1 Claudia Patricia Vacca Gonzalez Docente Universidad Nacional de Colombia. Farmacéutica/Farmacoepidemióloga. Directora Técnica CIMUN. Asesora MPS. Recurso Técnico. Grupo FV RED PARF. Roxana de las Salas Enfermera Magister en Farmacología Docente Universidad del Norte INVIMA

2 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  Antecedentes  Objetivos  Justificación  Marco conceptual  Metodología  Resultados  Discusión y conclusiones  Recomendaciones  Agradecimientos

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4 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM OBJETIVO GENERAL  Validar un algoritmo para análisis de fallo terapéutico en Colombia.

5 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1. Establecer el contenido del algoritmo para el análisis de notificaciones de FT de programas de FV. 2. Establecer las categorías de causalidad de las notificaciones de FT. 3. Analizar notificaciones de FT aplicando el algoritmo. 4. Sugerir estrategias para orientar, reorientar o aprovechar la información asociada a las notificaciones de FT y al análisis de los mismos. 5. Caracterizar notificaciones de FT según variables clínicas, farmacológicas, biofarmacéuticas y sociodemográficas.

6 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  Relevante conocer las diferentes variables que determinan el desempeño terapéutico.  Ningún fármaco o intervención terapéutica es 100% eficaz.  La notificación de FT es común en los PFV que puede explicarse por multiplicidad de causas.  Dificultad de análisis y ausencia de algoritmos para FT. INVIMA GF. Fallo Terapéutico. Bogotá: Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA; 2005. p. 1-2.

7 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM CASOSPOTENCIAL CAUSA Convulsiones por sustitución abrupta de fenitoína de liberación convencional a fenitoína Prompt (liberación rápida). Descripción del evento: Fallo terapéutico por que el genérico no funciona. Uso inadecuado: Diferentes formas farmacéuticas!!! Liberación rápida ≠ Liberación convencional: >15mg/L a las ocho horas vs 10 mg/L a las seis horas de administración. Propiedades farmacocinéticas especiales; cambios biodisponibilidad con trascendencia clínica. Subanticoagulación de pacientes con uso de Warfarina genérica. Uso inadecuado: cinética compleja, margen terapéutico estrecho, múltiples interacciones, resistencia fármaco genética…

8 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  España/FEDRA en 2007: 663 notificaciones de efecto farmacológico disminuido de un total de 136.357 notificaciones.  OMS/Uppsala/Vigibase en 2007: 4369 notificaciones de FT de un total de 3.867.087 notificaciones. América Latina:  Guatemala: mayor reporte : 97% del total de notificaciones.  Argentina y Colombia 10% de los eventos notificables en FV. Informe del Programa Nacional de Farmacovigilancia. Guatemala: Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social; 2007. Fuentes: AGEMED 2007, Centro de Monitoreo Uppsala 2007, Fuente Programas Nacionales 2009 Datos de Fallo Terapéutico en Colombia. Bogotá DC: INVIMA; 2009. Informe del Programa Nacional de Farmacovigilancia. Guatemala: Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social; 2007.

9 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  Lista de términos preferentes (WHOART) - inefectividad farmacológica: Falla inesperada de un fármaco para producir el efecto deseado.  Sinónimos: ineficacia e inefectividad, falta de efecto, fracaso terapéutico, respuesta terapéutica disminuida, resistencia, taquifilaxia, tolerancia, anestesia insuficiente y embarazo con uso de anticonceptivos.  Diccionario Médico para Actividades de regulación (MedDRA) también incluye "la inefectividad terapéutica“. Olson S. Research project about terapeutic inefectiveness. 2008. p. 25-6. The Importance of Pharmacovigilance. United Kingdom: World Health Organization; 2002.

10 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM A usencia de respuesta terapéutica que podría estar relacionado causalmente bien a una dosis prescrita baja, al no cumplimiento de las condiciones de prescripción, a la reducción de dosis del fármaco, interrupción, interacción o supervisión inadecuada de la terapéutica. FUENTES Hallas J, Harvald B, Worm J, Beck-Nielsen J, Gram LF, Grodum E, et al. Drug related hospital admissions. Eur J Clin Pharmacol. 1993;45(3):199-203. Hallas J, Harvald B, Gram L, Grodum E, Brosen K, Haghfelt T, et al. Drug related hospital admissions: the role of definitions and intensity of data collection, and the possibility of prevention. J Intern Med. 1990;228(1):83-90. Hallas J, Gram LF, Grodum E, Damsbo N, Brosen K, Haghfelt T, et al. Drug related admissions to medical wards: a population based survey. Br J Pharmac. 1992;33(1):61-8. Franceschi A, Tuccori M, Bocci G, Vannozzi F, Di Paolo A, Barbara C, et al. Drug therapeutic failures in emergency department patients: A university hospital experience. Pharmacological Research. 2004;49(1):85-91.

11 Etiología del fallo Terapéutico como evento adverso en FV Ronald H.B. The Value of Reporting Therapeutic Ineffectiveness as an Adverse Drug Reaction. The Uppsala Monitoring Centre, WHO Programme for International Drug Monitoring, Uppsala, Sweden. Drug Safety 2000 Aug; 23 (2): 95-99 Condiciones clínicas del paciente

12 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  Marzo de 2004 y Enero de 2005: 43 reportes (de FT y otras RAMs con ARV); 37 Nelfinavir.  29 reacciones adversas conocidas, no serias, y 14 expulsión o eliminación por heces (Nelfinavir).  10 pacientes de género femenino y 33 género masculino. Boletín de farmacovigilancia INVIMA. http://www.invima.gov.co/version1/farmaco- vigilancia/BOLETINversionMayo112005.pdf

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15 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  Herramienta sencilla, constituida por preguntas dicotómicas que siguen una secuencia lógica. Winston PH. Inteligencia Artificial. 3ra edición ed. Addison- Wesley Iberoamericana; 1994

16 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Parece medir lo que debe medir. Depende del juicio que los expertos hagan sobre la pertinencia de los ítems de la escala. De Apariencia Refleja la estructura de factores o dominios a medir, que se cubran adecuadamente. De contenido La escala o algoritmo no deja factores sin medir ni mide dominios que no son. De constructo Evalúa si la escala o algoritmo funciona parecido a otros instrumentos. Gold Standard. De criterio Sánchez Pedraza R, Gómez Restrepo C. Conceptos básicos sobre validación de escalas. Rev Col Psiquiatría. 1998;27(2):121-31. Sánchez R, Echeverry J. Validación de Escalas de Medición en Salud Rev Salud pública. 2004;6(3):302-18. Streiner D. A checklist for evaluating the usefulness of rating scales. Can J Psychiatry. 1993 Mar;38(2):140-8. Goodwin LD. Changing Conceptions of Measurement Validity: An Update on the New "Standards.". Journal of Nursing Education. 2002;41(3):100-06. Goodwin LD. The Meaning of Validity. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2002;35(1).

17 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Confiabilidad test–retest Relacionado con el tiempo de aplicación, se aplica en diferentes momentos, conservando estable la condición que se mide. Confiabilidad interevaluador Es aplicada por diferentes participantes, a la misma notificación de FT. Relacionado con el instrumento Verifica si los ítems que tienen adecuados niveles de correlación entre ellos, y conforman una estructura que le confiere estabilidad.

18 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Aplicación del algoritmo a las notificaciones de Fallo Terapéutico - Recolección y caracterización de 75 notificaciones de FT -Análisis de 50 notificaciones de programas de FV y causalidad de FT según categorías. -Establecimiento de confiabilidad interevaluador (50 notificaciones por 8 evaluadores) y test-retest (a 30 notificaciones por 4 evaluadores) según kappa de Fleiss. (Confiabilidad). Se desarrolló en dos fases: Rondas Delphi presenciales y virtuales. 11 expertos 6 Países

19 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Número de categoríasTamaño de la muestra (notificaciones de FT) 318-20 432 550 672-75

20 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Fleiss JL. Statistical Methods for Rates and Proportions. 3 ed. New York John Wiley and Sons 2003. Coeficiente kappaFuerza de la confiabilidad 0,00Pobre (Poor) 0,01 - 0,20Leve (Slight) 0,21 - 0,40Aceptable (Fair) 0,41 - 0,60Moderada (Moderate) 0,61 - 0,80Considerable (Substantial) 0,81 - 1,00Casi perfecta (Almost perfect) Coeficiente kappaConcordnacia > 0.75Excelente 0.75 – 0.61Buena 0.60 – 0.40Regular < 0.4Pobre Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics. 1977;33(1):159-74.

21 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Características farmacológicas/ farmacocinéticas g g Condiciones clínicas del paciente Diferentes mecanismos de adaptación orgánica

22 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  Disminución del número de preguntas.  Reestructuración de la propuesta del algoritmo.  Organización en siete factores o dominios (farmacocinética, condiciones clínicas del paciente, uso del medicamento, interacciones, factores relacionados con el mecanismo de acción, defectos biofarmacéuticos y competencia comercial).

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24 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Número de medicamentos Frecuencia% Sí1520 No6080 DosisFrecuencia% Sí5269.3 No2330.7 Frecuencia de administración de medicamentos Frecuencia% Sí3952 No3648 IndicaciónFrecuencia% Sí6282.7 No1317.3 Duración del tratamiento Frecuencia% Sí2533.3 No5066.7 TemperaturaFrecuencia% Sí11.3 No7498.7 VencimientoFrecuencia% Sí1925.3 No5674.7 LoteFrecuencia% Sí3445.3 No4154.7

25 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Dominio/PreguntaRonda 1Ronda 2 MedianaRangoMedianaRango Dominio 1: Farmacocinética 1. ¿El FT se refiere a un fármaco de cinética compleja?91-998-9 Dominio 2: Condiciones clínicas del paciente 2. ¿El paciente presenta condiciones clínicas que alteren la farmacocinética? 95-999 Dominio 3: Uso del medicamento 3. ¿El medicamento se prescribió de manera adecuada?93-999 4. ¿El medicamento se usó de manera adecuada?93-999 5. ¿El medicamento requiere un método específico de administración que requiere entrenamiento en el paciente? 8 3-988-9 Dominio 4: Interacciones 6. ¿Existe potenciales interacciones?95-998-9 Dominio 5: Otros factores relacionados con el mecanismo de acción del fármaco 7. ¿Existen otros factores asociados al mecanismo de acción del fármaco que pudieran explicar el FT? 95-999 Dominio 6: Dominio competencia comercial 8. ¿La notificación de FT se refiere explícitamente al uso de un medicamento genérico o una marca comercial específica? 81-988-9 Dominio 7: Calidad 9. ¿Existe algún problema biofarmacéutico estudiado?85-888-9 10. ¿Existen deficiencias en los sistemas de almacenamiento del medicamento? 8 5-988-9

26 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM CategoríaRonda 1Ronda 2 MedianaRangoMedianaRango Categoría 1: Posiblemente asociado al uso inadecuado del medicamento 95-999 Categoría 2: Posiblemente es la efectividad de la intervención 85-988-9 Categoría 3: Posiblemente asociado a un problema biofarmacéutico (calidad) 93-999 Categoría 4: Notificación posiblemente inducida 94-999 Categoría 5: No se cuenta con información suficiente para el análisis 95-999

27 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM % acuerdo global Kappa ajustado zp- value 0.660.55380 Kappa no ajustado0.57 Según Landis y Koch se obtuvo una confiabilidad moderada, y según Fleiss moderada. Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics. 1977;33(1):159-74. Fleiss JL. Statistical Methods for Rates and Proportions. 3 ed. New York John Wiley and Sons 2003. CategoríaKappazp-value 1.Uso0.53419.9900.000 2.Efectividad0.41915.6690.000 3.Inducida0.58121.7330.000 4.Biofarmacéutico0.62223.2550.000 5.No información0.58321.8050.000

28 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Evaluadorkappa ajustado Kappa no ajustadozp-valueInterpretación según Landis y Koch Interpretación según Fleiss 10.8560.8557.71.29e-14Casi perfectaExcelente 20.7330.7327.312.65e-13ConsiderableBuena 30.908 9.10Casi perfectaExcelente 40.842 7.554.35e-14Casi perfectaExcelente EvaluadorEvaluador 1Evaluador 2Evaluador 3Evaluador 4 1.Uso0.911 (p 0.000)0.659 (p 0.000)0.792 (p 0.000)0.902 (p 0.000) 2.Efectividad0.889 (p 0.000)0.760 (p 0.000)1.000 (p 0.000)1.000 (0.000) 3.Inducida-0.017 (p 0.926)1.000 (p 0.000) 0.782 (p 0.000) 4.Biofarmacéutico0.630 (p 0.001) 1.000 (p 0.000)0.649 (p 0.000) 5.No información0.933 (p 0.000)0.713 (p 0.000)0.864 (p 0.000)0.798 (p 0.000) Valores de kappa de Fleiss test-retest por evaluador y categoría de causalidad. Valores de kappa de Fleiss test-retest por evaluador

29 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM 27.5% 12.5% 20.75% 8% 31.25%

30 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  Detección de interacciones claves  Tiempo de aplicación: 10-20 minutos por notificación, por lo menos durante el análisis de las 10 primeras notificaciones.

31 Omeprazol inhibidor enzimático de la CYP2C19 y CYP3A4. Clopidogrel: profármaco. FT potencialmente relacionado a Interacción farmacológica… uso inadecuado.

32 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  La categoría no disponibilidad información se estableció con el fin de monitorear la calidad de las notificaciones.  Los hallazgos compatibles con la evaluación de Torres y Cols.: Del análisis de 82 FTs, el 34% fue no evaluable. Torres S, Palencia S, Moncada JC. Análisis de reportes por Fallo Terapéutico del programa de Farmacovigilancia de Audifarma S.A, durante el año 2008. V Encuentro Internacional de Farmacovigilancia; Cali2008.

33 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  Hallazgos semejantes a los de Gerena, Vaca y col.: Escasa información sobre indicaciones, otros medicamentos consumidos, dosis, frecuencia de administración, duración del tratamiento, T de almacenamiento, fecha de vencimiento y lote.  FT en fármacos de difícil manejo y perfil farmacocinético complejo (anticonceptivos, antiepilépticos, anestésicos), potenciales interacciones.  Datos coincidentes con Hallas y Cols.: dosis prescrita baja, reducción reciente de la dosis, interrupción o incumplimiento en el tratamiento, interacción o supervisión inadecuada de la terapéutica. Gerena Useche BE, Vaca CP. Anticonvulsivantes: Eventos adversos asociados y propuesta de seguimiento farmacoterapéutico. Fase 1: análisis del reporte espontáneo de eventos adversos a anticonvulsivantes. Barcelona: Universidad de Barcelona; 2009. Hallas J, Gram LF, Grodum E, Damsbo N, Brosen K, Haghfelt T, et al. Drug related admissions to medical wards: a population based survey. Br J Pharmac. 1992;33(1):61-8. Franceschi A, Tuccori M, Bocci G, Vannozzi F, Di Paolo A, Barbara C, et al. Drug therapeutic failures in emergency department patients: A university hospital experience. Pharmacological Research. 2004;49(1):85-91.

34 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  La confiabilidad interevaluador con kappa de Fleiss moderada (kappa: 0.55), confiabilidad test-retest entre 0.732 y 0.908 (considerable y casi perfecta).  Naranjo y Cols. evaluaron 63 notificaciones de reacciones adversas a medicamentos por 6 expertos, se encontró un valor de confiabilidad interevaluador pobre (kappa: 0.21-0.37) y seis semanas después se volvieron a analizar, con valores de test- retest de 0.64 a 0.95 (considerable y casi perfecta).

35 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  Para el caso de Kramer y Cols. fueron evaluados 30 casos sospechosos de RAM por 8 médicos y se obtuvieron valores de confiabilidad interevaluador aceptable (0.26) y test-retest de 0.57 (moderada).

36 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  El algoritmo propuesto permitió establecer diferentes categorías de causalidad de las notificaciones de FT de una manera válida y fiable.  Aunque el análisis de FT requiere la disponibilidad de mayor información, el algoritmo permitió detectar interacciones relevantes clínicamente y problemas de uso inadecuado a la vez que el potencial uso de la notificación del evento FT como estrategia de competencia comercial.  La importante proporción de problemas de uso inadecuado detectados sugiere que el algoritmo es útil para diseñar estrategias de educación e investigación farmacoepidemiológica.

37 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  Aplicar el algoritmo en casos donde se sospeche uso inadecuado de medicamentos, notificaciones inducidas, posibles problemas de calidad.  No realizar sustituciones no controladas de medicamentos de manejo complejo.  Remitir la notificación de FT a otras instancias de gestión de vigilancia epidemiológica.

38 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Se considera importante conocer a fondo las causas de fallo terapéutico en:  En grupos farmacológicos con potencial desarrollo de resistencia.  Productos biotecnológicos.  Fármacos de manejo complejo.  Medicamentos de interés en salud pública.  Innovaciones terapéuticas.

39 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  La notificación de FT puede ser una estrategia para monitorear la calidad del uso de antibióticos y de medicamentos de interés en salud pública.  Formato modificado exclusivo de FT. Producción de un documento guía.  Solicitar la información adicional de los FT y la disponibilidad de información para consulta.

40 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM  El análisis de las notificaciones de FT originó preguntas para la realización de SFT y EUM de patologías o condiciones que requieran medicamentos de compleja administración. Por ejemplo anticonceptivos, uso de Duodopa por gastrostomía, uso de bupivacaína, midazolam, fenitoína, carbamazepina, ácido valproico y vancomicina.  Importante oportunidad para limpiar el sistema de información inducida y limpiar la clínica de la mala praxis.