1 Choroby metaboliczne Choroby metaboliczne
2 Wrodzone choroby metaboliczneSą chorobami monogenowymi Mutacje odpowiadają za wystąpienie zmian patologicznych w produkcji białka (np. enzymu) Brak lub zmiana aktywności tego białka prowadzi do upośledzenia procesu metabolicznego Dziedziczone najczęściej w sposób autosomalny recesywny Choroby metaboliczne
3 . Choroby metaboliczne
4 Choroby metaboliczne z kwasicą metabolicznąKwasice organiczne (acydurie organiczne) Pierwotne kwasice mleczanowe Niektóre glikogenozy wątrobowe Choroba syropu klonowego (zaburzenia dekarboksylacji ketokwasów) Choroby metaboliczne
5 . Kwasice organiczne (acydurie organiczne):- Bloki enzymatyczne metabolizmu aminokwasów i tłuszczów - W surowicy i w moczu obecne: ketokwasy, hydroksykwasy, kwasy dwukarboksylowe - Rozpoznanie opiera się na badaniu profilów kwasów organicznych w moczu metodą GC-MS (chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią masową) Choroby metaboliczne
6 . Pierwotne kwasice mleczanowe:- Deficyty enzymów: cyklu Krebsa, przemiany pirogronianu - Deficyty kompleksów łańcucha oddechowego Choroby metaboliczne
7 . Glikogenozy wątrobowe:- deficyty enzymatyczne syntezy i rozkładu glikogenu - glikogenoza I (niedobór glukozo-6-fosfatazy) przebiega ze znaczną kwasicą mleczanową Choroby metaboliczne
8 Choroby metaboliczne bez kwasicyZaburzenia przemiany węglowodanów - Galaktozemia (deficyt transferazy galaktozo-1-fosforanu) - Niektóre glikogenozy wątrobowe Choroby metaboliczne
9 . Zaburzenia przemiany aminokwasów- Fenyloketonuria (deficyt hydroksylazy fenyloalaniny) - Tyrozynemia - Homocystynuria - Hiperamonemia typu II (deficyt transkarbamylazy ornitynowej) Choroby metaboliczne
10 . Zaburzenia oksydacji kwasów tłuszczowych Choroby lizosomalne- Gangliozydozy - Choroba Gaucher - Choroba Niemann – Picka - Mukopolisacharydozy Choroby metaboliczne
11 Kiedy podejrzewać? Zawsze w przypadku noworodka w ciężkim stanie ogólnym Pogarszanie się stanu początkowo zdrowego noworodka Hiperwentylacja, bez zmian osłuchowych nad płucami i bez odchyleń w rtg Wtedy, gdy podejrzewamy posocznicę Choroby metaboliczne
12 Objawy u noworodka Wymioty, biegunka, brak apetytuZaburzenia świadomości Trudności w ssaniu Zaburzenia napięcia mięśniowego Tachypnoe, niewydolność oddechowa Drgawki Powiększenie wątroby i śledziony Choroby metaboliczne
13 Objawy u niemowląt i dzieci starszychOpóźnienie rozwoju umysłowego Drgawki Zapach mysi, zapach syropu klonowego (karmelu) Epizody wymiotów, kwasicy, zaburzeń świadomości Hepatomegalia, uszkodzenie czynności wątroby Kamica nerkowa Choroby metaboliczne
14 . Zaćma, zwichnięcie soczewki Zwyrodnienie barwnikowe siatkówkiKardiomegalia Krzywica witamino-D-oporna Niedokrwistość, neutropenia Dysmorfia twarzy Zespoły wad wrodzonych Wyprysk skórny, rybia łuska Choroby metaboliczne
15 Jak rozpoznawać? Choroby metaboliczne
16 . Gazometria Amoniak w surowicy Glukoza w surowicy JonogramKwas mlekowy Choroby metaboliczne
17 Określenie wrodzonej choroby metabolicznejWykazanie w surowicy i/lub w moczu nadmiaru substratu zablokowanej reakcji Stwierdzenie obecności patologicznych metabolitów (produktów reakcji alternatywnych) Wykazanie braku produktu zablokowanej reakcji Wykazanie mutacji Choroby metaboliczne
18 Testy diagnostyczne Substancje redukujące w moczu (galaktozemia)Chromatografia aminokwasów (aminoacydopatie) Mukopolisacharydy w moczu (mukopolisacharydozy) GC-MS (kwasice organiczne, zaburzenia beta-oksydacji kwasów tłuszczowych) Tandem MS Aktywność enzymów w erytrocytach (galaktozemia) Metody genetyki molekularnej inne Choroby metaboliczne
19 Leczenie Warunkiem powodzenia jest wczesne ustalenie rozpoznaniaEliminacja substratu z pokarmów Substytucja enzymu Substytucja produktu (np. hormonu) Dostarczanie kofaktora reakcji np. witaminy lub pierwiastka śladowego Pokrycie zapotrzebowania kalorycznego i płynowego Dializoterapia Choroby metaboliczne
20 . Metody genetyki molekularnej (wprowadzenie do ustroju DNA kodującego enzym) Transplantacja narządu, w którym zlokalizowana jest dana reakcja Choroby metaboliczne
21 Wnioski dla klinicystyJeśli leczenia nie rozpocznie się natychmiast, duża część wrodzonych chorób metabolicznych kończy się zgonem Zbyt późne rozpoznanie zagraża nieodwracalnym uszkodzeniem mózgu Jedynym sposobem wykrycia tych zaburzeń jest stałe podejrzewanie ich obecności Powodzenie większości strategii leczenia zależy od jak najwcześniejszego rozpoczęcia terapii Choroby metaboliczne
22 Choroby metaboliczne Zaburzenia metabolizmu węglowodanówZaburzenia metabolizmu aminokwasów Kwasice organiczne Defekty cyklu mocznikowego Zaburzenia beta-oksydacji kwasów tłuszczowych Hiperlipidemie Choroby lizosomalne Choroby peroksysomalne Porfirie Zaburzenia metabolizmu miedzi Zaburzenia metabolizmu żelaza Choroby mitochondrialne Choroby metaboliczne
23 Zaburzenia metabolizmu węglowodanówGalaktoza Galaktozemia klasyczna (deficyt urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu) Deficyt galaktokinazy Deficyt epimerazy urydylilodifosfogalaktozy Glikogenoza typu XI Fruktoza Dziedziczna nietolerancja fruktozy Deficyt fruktozo-1,6-difosfatazy Glikogen Glikogenozy Choroby metaboliczne
24 Galaktozemia Częstość występowania 1:60000Drugi etap przemiany galaktozy (deficyt urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu) Warianty alleliczne Duarte i Negro W 70% mutacja Q188R Wymioty, biegunka, powiększenie wątroby i śledziony, żółtaczka zaburzenia krzepnięcia, kwasica, hipoglikemia, posocznica bakteryjna Choroby metaboliczne
25 Galatozemia diagnostykaWzrost poziomu galaktozy w moczu i surowicy Brak aktywności enzymatycznej urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu w erytrocytach, fibroblastach i innych tkankach Choroby metaboliczne
26 Galatozemia - leczeniePreparaty mlekozastępcze sojowe lub hydrolizaty kazeiny bezlaktozowe Powikłania późne mimo stosowania diety: Niedobór wzrostu Zaburzenia rozwoju intelektualnego Niewydolność hormonalna jajników Choroby metaboliczne
27 Fruktozemia Niedobór aldolazy B fruktozo-1-fosforanuNajczęstsze mutacje to A149P (67%) i A174D (16%) Objawy podobne do galaktozemii ale później Rozpoznanie: oznaczenie aktywności w wątrobie Leczenie: eliminacja z diety fruktozy Choroby metaboliczne
28 Glikogenozy Choroby spichrzania glikogenu Częstość ok. 1:40000Dziedziczenie AR Wyjątek GDS VI a recesywne sprzężone z chromosomem X Glikogenozy Wątrobowe Hipoglikemia (pomiędzy posiłkami) z wyjątkiem GDS II, powiększenie wątroby, kwasica, hiperlipemia Mięśniowe Bez hipoglikemii objawy dotyczą tylko mięśni Choroby metaboliczne
29 Choroby metaboliczne
30 Glikogenozy Choroby metaboliczne
31 Glikogenozy - diagnostykaPodanie glukagonu Krzywa glukozowa płaska Dożylne obciążenie glukozą Zmniejszenie stężenie mleczanu Podstawą rozpoznania jest badanie aktywności enzymu w bioptacie wątroby Choroby metaboliczne
32 Choroby metaboliczne
33 Zaburzenia metabolizmu aminokwasówFenyloalanina Tyrozyna Metionina Leucyna, izoleucyna, walina Glicyna Choroby metaboliczne
34 Fenyloketonuria (OMIM 261600) (PKU)Częstość występowania ok. 1:10000 Opisana po raz pierwszy w 1934 przez Asbörna Föllinga Objawy kliniczne: Bezpośrednio po urodzeniu brak jakichkolwiek objawów Postępujące i nieodwracalne opóźnienie rozwoju wyraźne już w 1 roku życia (pierwsze objawy ok. 3 mies.) Wymioty, wysypki skórne, jaśniejsza karnacja, „mysi” zapach moczu Małogłowie Ostateczny iloraz inteligencji (IQ) 30 – 50 Często padaczka Choroby metaboliczne
35 Choroby metaboliczne
36 Genetyka Dziedziczenie ARGen kodujący hydroksylazę fenyloalaniny (PAH) chromosom 12 w regionie q22–q24.1. 90 kb 13 eksonów koduje 2.4 kb mRNA Dotychczas opisano ok. 460 różnych mutacji R408W najczęstsza w europie ok. 30% Choroby metaboliczne
37 Reakcja hydroksylacji l-fenyloalaniny do tyrozynyNadmiar fenyloalaniny jest hydroksylowany do tyrozyny Hydroksylaza fenyloalaniny jest tetramerem Aktywność enzymu jest regulowana przez jego fosforylację i defosforylację +fenyloalanina - BH4 Choroby metaboliczne
38 Rozpoznanie Test GuthriegoPodwyższenie stężenia fenyloalaniny w surowicy > 20 mg% Badania molekularne Rozpoznanie powinno być postawione do 2 mż. Choroby metaboliczne
39 Leczenie Dieta eliminacyjna Kontrola poziomu fenyloalaninyMax. stężenie 3-7mg% U kobiet w ciąży <10mg% Kontrola poziomu fenyloalaniny Choroby metaboliczne
40 Złośliwa hiperfenyloalaninemiaZaburzenia metabolizmu tetrahydrobiopteryny BH4 Deficyty enzymów Reduktazy dihydropteryny Cyklohydrolazy guanidynotrifosforanu – GTP Syntazy pirogronylo tetrahydropteryny Reduktaza septiapteryny Choroby metaboliczne
41 Późne powikłania Niedobór vit. B 12 Niedobór:Selenu Żelaza Wapnia Kwasów tłuszczowych Zmiany w MRI mózgu (istota biała) Choroby metaboliczne
42 Tyrozyna Ponad połowa powstaje z fenyloalaniny Jest niezbędna doSyntezy białek Hormonów tarczycy Produkcji melaniny Produkcji dopaminy i katecholamin Choroby metaboliczne
43 Przejściowa tyrozynemia noworodkowaPrzejściowe zwiększenie poziomu tyrozyny i kwasu p-fenylohydroksypirogronowego w surowicy i moczu Niedojrzałość oksydazy PHPP Wcześniaki i niemowlęta żywione sztucznie >3g białka / kg / dobę Niedobór vit. C Mija po kilku tygodniach Niekiedy powoduje niewielkie upośledzenie rozwoju umysłowego Choroby metaboliczne
44 Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa)Deficyt hydroksylazy fumaryloacetooctanu Gromadzenie bursztynyloacetonu Diagostyka: Wykrycie bursztynyloacetonu w surowicy i moczu Wzrost poziomu kwasu delta aminolewulinowego w moczu W ostrej fazie choroby wzrost poziomu alfa fetoproteiny Choroby metaboliczne
45 Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa) objawy klinicznePostać ostra W pierwszych miesiącach życia Niewydolność wątroby, żółtaczka, hepatomegalia, zaburzenia krzepnięcia, wodobrzusze Uszkodzenie kanalika nerkowego Nieprawidłowy obraz wątroby Postać przewlekła Przewlekła tubulopatia z krzywicą vit D3 oporną Neuropatia obwodowa U 30% rozrost nowotworowy w wątrobie (carcinoma hepatocellulare) Choroby metaboliczne
46 Tyrozynemia typu I (wątrobowo – nerkowa) leczenieDieta Redukcja do 500mg/dobę spożycia fenyloalaniny i tyrozyny (łącznie) U starszych dzieci mg/dobę Przeszczep wątroby Zablokowanie przemian tyrozyny do bursztynyloacetonu NTBC (inhibitor oksydazy PHPP) Może powodować powikłania w postaci tyrozynemii typu II Choroby metaboliczne
47 Tyrozynemia typu II Defekt aminotransferazy tyrozyny Objawy:Oczne Owrzodzenia rogówki Skórne Rogowacenie dłoni i stóp Zwiększone wydalanie kwasu p-fenylohydroksypirogronowego Ograniczenie podaży tyrozyny w diecie <600 mikromoli/l jest skutecznym leczeniem Choroby metaboliczne
48 Hiperglicynemia nieketotycznaGlicyna jest rozkładana do amoniaku i CO2 Objawy: Hipotonia, drgawki, mioklonie Podstawowe badania oraz GCMS są w normie Choroby metaboliczne
49 Choroba syropu klonowego MSUDZaburzenia dekarboksylacji leucyny, izoleucyny i waliny Noworodek po urodzeniu nie wykazuje objawów W pierwszym tygodniu Wiotkość, drżenia, senność, śpiączka Hipoglikemia, ketony w moczu Zgon Leczenie : dieta eliminacyjna Choroby metaboliczne
50 Deficyt trankarbamylazy ornitynowej (OTC)Hiperamonemia typu II Dziedziczony recesywnie sprzężony z chromosomem X Objawy: Wymioty, obniżenie napięcia mięśniowego, drgawki śpiączka zaburzenia oddychania W postaci klasycznej rokowanie niepomyślne Choroby metaboliczne
51 . Cykl mocznikowy: Amoniak Mocznik Choroby metaboliczne
52 cykl mocznikowy cytrulina kwas argininobursztynowy mocznikornityna arginina amoniak Choroby metaboliczne
53 Choroby lizosomalne Spichrzanie w lizosomachDziedziczenie AR z wyjątkiem choroby Fabry’ego i mukopolisacharydozy II Choroby metaboliczne
54 Choroby lizosomalne Mukopolisacharydozy Mukolipidozy LipidozySulfatydozy Gangliozydozy Glikoproteinozy Choroby metaboliczne
55 Choroby lizosomalne - diagnostykaObraz kliniczny Badania mikroskopowe Badanie aktywności enzymatycznej w leukocytach i fibroblastach skóry Diagnostyka molekularna Możliwa diagnostyka prenatalna: biochemiczna i molekularna Choroby metaboliczne
56 Choroby lizosomalne - leczenieHaematopoetic stem cell therapy (HSCT) Substrate reduction therapy (SRT) Enzyme replacement therapy (ERT) Choroby metaboliczne
57 Enzyme replacement therapy (ERT)Choroba Gaucher (lipidoza) deficyt beta-glukozydazy glukozyloceramidu Postać I dorosłych Hepatosplenomegalia, niedokrwistość, żółtaczka Bez objawów neurologicznych Ceredase i Cerezyme Postać II niemowlęca Hepatosplenomegalia i uszkodzenie OUN Choroby metaboliczne
58 Enzyme replacement therapy (ERT)Choroba Fabry’ego Deficyt alfa – galaktozydazy Dziedziczenie resywne sprzężone z chromosomem X Objawy: Spichrzanie trihesozyloceramidu w układzie krążenia i nerkach Na skórze teleangiektazje, obrzęki Prawidłowy rozwój umysłowy Leczenie: Replagal i Fabrazyme Choroby metaboliczne
59 Enzyme replacement therapy (ERT)Mukopolisachrydoza typu 1 (zespół Hurler) Deficyt alfa-iduronidazy Objawy: Postępujące opóźnienie rozwoju Pogrubienie rysów twarzy Skrzywienie kręgosłupa Hepatosplenomegalia Niedosłuch Leczenie: Aldurazyme (bez objawów z OUN) Choroby metaboliczne
60 Substrate reduction therapy (SRT)Choroba Gaucher typ I Inhibitor syntazy glukozyloceramidu Zavesca (Miglustat, N butyldeoxynojirimycin, OGT 918) Tay-Sach i Sandoff model mysi Choroby metaboliczne
61 Choroby peroksysomalneNieprawidłowa synteza peroksysomów Zespół Zelwegera Dysmorfia twarzy (wysokie czoło, zmarszczka nakątna) hipotonia mięśniowa, opóźnony rozwój, zaćma, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki Wysoki poziom kwasówtłuszczowych o bardzo długim łańcuchu (VLCFA) Choroby metaboliczne
62 Choroby peroksysomalneAdrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X Adrenoleukodystrofia noworodkowa Niemowlęcy zespół Refsuma Chondrodysplazja punkcikowata Choroby metaboliczne
63 Choroby metaboliczne