1 Centro Nacional de Control de Calidad de Biológicos - ANLIS“Calidad en Vacunas” Primer Encuentro Regional de Inmunizaciones de las provincias de la Región Centro y Tierra del Fuego 29 de Noviembre de 2013 Lic. María Luisa Brero Centro Nacional de Control de Calidad de Biológicos - ANLIS

2 La vacunación consiste en la administración de un microorganismo, una parte de él, o un producto derivado del mismo, natural o sintético, (antígenos inmunizantes), con el objeto de producir una respuesta inmunológica similar a la de la infección natural, pero sin peligro para el vacunado.

3 Las vacunas hablan Fecha de Vencimiento Agitar bien antes de usarMantener entre 2 y 8º C Aplicar por vía subcutánea Reconstituir con diluyente correspondiente Vacuna Vacuna NO aplicar a paciente…

4 Diferencia entre vacunas y preparaciones farmacéuticasSu naturaleza biológica Tipos de materia prima utilizadas Los métodos biológicos en los controles de calidad Su fabricación, control y reglamentación exigen conocimientos y procedimientos especiales

5 Vacuna ideal Reproducir una respuesta inmune similar a la de la infección natural Efectiva en todos los grupos etarios relevantes (más de 90% de protección) Mínimos efectos secundarios Segura Sin contraindicaciones Confiere inmunidad de Rebaño Inmunidad persistente a largo plazo Dosis única Compatible (combinación o co-administración) con otras vacunas Administración no invasiva Administración precoz, en los primeros meses de vida Estable a temperatura ambiente Fácil de producir y económicamente asequible

6 Componentes de una vacunaAntígeno Adyuvante Conservante Inactivante Otros - (Estabilizadores, proteínas heterólogas, etc.)

7 Calidad Conjunto de características de un elemento que le confieren la aptitud para satisfacer necesidades explícitas e implícitas OPS -1997 * Grado en que un conjunto de características inherentes cumple con los requisitos. ISO 9000:2000

8 Control de Calidad Técnica o actividades planificadas para verificar el cumplimiento de especificaciones de un producto. Conjunto de métodos y actividades de carácter operativo que se utilizan para satisfacer el cumplimiento de los requisitos de calidad establecidos. (OPS-1997) Parte de la Gestión de la Calidad orientada al cumplimiento de los requisitos de la Calidad ISO 9000:2000 (3.2.10)

9 Niveles de Control de CalidadMateriales de partida Productos Intermedios Producto Terminado

10 Control de Calidad de Producto TerminadoEmbalaje Prospecto Etiqueta Envase Antígeno Adyuvante Conservante Conjugante Diluyente Jeringas y Agujas

11 Cualidades que debe poseer una VacunaSegura Potente Eficaz

12 Seguridad Ausencia de contaminantes Inocuidad Toxicidad EspecíficaSe estudia en el laboratorio mediante los ensayos: Ausencia de contaminantes Inocuidad Toxicidad Específica

13 Potencia La habilidad específica o capacidad del producto, evaluado mediante apropiadas pruebas de laboratorio, para alcanzar un resultado dado.” Las pruebas de potencia consisten en ensayos “In vitro” o “In vivo”, o ambos, diseñados específicamente para cada producto.

14 Producto Biológico Sustancia compleja de origen biológico, análogo semisintético o sintético, cuya identidad, potencia e inocuidad no pueden ser completamente caracterizadas por métodos físico-químicos.

15 Valoración Biológica Se denomina así a la aplicación de ensayos para medir la cantidad de una sustancia biológicamente activa, en término de la respuesta que produce en animales, células vivas o sistemas enzimáticos purificados.

16 Estrategias aplicadas al desarrollo de antígenos vacunalesMICROORGANISMO ATENUADO BCG FA S R P MICROORGANISMO INACTIVADO Rabia, Pertussis WCV TOXINA DETOXIFICADA Tétanos, Difteria Pertussis acelular, Meningococcica, Pneumocóccica, Hib ANTIGENOS PURIFICADOS PEPTIDOS RECOMBINANTES Hepatitis B Hib POLISACÁRIDO SINTÉTICO

17 Métodos empleados en el Control de CalidadFISICO-QUIMICOS Esterilidad Ausencia de contaminantes Recuento de microorganismos viables Titulación viral en cultivo celular Aglutinación Inmunoprecipitación Inmunoelectroforésis Elisa Dot Blot Potenciométrico Gravimétrico Volumétrico Cromatografico Espectrofotométrico Inocuidad en ratón y cobayo Toxicidad específica en animales adultos y lactantes Inmunogenicidad Seroneutralización Ensayo de desafío Presencia de toxinas activas etc pH, Aluminio, Fenol, Formaldehído, Merthiolate, Proteínas, Nitrógeno, Pentosas, Ac.Siálico, Fósforo,etc. MICROBIOLÓGICOS INMUNOLOGICOS BIOLOGICOS

18 Metodologías Empleadas para Evaluar AntígenosINMUNOGENICIDAD Titulación de anticuerpos “In Vivo” Tétanos (FDA) Difteria (FDA) Titulación de anticuerpos“In Vitro” Hepatitis B DESAFIO Pertussis Rabia Difteria (OMS) Tétanos (OMS) CUANTIFICACION de AG Recuento de Microorganismos Viables BCG Tifoidica Atenuada Colérica Atenuada CVD 103 Hg R Titulación en Cultivo Celular Fiebre Amarilla, Sarampión,Parotiditis Rubeola,Polio Titulacíon en Ratón Fiebre Amarilla Inmunodifusión Radial en Gel Influenza Espectrofotométrico Ribosa:Haemophilus influenzae b (Hib ) Ac. Siálico:Meningococcica (C) Fósforo:Meningococcica (A) O- Acetilo Tifoídica a polisacárido (Vi)

19 Vacuna Hepatitis B Ensayos a realizar: Esterilidad Inocuidad en ratónCaracterísticas: Proteína recombinante,producto del gen que codifica para HBsAg inserto en genoma de una levadura Saccharomices cerevisiae, adsorbida a Hidróxido de Aluminio Ensayos a realizar: Esterilidad Inocuidad en ratón Inocuidad en cobayo Determinación de Al Cuantificación de Ag Potencia

20 - 4 28 29 30 Verificación de criterios de Aceptación del ensayoDía - 4 28 29 30 Verificación de criterios de Aceptación del ensayo Evaluación estadística de los datos. Obtención de resultado Informe Animales Recepción Sexado Cuarentena Selección de animales Sexo (hembras) Peso (14 a 16 grs) Inmunización Vacuna de referencia: 16 ratones x 4 diluciones = 64 Vacuna a evaluar: Solución Fisiológica – Grupo control = 16 Sangría Separación de sueros Envasado Almacenado a -20ºC Evaluación de Sueros Determinación de anticuerpos a –Hbs por método Elisa Datos: 144

21 Tiempo requerido para la evaluación

22 Responsable de la CalidadLa responsabilidad última de la Calidad de las vacunas reside en los fabricantes. Los gobiernos colaboran con los fabricante de vacunas, a través de sus Autoridades Nacionales de Control para garantizar no solamente que las vacunas sean inocuas, activas y eficaces , sino que la calidad de cada lote consecutivo preparado siga siendo elevada.

23 CADENA DE FRIO

24 Ley Sancionada el 11/03/09 Promulgada el 26/03/ Ley de regulación de la cadena de frío de los medicamentos ARTICULO 1º — En un plazo de dos (2) años a partir de la vigencia de la presente ley, todos los medicamentos de uso humano o veterinario, conteniendo principios activos termolábiles, deberán tener incorporado un testigo de temperatura en el envase individual, de carácter indeleble, inalterable e irreversible, que permita verificar que dicho producto no ha perdido la cadena de frío al momento de llegar al consumidor. ARTICULO 2º — El testigo será incorporado por la fábrica y deberá permanecer en el medicamento hasta la unidad de consumo individual. ARTICULO 3º — Para las presentaciones multidosis, el testigo deberá permanecer en el envase, de manera que el consumidor pueda verificar que en el producto en su poder no se interrumpió la cadena de frío, desnaturalizando o inactivando las propiedades originales del medicamento. ARTICULO 4º — La autoridad de aplicación promoverá en forma directa y/o a través de los actores en la cadena de frío, el mayor conocimiento de la población sobre el sistema implementado, sus características, y las recomendaciones para una adecuada y eficaz implementación. ARTÍCULO 5º — El Poder Ejecutivo designará la autoridad de aplicación de la presente ley y dictará su reglamentación, con el objeto, entre otros, de: a) Determinar por sus propiedades que productos deberán catalogarse como termolábiles y establecer un orden de prioridad de los mismos para aplicar el testigo de temperatura; b) Establecer las temperaturas máxima y mínima a las que cada producto pueda estar sometido sin perder su esencia, y el tiempo de vida útil estimado a partir de que se produzca el corte de la cadena de frío; c) Definir normas con las características que debe poseer el testigo, de acuerdo con lo estipulado en el artículo 1º de la presente, y establecer los procedimientos de fiscalización conforme a las mismas; d) Establecer el programa a cumplir con cada medicamento para implementar la incorporación del testigo; e) Determinar la responsabilidad de los actores en cada etapa de la cadena de frío y la forma en que se deberá registrar dicho cumplimiento; f) Establecer el procedimiento para la destrucción de la unidad; g) Establecer las sanciones correspondientes a la infracción de cada responsabilidad. ARTÍCULO 6º — En casos excepcionales, y con la expresa y debida fundamentación, la autoridad de aplicación podrá extender en doce (12) meses como máximo, el plazo de dos (2) años dispuesto en el artículo 1º de la presente Ley. ARTICULO 7º — Comuníquese al Poder Ejecutivo nacional.

25 Monitor de Viales de VacunasUTILIZAR NO UTILIZAR El cuadrado central es más claro que el círculo El cuadrado central es igual o mas oscuro que el círculo

26 Monitor de Viales de VacunasPermite decidir que vial usar primero Reduce el desperdicio: por falla de la cadena de frío al finalizar la jornada de vacunación (Ejemplo OPV de 25% a < de 10%) Sólo da información del Vial al que está adherido. No puede ser usado como indicador de exposición de otras vacunas La fecha de Vencimiento del vial tiene prioridad sobre el estado del MVV.

27 Monitor de Vial de VacunasPresentación Etiquetas Círculos (dots) Categoría Vacunas Nº días a punto final a 37ºC Nº días a punto final a 25ºC Tiempo a punto final a 5ºC MVV 30: Alta estabilidad 30 193 > 4 años MVV 14: Media estabilidad 14 90 > 3 años MVV 7: Moderada estabilidad 7 45 > 2 años MVV 2: Poco estable 2 N/D 225 días

28 Estabilidad Térmica de VacunasTd, TT, hepatitis B Hib, DT BCG DTP, yellow fever Measles OPV

29 SISTEMA DE PRECALIFICACIÓN

30 Sistema de Precalificación de VacunasPrincipios Confianza en la Autoridad Regulatoria Nacional de los países productores Comprensión de los procesos de producción y de los métodos de control Consistencia de la Producción asegurada por el cumplimiento de Buenas Prácticas de Manufactura. Ensayo al azar para verificar el cumplimiento de especificaciones Monitoreo de quejas en el campo Prerrequisito La Autoridad Regulatoria Nacional responsable del producto es "funcional" según las evaluaciones realizadas usando los indicadores establecidos por OMS.

31 Sistema de Precalificación de VacunasProceso Revisión del proceso general de producción y procedimientos de control de calidad Ensayo de consistencia de lotes Visita conjunta entre OMS y ANR a las instalaciones de manufactura. Aseguramiento de la aceptabilidad continuada Reevaluaciones a intervalos preestablecidos Ensayo de lotes elegidos al azar Monitoreo de fallas para cumplir con especificaciones Seguimiento de quejas y registro eventos adversos luego de la inmunización.

32 Laboratorio productorEzeiza Cámara Nivel Central Transporte Distribución a las Jurisdicciones

33 Programa Nacional de Control de Enfermedades InfecciosasProNaCEI Gestión de Expediente Liberación de Lote INAME - ANMAT Solicitud de Análisis Técnico Informe técnico CNCCB - ANLIS

34 Calidad en Vacunación Control de Calidad Laboratorio ProductorPrograma de Compras MSN Pro NaCEI

35 Calidad desde una perspectiva de Salud PúblicaOfrecer los mayores beneficios a la salud, con la menor cantidad de riesgos, a la mayor cantidad de personas, dados los recursos disponibles.

36 Personal ProNaCEI Instalaciones y Medio Ambiente Vacunas EquipamientoMetodología y Normativa

37 Muchas Gracias