1 CHECKPOINTS DEL CICLO CELULARPreviene activación de CycA-Cdk1 y CycB-Cdk1 Inhibe entrada a Mitosis DNA no replicado Ensamblaje de huso acromático Segregación de los cromosomas Reparación de daño al DNA Inhibición de activación de APC NO PoliUb de securina (cromosomas en huso) NO entrada a Anafase Se inhibe PoliUb de CycB y NO hay telofase En G1, entre G1 y S, entre S y G y para entrar a M

2 Pi a p53 la estabiliza

3 Respuestas celulares a señales externas e internasInformación interna Respuestas celulares Genotipo Linaje celular Estadío desarrollo Estadío ciclo celular Estado metabólico Daño al DNA, etc Información externa Mitosis Presencia o ausencia de moléculas señalizadoras solubles Apoptosis z Presencia o ausencia de interacción c otras células Quiescencia Genes que median o modulan apoptosis Presencia o ausencia de inter- acción c sustratos Fas/Apo-1 bcl-2 myc bl-x ras bax p53 etc Diferenciación Respuestas celulares a señales externas e internas

4 Proliferación Muerte Desórdenes de acumulación de células Homeostasispérdida de células

5 Células necróticas Células apoptóticas en cultivo Células apoptóticas en tejido en desarrollo

6 NECROSIS: Célula de “hincha” Mitocondria se dilata Organelas se disuelven Membrana plasmática se rompe Respuesta inflamatoria APOPTOSIS: Citoplasma se “encoje” Cromatina se condensa Organelas retienen su integridad Membrana plasmática se “encarruja” (blebbing) Bioquímicamente: activación de endonucleasas Degradación de DNA en fragmentos oligonucleosomales Activación de caspasas

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8 Ced-3 y Ced-4 : proapoptosis Ced-9: antiapoptosis;  Bcl-2

9 Mutaciones en gen ced-3 bloquea muerte celular programada

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14 Caspasas Iniciadoras: Casp2, 8,9, 10Caspasas Efectoras: 3, 6, 7 CED3: única, ambas funciones Iniciadora: Región N-term posee dominios adaptadores Autoactivadas Efectora: aa N-term – secuencia prodominio Activadas x Iniciadoras

15 CASPASAS

16 Apoptosis: Señal de muerte Falta de señal de sobrevivenciaDD Asp-X R-TNF, Fas DD DED Adaptador FADD/MORT1 DED PROENZIMA (caspasa 8) Granzima B proteasa Asp-x Caspasa-3, 7 Heterodímero activo p35 XIAP Ac-DEVD-CHO Apoptosis Proteína blanco Apoptosis: Señal de muerte Falta de señal de sobrevivencia

17 Mecanismo molecular de activación de caspasas efectorasinhibidor p20 p10 Mecanismo molecular de activación de caspasas efectoras Estructura de caspasa 7 unida covalentemente a un péptido inhibidor Configuración de todas las caspasas activas está conservada Estructura de zimógeno procaspasa 7

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22 FAMILIA BCL-2 Reguladores de muerte y supervivencia celularProteínas pro- y anti-apoptóticas Miembros proapoptóticos: Bid, Bax, Bad, Bak, Bik, Birn Miembros antiapoptóticos: Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, A1 Poseen dominios de homología con Bcl-2 (dominios BH) Pueden hetero u homodimerizar

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