1 Clasificación de Agentes Antibacterianos según el sitio de acciónPared celular Penicilinas Cefalosporinas Vancomicina Cicloserina Metabolismo ácido tetrahidro fólico Sulfas Trimetoprima Espacio periplasmático Membrana celular ADN girasa quinolonas Inhibidores de la síntesis proteica Subunidad 30S Aminoglicósicos Tetraciclinas Subunidad 50S Macrólidos Lincosamidas Estreptograminas Cloramfenicol ARN polimerasa Rifamicina Figura DHFA= ác dihidrofólico; THFA= ác tetrahidrofólico

2 Biosíntesis de la pared celularEtapa I

3 Biosíntesis de la pared celularEtapa I

4 Etapa II

5 Etapa II

6 Entrecruzamiento de cadenas del polímero peptidoglicanoBiosíntesis de la pared celular Etapa III Gram (+) Entrecruzamiento de cadenas del polímero peptidoglicano

7 Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular● Antibióticos β-lactámicos Son el grupo de agentes antibacterianos de mayor importancia. Esto se debe a su amplio espectro de acción y su baja toxicidad Aspectos estructurales β-lactámicos No Clásicos β-lactámicos Clásicos (1971) (1980) (1929/1942) (1976) (1976) (1949)

8 Antibióticos β-lactámicosPenicilinas ● Nomenclatura: Derivados del ácido penicilánico 3S,5R,6R

9 Antibióticos β-lactámicosPenicilinas ● Nomenclatura: Derivados del ácido penicilánico 3S,5R,6R

10 Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular● Antibióticos β-lactámicos Son el grupo de agentes antibacterianos de mayor importancia. Esto se debe a su amplio espectro de acción y su baja toxicidad Aspectos estructurales ● Historia β-lactámicos Clásicos → Alexander Fleming 1929

11 Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular● Antibióticos β-lactámicos Son el grupo de agentes antibacterianos de mayor importancia. Esto se debe a su amplio espectro de acción y su baja toxicidad ● Historia → Howard Florey, Ernest Chain; β-lactámicos Clásicos Producción industrial de penicilina Tratamiento de heridos de la Segunda Guerra Mundial → Sheehan, primera síntesis total (1958)

12 Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular● Antibióticos β-lactámicos. Mecanismo de acción Los antibióticos β-lactámicos actúan inhibiendo la última etapa de la biosíntesis de la pared celular: el entrecruzamiento de las cadenas de peptidoglicano

13 Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular● Antibióticos β-lactámicos

14 Antibióticos β-lactámicosPorqué la β-lactama es más reactiva frente a nucleófilos (la enzima) que el enlace peptidico? ● Tensión del anillo β-lactámico ● Mayor carácter electrofílico de carbono carbonílico Comparación de la estructura de la penicilina y la D-Ala-D-Ala del peptidoglicano

15 Antibióticos β-lactámicos

16 Antibióticos β-lactámicos● Muy baja toxicidad “Fármaco maravilloso” ● Amplio espectro de actividad RESISTENCIA BACTERIANA ● Variación en la permeabilidad de las bacterias ● Variación en la afinidad por la enzima ● β-lactamasas

17 Antibióticos β-lactámicos

18 Antibióticos β-lactámicosResistencia Bacteriana debida a β-lactamasas Figura 104 Figura 105

19 Antibióticos β-lactámicos

20 Antibióticos β-lactámicosPenicilinas ● Penicilinas Naturales: Actividad antibacteriana Mayormente Gram (+) Formas de administración IM, IV oral Estabilidad frente a β-lactamasas Estabilidad medio ácido baja mala buena

21 Antibióticos β-lactámicosPenicilinas ● Estabilidad en medio básico:

22 Antibióticos β-lactámicosPenicilinas ● Estabilidad en medio ácido (participación del grupo carbonilo de la cadena lateral) Figura 112

23 Antibióticos β-lactámicosPenicilinas ● Penicilinas Naturales: Actividad antibacteriana Mayormente Gram (+) Formas de administración IM, IV oral Estabilidad frente a β-lactamasas Estabilidad medio ácido baja mala buena

24 Antibióticos β-lactámicosPenicilinas

25 Antibióticos β-lactámicosPenicilinas ● Penicilinas semisintéticas: Síntesis de Penicilinas modificadas:

26 Penicilinas SemisintéticasAntibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas resistentes a β-lactamasas: Los grupos metoxi evitan que la β-lactamasa ataque el carbonilo β-lactámico Meticilina: ● Baja estabilidad en medio ácido ● Actividad principalmente Gram (+)

27 Penicilinas SemisintéticasAntibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas resistentes a β-lactamasas: Isoxazolil penicilinas: ● Estables en medio ácido Los grupos metoxi evitan que la β-lactamasa ataque el carbonilo β-lactámico Meticilina: ● Baja estabilidad en medio ácido ● Actividad principalmente Gram (+)

28 Penicilinas SemisintéticasAntibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas de espectro extendido (aminopenicilinas) ● Mayor espectro de actividad antibiótica [Gram (+) y Gram (-)] ● Buena estabilidad en medio ácido ● Sensibles a β-lactamasas ● Vía de administración: IM-IV/oral

29 Penicilinas SemisintéticasAntibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas de espectro extendido (aminopenicilinas) ● Mayor espectro de actividad antibiótica [Gram (+) y Gram (-)] ● Buena estabilidad en medio ácido ● Sensibles a β-lactamasas ● Vía de administración: IM-IV/oral El profármaco no es activo "per se", sino que está diseñado para que un proceso metabólico en el organismo libere el verdadero compuesto activo. El objetivo es facilitar la llegada del fármaco al sitio de acción.

30 Penicilinas SemisintéticasAntibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Bacampicilina (es una prodroga)

31 Penicilinas SemisintéticasAntibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas antipseudomonas ● Activas contra pseudomosas ● Vía de administración: IM-IV ● Sensibles a β-lactamasas

32 Penicilinas SemisintéticasAntibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas antipseudomonas

33 Penicilinas SemisintéticasAntibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas antipseudomonas

34 Penicilinas Semisintéticas Resistente a β-lactamasasAntibióticos β-lactámicos Penicilinas Semisintéticas ● Penicilinas antipseudomonas Resistente a β-lactamasas Activo contra Pseudomonas (salvo P. aeruginosa) y contra otras bacterias Gram (-)

35 Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular● Antibióticos β-lactámicos Cefalosporinas Aspectos estructurales β-lactámicos Clásicos (1929/1942) (1949)

36 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas Hongo Género Cephalosporium

37 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas

38 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas

39 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas Clasificación PRIMERA GENERACIÓN ● Activas contra cocos (estafilococos y estreptococos) y otras bacterias Gram (+) y poco contra bacterias Gram (-) SEGUNDA GENERACIÓN ● Menos activas contra bacterias Gram (+) pero amplían el espectro Gram (-) respecto a la primera generación TERCERA GENERACIÓN ● Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera generación, pero más activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generación. Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes (buena resistencia a β-lactamasas). CUARTA GENERACIÓN ● Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación agregando un espectro más amplio de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación. Tienen poca afinidad por β-lactamasas Clase 2b

40 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas Mecanismo de acción Inhiben la transpeptidasa y por lo tanto el entrecruzamiento de cadena del peptidoglicano, constituyente de la pared celular.

41 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas PRIMERA GENERACIÓN Activas contra cocos (estafilococos y estreptococos) y otras bacterias Gram (+) y poco contra bacterias Gram (-)

42 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas PRIMERA GENERACIÓN

43 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas PRIMERA GENERACIÓN

44 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas PRIMERA GENERACIÓN Figura 118

45 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas PRIMERA GENERACIÓN Administración oral

46 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas PRIMERA GENERACIÓN

47 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas SEGUNDA GENERACIÓN

48 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas SEGUNDA GENERACIÓN Cefamicinas ● Estabilidad frente a β-lactamasas ● Estabilidad frente a estearasas

49 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas TERCERA GENERACIÓN Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera generación, pero más activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generación. Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes. ● Estabilidad frente a β-lactamasas ● Actividad Gram (-) ● Estabilidad frente a estearasas [Activ. Gram (-)] ● Actividad antipseudomonas

50 Antibióticos β-lactámicosCefalosporinas CUARTA GENERACIÓN Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación agregando un espectro más amplio de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación. Tienen poca afinidad por β-lactamasas Clase 2b