1 Choroby autoimmunologiczne układu nerwowego jako konsekwencje zakażeńMagdalena Figlerowicz Klinika Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Żychlin, 18 lutego 2017

2 Ostre zaburzenia neuropsychiatryczneOstre zaburzenia neuropsychiatryczne u dzieci spowodowane infekcją – Pediatric infection- tiggered neuropsychiatric disorders PITANDs (Allen et. al.1995) Ostre autoimmunologiczne zaburzenia neuropsychiatryczne u dzieci związane z infekcją paciorkowcową – Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptoccocal infection syndrom PANDAS (Swedo et al. 1998) Zespół ostrych zaburzeń neuropsychiatrycznych – Pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome PANS (Swedo et al. 2012)

3 PANS 1 objaw z wymienionych + 2 objawyZaburzenia obsesyjno-kompulsywne Zaburzenia odżywiania PANS Niepokój Labilność emocjonalna/depresja Drażliwość/Agresja/ciężkie przeciwne zaburzenia Regresja rozwoju Pogorszenie umiejętności szkolnych Zaburzenia czuciowe/ruchowe Objawy somatyczne: zaburzenia snu, oddawania moczu + 2 objawy 1 objaw z wymienionych

4 Zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (angZaburzenia obsesyjno-kompulsywne (ang. obsessive-compulsive disorder, OCD) Natręctwo myśli i zachowań natrętne wyobrażenia seksualne religijne …..

5 SWEDO, LEONARD, GARVEY, ET AL. Am J Psychiatry 155:2, February 1998

6 Inne czynniki infekcyjne Przyczyna nieinfekcyjna Czynniki środowiskowe PANS Przyczyna infekcyjna (PITANDS) PANDAS (GAS) Inne czynniki infekcyjne Przyczyna nieinfekcyjna Czynniki środowiskowe Zaburzenia metaboliczne Inne

7 Czynniki infekcyjne Paciorkowce grupy A HSV Wirus grypy AWirus ospy wietrznej i półpaśca HIV Mycoplasma pneumoniae Borrelia burgdorferii Choroby gorączkowe

8

9 PANDAS – jako model choroby autoimmunologicznejObecność OCD i/lub zaburzeń tikowych Początek przed okresem dojrzewania Przebieg epizodyczny z ostrym, ciężkim początkiem i dramatycznym pogorszeniem Nieprawidłowości neurologiczne (np. nadruchliwość, ruchy pląsawicze) obecne w okresie nasilenia objawów Związek czasowy między infekcją paciorkowcową a wystąpieniem objawów

10 Paciorkowce – indukcja chorób immunlogicznych (Swedo et. Al.. 2004)Infekcja GAS Mimikra molekularna – podobieństwo antygenów komórek bakterii i człowieka Autotolerancja Obecność przeciwciał antyneuronalnych: przeciwko zwojom podstawy: komórkom ciała modzelowatego, skorupy, gałki bladej Przeciwciała obecne w surowicy i płynie m-rdz (przekraczają barierę krew-mózg)

11 PANDAS – MRI mózgu Hiperintensywne zmiany w obrazach T2Zwoje podstawy: ciało modzelowate, skorupa, gałka blada Rzadziej: istota szara, pień mózgu, móżdżek, rdzeń (Dale et. Al )

12 PANDAS – leczenie i rokowaniepenicylina IVIG Inne immunomodulatory Rokowanie: pomyślne

13 Przypadek 1 Chłopiec 9 letni, przyjęty do Kliniki Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej z powodu gorączki 39-40°C omamów (treści religijnej, krzyże), napadowych stanów lękowych, majaczeniowych z zaburzeniami świadomości, które występowały w czasie gorączki, bez gorączki, w ciągu dnia i podczas snu w wywiadzie w 3 roku życia podczas zapalenia płuc o nieustalonej etiologii podobne objawy (wówczas treść omamów dotyczyła postaci z bajek, ryb)

14 Chłopiec lat 9… Diagnostykabadania laboratoryjne bez istotnych odchyleń PMR – bez zmian RM mózgowia – bez zmian Posiew PMR – ujemny Wirusy neurotropowe w PMR met. PCR (CMV, EBV, HSV 1i2, HHV6,7, adenowirus, enterowirusy, parechowirus, parwowirus B19) – ujemny p/ciała p/jądrowe, przeciw cytoplazmie neutrofilów, tyreoglobulinie, peroksydazie tarczycowej, antyonkoneuronalne – ujemne anty-GAD AB (przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego)-ujemny Badania serologiczne – borelioza, EBV, CMV, Mycoplasma pneumoniae – ujemne ASO 178, 147 IU/ml wirus grypy typu A (PCR) - dodatni

15 EEG – podczas ostrej fazy chorobyNa tle dobrze zróżnicowanej czynności iglice z falą o charakterze uogólniającym się

16 EEG – po około tygodniu Zapis prawidłowy

17 Rozpoznanie Przyzakaźne zapalenie mózgu w przebiegu grypy

18 Etiologia zapaleń mózguCzynnik infekcyjny Wirusowy HSV 1, EBV, CMV, VZV, HHV6 Enterowirusy Adenowirusy, wirusy grypy flawiwirusy Inny Mycoplasma pneumoniae Autoimmunologiczny Nieznany Znane wirusy niezbadane Nieznane wirusy Mechanizm immunologiczny Autoimmunologiczny

19 Autoimmunologiczne zapalenia mózguOŚRODKOWY UKŁAD NERWOWY immunotolerancja , strefa immunologicznie uprzywilejowana PRZYCZYNA infekcja, szczepienie, guz, samoistna ekspansja zaktywowanych, limfocyty T +/-limfocyty B produkujących autoprzeciwciała USZKODZENIE MÓZGU utrata immunotolerancji przekroczenie bariery krew-mózg

20 Autoprzeciwciała identyfikowane w różnych zespołach neurologicznych u dzieciZespół chorobowy Autoprzeciwciała Zespół Devica (zapalenie rdzenia i nerwów wzrokowych) anty-NMO IgG (przeciwciała IgG przeciwko akwaporynie 4) Choroby demielinizacyjne (np. ADEM, SM) anty- MOG (przeciwciała przeciwko mielinowemu białku oligodendrocytów) Limbiczne zapalenie mózgu (LE) anty-NMDAR (przeciwciała przeciwko receptorowi N-metylo-D-asparaginowemu) anty-GAD (przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego) Inne przeciwko antygenom błony komórkowej VGKC – złożone zapalenie mózgu anty- VGKC (przeciwciała przeciwko kanałom potasowym bramkowanym napięciem) Autoimmunologiczne zaburzenia ruchowe (duża grupa zaburzeń neurologicznych) D2R (przeciwciała przeciwko receptorowi dopaminy 2)

21 WSKAZANIA DO BADAŃ PRZECIWCIAŁ ANTY-NEURALNYCHNeurologiczny zespół paranowotworowy przeciwciała onkoneuronalne – anty-HU (ANNA-1), anty-Yo (PCA-1), anty-Ri (ANNA-2), anty-CV2 (anty-CRMP5), anty-Ma/anty-Ta, przeciw amfizynie, anty-Tr, anty-VGKC, anty-GAD, anty-NMDA, anty-AGNA, anty-SOX1, AQ4, anty-Zic4 Zapalenie nerwów wzrokowych i rdzenia (NMO) Przeciwciała przeciw akwaporynie-4 (AQ4/NMO-IgG) Autoimmunologiczne zapalenie mózgu oraz związane z nimi padaczki lekooporne Przeciwciała przeciw neuronalnym antygenom powierzchniowym i kanałom jonowym: anty-NMDA, anty-AMPA, anty-GABA, anty-LGI (VGKC), anty-CASPR (VGKC) Zespół Guillaina-Barrego/Millera Fishera/wieloogniskowa neuropatia ruchowa Przeciwciała przeciw gangliozydom Zapalenie pnia mózgu Bickerstaffa Neuropatia z przeciwciałami anty-MAG Przeciwciała anty-MAG (przeciwko glikoproteinie związanej z mieliną) Neuromiotonia o podłożu autoimmunologicznym – zespół Isaacsa Przeciwciała anty-LGI (VGKC), anty CASPR (VGKC) Myasthenia gravis Anty-tytyna, przeciw receptorom acetylocholiny Zespól miasteniczny Lamberta –Eatona Anty-SOX1 (AGNA)

22 Przypadek 2 Dziewczynka lat 9Wywiad okołoporodowy, rozwojowy nieobciążony Bez chorób przewlekłych Bardzo dobre wyniki w nauce Na około 2-3 tygodnie przed początkiem choroby gorsze wyniki w nauce, pierwsza 1, trudności w skupieniu się W tym czasie bez infekcji, bez urazu, szczepienia Napad - upadek, wzmożenie napięcia kk górnych, następnie 2 kolejne napady w tym samym dniu

23 Dziewczynka lat 9… Hospitalizacja – szpital w miejscu zamieszkaniazwiększenie liczby napadów – częściowe proste, wzmożenie napięcia kk, „pływanie gałek ocznych”, kontakt nieadekwatny PMR – niediagnostyczny (skrwawiony) TK i RM głowy bz EEG rozsiane fale ostre z okolicy płatów potylicznych Włączono leczenie p/drgawkowe (Depakina wlew iv) leczenie p/obrzękowe – bez efektu Klinika Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej

24 Dziewczynka lat 9… Klinika Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcejstan przy przyjęciu (w okresie międzynapadowym) bez istotnych zmian: przytomna, kontakt logiczny, bez cech ogniskowego uszkodzenia układu nerwowego, objawy oponowe ujemne, bez cech infekcji Laboratoryjnie, odchylenia: Ca 2,16 mg/dl, D3 – 12,7 ng/ml PMR – L-1, E-1, białko 10 mg/dl, G – 55 mg/dl, prążki oligoklonalne nieobecne EEG – epizody fal napadowych, uogólnionych, niskonapięciowych wieloiglic, a następnie wysokonapięciowych fal theta podczas napadów klinicznych Zwiększenie liczby napadów > 50/dobę, w dzień i w nocy Leki p/drgawkowe iv: kwas walproinowy, lewiracetam , clonazepam – bez efektu RM mózgu – bez zmian

25 EEG – ostra faza chorobyFale wolne i zespoły fal ostrych z falą wolą, nad lewą półkulą, brak prawidłowych grafoelementów snu

26 Dziewczynka lat 9… Klinika Chorób Zakaźnych i Neurologii DziecięcejPosiew PMR – ujemny Wirusy neurotropowe w PMR met. PCR (CMV, EBV, HSV 1i2, HHV6,7, adenowirus, enterowirusy, parechowirus, parwowirus B19) – ujemny p/ciała p/jądrowe, przeciw cytoplazmie neutrofilów, tyreoglobulinie, peroksydazie tarczycowej, antyonkoneuronalne – ujemne Anty-GAD AB - ujemne Badania serologiczne Borelioza ujemna EBV – stan po przebyciu (EBV IgG 30,7, EBNA 17,57, EBV IgM ujemne) Mycoplasma pneumoniae – IgM VE – 16,32, IgG 7,82, IgA 3,51

27 Rozpoznanie Autoimmunologiczne zapalenie mózgu w wyniku infekcji Mycoplasma pneumoniae

28 Immunoglobuliny iv 2 g/kg. m. c.Terapia 1 Immunoglobuliny iv 2 g/kg. m. c.

29 EEG – po ustaniu napadówEEG – prawidłowe grafoelementy snu

30

31 Terapia 2 W oparciu o piśmiennictwo zastosowanoAzytromycin 500 mg/dobę – 5 tygodni Azytromycin 250 mg/dobę –kolejne 12 tygodni

32 Przypadek 3 Chłopiec 2 letni, rozwój prawidłowy Nieżyt noso-gardłaPo 10 dniach incydenty napadowe Mioklonie Napadowe rozszerzanie źrenic, ruchy gałek ocznych Grymasy twarzy

33 Chłopiec 2 letni… EEG – zapis w granicach normyUSG jamy brzusznej – bez zmian p/ciała p/jądrowe, przeciw cytoplazmie neutrofilów, tyreoglobulinie, peroksydazie tarczycowej, antyonkoneuronalne – ujemne Anty-GAD AB – ujemne Badania serologiczne Borelioza ujemna Mycoplasma pneumoniae – IgM VE – 13,43, IgG 32,89, IgA 3,41 Rozpoznanie – zespół opsoklonii-mioklonii (zespół Kinsbourne’a) – zespół paranowotworowy lub poinfekcyjny

34 Dziękuję