1 CHOROBY POLIGENOWE Dorota Gieruszczak-BiałekKlinika Diabetologii Dziecięcej i Wad Wrodzonych

2 Dziedziczenie wieloczynnikoweWzajemne oddziaływanie pewnej liczby genów zajmujących różne loci – cechujących się, każdy z osobna, i łącznie z czynnikami środowiskowymi małym, lecz addytywnym ( sumujacym się) efektem.

3 Dziedziczenie wieloczynnikoweWśród chorób uwarunkowanych genetycznie najliczniejsze są choroby dziedziczone wieloczynnikowo Stanowią bardzo częstą przyczynę chorobowości i wczesnej umieralności (wrodzone wady serca, zawał serca,nowotwory, choroby psychiczne, cukrzyca, choroba Alzheimera)

4 Dziedziczenie wieloczynnikoweRodzaj choroby Częstość występowania przy urodzeniu (na 1000) Chorobowość w populacji (na 1000) Chromosomowe 6 3.8 Monogenowe 10 32 Choroby wieloczynnikowe ~50 ~600

5 Zaburzenia wieloczynnikoweCechy wieloczynnikowe ilościowe-wzrost, masa ciała, inteligencja, ciśnienie krwi Cechy wieloczynnikowe jakościowe-cukrzyca, padaczka, wady cewy nerwowej, przerostowe zwężenie oddźwiernika

6 Dziedzicznie wieloczynnikowe- probant z wieloczynnikową cechą jakościowączęsto jedyna chora osoba w rodzinie ryzyko dla określonej rodziny jest wyższe niż w populacji, ale w porównaniu z cechami mendlowskimi jest niskie analiza rodowodu nie pozwala na udowodnienie dziedziczenia wieloczynnikowego-niezbędne są badania nad zgodnością u bliźniąt i badania korelacji rodzinnych

7 Badania nad zgodnością u bliźniątMonozygotyczne-genetycznie jednakowe,powstaja z jednej zygoty, która dzieli się na dwa zarodki podczas pierwszych 13 dni ciąży (3-4/1000 we wszystkich populacjach) Dizygotyczne-mają po połowie genów wspólnych, dwie komórki jajowe zapłodnione przez dwa plemniki(w Europie 9-20/1000)

8 Badania nad zgodnością u bliźniąt

9 Badania nad zgodnością u bliźniątMonozygotyczne, a dizygotyczne Zgodność, a niezgodność Rola czynników środowiskowych(zwykle bliźnięta wychowywane są podobnych warunkach) Duża wartość badań nad bliźniętami, które zostały rozdzielone we wczesnym dzieciństwie i były wychowywane oddzielnie

10 Badania nad zgodnością u bliźniąt

11 Badania nad zgodnością u bliźniąt

12 Badania nad zgodnością u bliźniąt-zgodność pod względem cech jakościowychCecha Monozyg(%) Dizyg(% Schorzenia atopowe 50 4 Rozszczep wargi +/- rozszczep podniebienia 35 5 Cukrzyca 40 6 Niepełnosprawność intelektualna 60 3 Padaczka 37 10 Schizofrenia 45 12 Nowotwór 17 11

13 Badania nad zgodnością u bliźniąt-zgodność pod względem cech jakościowychWspółczynnik zgodności waha się od kilku do kilkudziesięciu procent-im wyższa jest wartość współczynnika zgodności, tym większy jest udział czynników gentycznych

14 Badania korelacji wśród rodzin

15 Badania korelacji wśród rodzinWartości korelacji rodzinnych pod względem wymienionych cech są bliskie tym, jakich można oczekiwać na podstawie proporcji wspólnych genów

16 Badania korelacji wśród rodzinCzęstość występowania obniża się odpowiednio do zmniejszania się proporcji wspólnych genów, ale u wszystkich osób spokrewnionych przewyższa wartość dla populacji

17 Cechy wieloczynnikowe ilościoweWiele prawidłowych właściwości człowieka uwarunkowanych jest w taki sposób jak cechy ciągłe(ilościowe)-wzrost, masa ciała, inteligencja, ciśnienie krwi, całkowita liczba listewek Cechy te z definicji wykazują gradację typową dla rozkładu ciągłego

18 Cechy wieloczynnikowe ilościoweWzrost zależy nie tylko od czynników genetycznych, ale także środowiskowych-obserwuje się tendencję do regresji w kierunku średniej.

19 Cechy wieloczynnikowe ilościowe

20 Cechy wieloczynnikowe-jakościoweDUŻE WADY ROZWOJOWE- wady serca, wady ośrodkowego układu nerwowego,wrodzone zwężenie oddźwiernika, rozszczep wargi i podniebienia PRZEWLEKŁE DOROSŁYCH- padaczka, cukrzyca, schizofrenia, stwardnienie rozsiane

21 Rozszczep wargi i podniebienia

22 Rozszczep wargi i podniebieniaRodzice dziecka zdrowi, w rodzinie nie występował rozszczep Każdy rodzic posiada pewną liczbę nie w pełni funkcjonalnych genów od których zależy formowanie się wargi i podniebienia, ale musi mieć również dostateczną liczbę genów funkcjonujących prawidłowo Od jednostronnego rozszczepu wargi do obustronnego rozszczepu wargi z pełnym rozszczepem podniebienia

23 Cechy wieloczynnikowe-jakościoweKrytyczne znaczenie ma stan równowagi pomiędzy liczbą genów o uposledzonej funkcji i liczbą genów działających prawidłowo. Wada wystąpi, gdy przekroczony zostanie pewien próg. Podatność można przedstawić w postaci krzywej Gausa. Im cięższa jest wada tym bardziej krzywa podatności przesuwa się w prawo.

24 Cechy wieloczynnikowe-jakościowe

25 Cechy wieloczynnikowe-jakościowe

26 Metody analizy cech wieloczynnikowychAnaliza sprzężeń Analiza asocjacji(porównywanie częstości określonych alleli danego miejsca genowego pomiędzy grupą osób chorych i grupą kontrolną osób zdrowych) Badanie par rodzeństw (1/2/1-badanie odchyleń od oczekiwanego rozkładu alleli) Analiza mutacji genów kandydujących

27 Poradnictwo genetyczne w rodzinach obarczonych chorobami uwarunkowanymi wieloczynnikowoUstalenie prawidłowego rozpoznania i potwierdzenie(danymi z piśmiennictwa) wieloczynnikowego uwarunkowania Wrodzone wady rozwojowe uwarunkowane wieloczynnikowo są zawsze wadami izolowanymi-uwaga na niebezpieczeństwo zaniżenia wielkości ryzyka genetycznego

28 Poradnictwo genetyczne w rodzinach obarczonych chorobami uwarunkowanymi wieloczynnikowoRyzyko ponownego urodzenia dziecka z wadą lub chorobą uwarunkowaną wieloczynikową choć zwiększa się dziesięciokrotnie pozostaje małe -do 5% Zróżnicowanie populacyjne W niektórych wadach znaczenie ma płeć probanta Poznanie czynników środowiskowych pozwala na prowadzenie profilaktyki pierwotnej

29 Opis przypadku 3 tygodniowy chłopiec (CI, PI, 3200/54) przyjęty z powodu wymiotów. Objawy nasiliły się w ciągu ostatnich trzech dni, początkowo ulewał, obecnie wymioty po każdej próbie karmienia. Przy przyjęciu w stanie ogólnym średnim, mc-3330(łaknienie dobre, stolce prawidłowe), cechy odwodnienia. W badaniach dodatkowych pH-7,49, pozostałe bez zmian.

30 Przerostowe zwężenie oddźwiernikaWYSTĘPOWANIE-5/1000 chłopców,1/1000 dziewczynki ROZPOZNANIE-wyczuwalna „oliwka”poniżej prawego łuku żebrowego, usg potwierdza(pogrbienie warstwy mięśniowej,czasem badanie radiologiczne POWIKŁANIA- przy opóźnionym rozpoznaniu(ciężkie odwodnienie, alkaloza i hipokaliemia), zapalenie błony śluzowej żołądka i zapalenie przełyku, zachłyśnięcie LECZENIE –operacyjne ROKOWANIE -dobre

31 Przerostowe zwężenie oddźwiernika-poradnictwo genetyczne

32 Opis przypadku 2 letni chłopiec przyjęty w stanie śpiączki. Od kilkunastu dni gorzej zjadał, więcej pił, mniej chętnie się bawił, stawał się senny. W dniu przyjęcia kilkakrotnie wymotował.Przy przyjęciu znaczne cechy odwodnienia(stracił 2kg w stosunku do wyniku z bilansu dwulatka-5 tyg temu), sucha skóra, zajady, oddech kwasiczy, zapach acetonu z ust. W badaniach dodatkowych pH-6,96, cukier- 1000mg%, cukromocz, obecność ciał ketonowych w moczu

33 Cukrzyca ETIOLOGIA-predyspozycja genetyczna(antygeny zgodności tkankowej-HLA DR3 i DR4 skojarzone z heterogennością w zakresie subregionu DQB1 oraz B8 i B15, wiele mutacji w różnych chromosomach), czynniki środowiskowe( 50% bliźniąt, wirusy coxackie ), zjawiska immunologiczne(ICA-pciała pwyspowe, GADA-pdekarboxylazie kwasu glutaminowego, IAA-pinsulinie endogennej)

34 Cukrzyca ROZPOZNANIE LECZENIE (kwasica, metody kontroli) POWIKŁANIA

35 Cukrzyca-poradnictwo genetyczneRyzyko populacyjne 1/300 Rodzeństwo chore 1/14 (1/5 jeśli u obojga DR3/DR4) Bliźniak 1/3 Matka chora na cukrzycę- 1/50-1/33 Ojciec chory na cukrzycę 1/25-1/16