ IL 10 IL 2
42 ARQUITECTURA DE LAS REDESRANDOM NETWORKS SCALE – FREE NETWORKS NUMERO DE NODOS NUMERO DE NODOS log NUMERO DE VINCULOS NUMEO DE VINCULOS log METABOLISMO ANTE FALLOS AL AZAR INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA ROBUSTEZ ANTE FALLOS AL AZAR VULNERABILIDAD ANTE ATAQUES SELECTIVOS SOBRE NODOS PROPIEDADES
43 EGFR TGF EGF hR3 MoAb VACCINE HER-1
44 HACIA UNA TEORIA DE LA CELULATHE E-CELL PROJECT (www.c-cell.org)
45 INTUICION ASISTIDA POR COMPUTADORAS:EL EXPERIMENTO ES EL CRITERIO ULTIMO DE VERDAD, PERO NO SIEMPRE EL PUNTO DE PARTIDA.
46 BIOINFORMATICA: CONVERTIR EL PROBLEMA EN OPORTUNIDADMINERIA EN BASE DE DATOS DATOS PATRONES HIPOTESIS SIMULACION: EXPERIMENTOS “in silico” MODELOS MATEMATICOS PREDICCIONES ANALISIS COMPARATIVOS DE SISTEMAS Evolución y Sistemas ecológicos Systema Inmune Sistema Nervioso Central Lenguajes Sistemas Ingenieros
47 SISTEMAS DE SELECCIÓN ADAPTATIVAGENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD SELECCIÓN ADAPTATIVA MEMORIA DEPENDENCIA DE “CONTEXTO” REDUNDANCIA = ROBUSTEZ GENOMA SIST. INMUNE SIST. NERVIOSO CENTRAL LENGUAJES SUPER-COMPUTADORAS ¿?
48 LAS BASES DEL APRENDIZAJE EN EL SISTEMA INMUNEGENERACIÓN AL AZAR DEL REPERTORIO (Diversidad Combinatoria) DISTRIBUCION CLONAL DEL REPERTORIO. SELECCIÓN ADAPTATIVA DEL REPERTORIO. V D J
49 EL CEREBRO HUMANO: 1011 NEURONAS 1015 CONEXIONES SINAPTICAS3.2 X 106 Km de CABLE 1.5 Kg 10 WATT
50 EL SNC COMO SISTEMA DE RECONOCIMIENTO Y SELECCION ADAPTATIVA GENERACION AL AZAR DE DIVERSIDAD + SELECCION ADAPTATIVA DEL REPERTORIO (TNGS) From: G.M. Edelman on the Matter of Mind, 1992.
51 EL RETO: HACIA UNA TEORIA DEL ORIGEN BIOLOGICOPROPIEDADES EMERGENTES DE LOS SISTEMAS DINAMICOS (“en el borde del caos”) EFECTOS DE RED AUTO-ORGANIZACION + VARIACION AL AZAR + SELECCIÓN ADAPTATIVA COMO SURGE UN COMPORTAMIENTO COMPLEJO A PARTIR DE INTERACCIONES SIMPLES
52 QUE EXISTE EN CUBA CIGB:Asimilación Tecnológica y Formación de Recursos Humanos. Tamizaje “in-silico” (Dengue y Sida). Genes asociados con HTA y enf. Neuropsiquiátricas. Varios proyectos en Proteómica. FINLAY: Proteómica de la Neisseria. CIM: Simulador del Sistema Inmune. “Docking” Dinámico. NEURO: Proyecto Neuroinformática. Mapeo eléctrico cerebral. Tratamiento de Imágenes. ICIMAF: Grupo de reconocimiento de patrones e ingeniería de datos. Fac. Química UH: Grupo de Química Computacional. Fac. Física UH: Cátedra de Complejidad. Fac. CIB Matemática, UH: Estudios de Sistemas Dinámicos no-lineales.
53 LAS ZONAS DE OPORTUNIDAD PARA LA BIOINFORMATICAMás del 50% de la inversión es en VACUNAS. Proteómica de microrganismos. Algoritmos de predicción de epitopes. Distribución poblacional de la respuesta. Ventaja competitiva en Meningitis. Proteómica del Meningococo. Varias Vacunas “Terapéuticas”. Modelos de simulación de la regulación del sistema inmune ¿Cómo vacunar?. Biofármacos (proteínas recombinantes y anticuerpos). Predicción de la conformación espacial. Predicción de afinidades. Predicción de estabilidad. Tamizaje “in-sílico”. Complejidad creciente de los ensayos clínicos. Estadística para problemas de muchas variables y pocos datos. Area estratégica de las Neurociencias. Desarrollo de sistemas de medición. Mapeo Cerebral. Integración de imágenes cerebrales. Prótesis Biónicas. Sistemas de Diagnóstico a escala poblacional. Epidemiología Molecular. Caracterización genética de la población cubana.
54 CIM: ¿QUE ESTAMOS HACIENDO?DESARROLLO DEL “SIMULADOR” DEL SISTEMA INMUNE. EVALUACION DE PREDICCIONES SOBRE COMBINACION ENTRE VACUNAS E INMUNOSUPRESION. ANTICUERPOS “ANTI-IDIOTIPO” DE ALTA CONECTIVIDAD. IDENTIFICACION DE REDES IDIOTIPICAS T-B. DINAMICA DE SUBPOBLACIONES DE LINFOCITOS. PREDICCION DE INTERACCIONES “PROTEINA-LIGANDO”. TRANSITO RAPIDO A LA “PRUEBA DE CONCEPTO EN LA CLINICA”.
55 CIM: EL “SIMULADOR” DEL SISTEMA INMUNETolerance and Immunity in a mathematical model of T cell mediated suppression Kalet León 1,2,3, Agustín Lage 1 & Jorge Carneiro2 (J. Theoret, Biol. 2003) Nivel de Presentación Cels. Reguladoras Tiempo
56 CIM: Desarrollo de Métodos de Predicción de Interacciones Proteína-LigandoMinería de Datos Algoritmos de docking Objetivo: Extraer regularidades geométricas y físico-químicas presentes en las interacciones proteína-ligando Objetivo: Crear algoritmos que exploren la flexibilidad de la proteína y los ligandos en tiempos de cálculo “razonables” para screening virtual Carbono Nitrógeno Oxígeno Arginina Tirosina Aplicación de nuestros algoritmos de docking a un problema real “Docking” del NeuGc-GM3 al sitio de unión del anticuerpo 14F7
57 Inmunoterapia Combinada en Animales Modelación MatemáticaCERRAR EL LAZO Inmunoterapia Combinada en Animales Modelación Matemática Ensayos Clínicos Combinados
58 EL DESAFIO EDUCACIONALRecombinación de conocimientos integrada en el currículo. F. Biología Formación de Post-grado común en Bioinformática y Biología Cuantitativa Proyectos específicos de Investigación F. Física F. Química CURSOS AVANZADOS Biología CURSOS BASICOS DE CIENCIAS Física Química