1 COLUMBUS UNIVERSITY CATEDRA DE GINECOLOGIA DR BLAS DEGRACIA GRASSELLI EJE HIPOTALAMO HIPOFISARIO OVARICO

2 EJE HIPOTALAMO HIPOFISARIO OVARICO REPASANDO CONCEPTOS BASICOS

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4 EL OVARIO LA GONADA FEMENINA  El ovario después del quinto mes de vida fetal, presenta tres regiones: una médula central, un córtex externo y un hilio interno en el punto de anclaje del ovario con el mesovario.  La médula compuesta por una colección celular heterogénea;  El córtex, compuesto por células germinales (oocitos) rodeadas de células inmersas en el estroma formando los folículos ováricos, recubiertos por epitelio germinal.  El hilio contiene nervios, vasos sanguíneos y linfocitos, tejido conectivo de sostén y algunas células esteroidogénicas denominadas células hiliares.

5 EL OVARIO Y SUS PARTES  La parte más importante del ovario es la corteza o córtex, aquí destacan los folículos ováricos, cuyos componentes experimentarán una serie de cambios coincidentes con el grado de diferenciación y desarrollo de los oocitos contenidos en su interior.  Estos cambios están relacionados con la doble misión de los ovarios:  -la secreción de las hormonas femeninas una vez transcurrida la pubertad  -y proporcionar los gametos femeninos, los óvulos para su potencial fecundación.

6 Anatomía funcional- OOGÉNESIS Las células germinales femeninas derivan de las oogonias que proceden, de células progenitoras que aparecen en la pared del saco vitelino cerca del extremo caudal del embrión. -Estas células migran a través de los tejidos embrionarios y alcanzan la cresta genital, donde dan lugar a las oogonias en la quinta semana de gestación. -Las divisiones persisten a nivel de las oogonias y en el quinto y sexto mes de embarazo, los ovarios contienen alrededor de seis millones de oogonias.

7 OOGENESIS  A partir del segundo mes de vida fetal algunas oogonias interrumpen sus mitosis y entran en la profase de su primera división meiótica dando lugar a los oocitos primarios.  En los oocitos primarios, el núcleo y los cromosomas quedan bloqueados en la profase de la primera división meiótica hasta el momento de la ovulación, en que se reasume la meiosis, se elimina el primer corpúsculo polar y se forma el oocito secundario.  Durante estos largos periodos que van desde la formación del oocito primario hasta la ovulación los cromosomas permanecen condensados en el núcleo. Una vez que el oocito ha completado su desarrollo, el folículo que lo contiene sigue creciendo hasta medir de 15 a 20 mm en el momento previo a la ovulación.

8 OOGENESIS  El oocito secundario rodeado por una serie de células surge del folículo en el momento de su ruptura, entrando en las trompas de Falopio.  Sólo si es fecundado por un espermatozoide, ocurrirá el último paso de la maduración del oocito secundario, con extrusión del segundo corpúsculo polar y formación del óvulo maduro, es una célula haploide como resultado de las dos divisiones nucleares con sólo una replicación de los cromosomas

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10 FOLICULO OVARICO   El proceso de maduración de los oocitos ocurre dentro del córtex ovárico, en los folículos, que también serán los encargados de la producción hormonal.   El folículo está formado por varias capas de células granulosas que rodean al oocito, a su vez delimitadas del estroma adyacente por una lámina basal.   El complejo oocito-células granulosas rodeado por la lámina basal se denomina folículo ovárico primordial.

11 FOLICULO OVARICO  Durante el quinto y sexto meses de gestación, algunos de estos folículos primordiales inician su maduración. Estos folículos, denominados “primarios”, comienzan a incrementar sus capas celulares granulosas, con lo que aumentan su tamaño.  Estas células secretan mucopolisacáridos, que dan lugar a una capa translúcida que rodea al oocito y que se denomina “membrana pelúcida”.  A través de ella, las células de la granulosa emiten prolongaciones citoplasmáticas a través de las cuales mantienen estrecho contacto con la membrana del oocito a través de “gap junctions”.

12 FOLICULO OVARICO  Una vez que comienza la proliferación de las células granulosas ocurren cambios en las células del estroma cortical por fuera de la lámina basal, que dan lugar a la aparición de una serie de capas concéntricas de células alargadas denominadas células tecales.  Aparecen las células de la teca interna y teca externa  A medida que crecen y proliferan las células granulosas y tecales, el folículo aumenta de tamaño, y cuando llega a los 200 μm empiezan a aparecer cúmulos de líquido entre las células de la granulosa, y dan lugar a una cavidad central llena de líquido denominada antro

13 DESARROLLO FOLICULAR  En la mujer adulta (entre la época puberal, alrededor de los 12-13 años, y la menopausia, entre los 45-50 años) cada mes ocurren una serie de cambios hormonales que culminan con la liberación por parte del ovario de un óvulo fecundable en lo que constituye el ciclo menstrual ovulatorio normal.  En los ovarios, al momento del nacimiento, hay aproximadamente dos millones de folículos primordiales. Entre la época del nacimiento y la pubertad, que comienza alrededor de los 12 o 13 años, gran parte de dichos folículos primordiales experimentan un proceso de atrofia de forma que sólo unos 400 000 gametos están presentes en el ovario de la mujer que comienza su vida fértil

14 OVULACIÓN  Maduro el folículo de Graaf, se producirá su ruptura con liberación del oocito contenido en su interior y con el cúmulo oóforo que lo rodea.  La ruptura de la membrana folicular parece ocurrir por acción de un activador del plasminógeno presente en el líquido folicular, que catalizaría la conversión del plasminógeno en plasmina, enzima proteolítica capaz de romper la membrana basal, y que actuaría sobre el tejido conjuntivo de la teca.  El proceso de la ruptura folicular podría estar mediada también por una especie de “ reacción inflamatoria ” local dependiente de histamina, por colagenasas o por la contractura folicular inducida por prostaglandinas.

15 EL CUERPO LUTEO  Roto el folículo, todas las células de la granulosa y tecales se transforman, y se entremezclan con los capilares para dar lugar al cuerpo lúteo, que será responsable de la secreción de las hormonas sexuales durante la fase postovulatoria del ciclo.  Por lo general, el cuerpo lúteo (CL) dura alrededor de 12 + 2 días, transcurridos los cuales regresan espontáneamente, quedando reducido a una cicatriz blanquecina denominada corpus albicas.  A menos que se produzca fecundación, en cuyo caso la rápida producción de hCG por el trofoblasto embrionario precursor de la placenta, transformaría el cuerpo lúteo menstrual en un cuerpo lúteo gravídico, prolongando y aumentando las secreciones hormonales, sobre todo la progesterona, necesaria para el mantenimiento del embarazo en sus fases iniciales.

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17 BIOSÍNTESIS DE LAS HORMONAS SEXUALES EN EL OVARIO  Las hormonas sexuales femeninas producidas en el ovario son fundamentalmente el estradiol y la progesterona, aunque también se producen pequeñas cantidades de estrona, androstendiona, testosterona, 17-α hidroxi progesterona y varias hormonas no esteroideas, como la inhibina, la relaxina y algunos factores locales.  Todos los esteroides ováricos se producen sobre todo en las estructuras foliculares y en el cuerpo lúteo. Y derivan del colesterol que se obtiene a partir de tres fuentes principales:  -el colesterol que circula en la sangre como lipoproteínas,  -el que se sintetiza de novo dentro del ovario a partir de acetil coenzima A, y  -el que se libera de los ésteres del colesterol almacenados en las gotas lipídicas.

18 BIOSINTESIS DE LAS HORMONAS SEXUALES  Los lugares de producción esteroidea en el ovario son la granulosa, la teca y las células del cuerpo lúteo, que poseen el sistema enzimático complementario y completo requerido para la formación de hormonas esteroides.  A lo largo del proceso de maduración folicular se sintetiza el estradiol de forma creciente hasta el momento de la ovulación, cuando disminuye sus niveles plasmáticos y vuelve a elevarse hasta niveles parecidos a los preovulatorios gracias a la contribución del cuerpo lúteo en la segunda fase del ciclo.  En esta segunda fase, dichos niveles de estradiol se acompañan de un incremento muy marcado de niveles plasmáticos de progesterona. También se producen ciertos niveles de andrógenos.

19 BIOSINTESIS DE LAS HORMONAS SEXUALES  La producción de esteroides durante el ciclo menstrual está en función del contenido de cuatro enzimas clave: la CYP desramificante, la 3-α- hidroxiesteroide deshidrogenasa (3-β- HSD), el CYP 17-hidroxilasa y el P450- aromatasa.  Estas enzimas catalizan la conversión de colesterol a pregnenolona, de pregnenolona a progesterona, de pregnenolona a andrógenos.  Tanto las células tecales como el cuerpo lúteo son capaces de sintetizar elevadas dosis de andrógenos, característica de la que carecen las células granulosas.  El último paso para la biosíntesis de los estrógenos es la aromatización del anillo A de los andrógenos a partir de la enzima CYP 19 aromatasa, que está presente en grandes cantidades en las células granulosas, por lo que éstas son capaces de transformar los andrógenos en estrógenos.  La colaboración entre las células de la teca y las células de la granulosa permite la biosíntesis del estradiol en el ovario durante el crecimiento folicular.

20 Síntesis de Estrógenos  1)Colesterol  1)Colesterol  pregnenolona (P450scc: cholesterol side chain cleavage)   2) pregnenolona  progesterona (3ßOH-steroid- deshidrogenasa)   3) progesterona  17-OH-progesterona (P450c17)   4) 17-OH-progesterona  Androstenediona (P450c17)   5) Androstenediona  Testosterona (17ß- OH-steroid- deshidrogenasa)   6) Testosterona  estradiol (p450 aromatasa)

21 Ovario: Dos sistemas Celulares  CÉLULA DE LA TECA  CÉLULA GRANULOSA  Receptores a FSH: presentes en células granulosa  Receptores a FSH inducidos por FSH  Receptores a LH presentes en células tecales e inicialmente ausentes en células granulosas  A medida que el folículo crece, FSH induce Receptores a LH en granulosa  FSH induce actividad de aromatasa en granulosa  Todo lo anterior está modulado por factores autocrinos/paracrinos (IGF-I)

22 LOS ESTROGENOS  El más importante y potente de los estrógenos secretados por el ovario es el estradiol 17 β.  También se secreta la estrona, ésta procede fundamentalmente de la conversión extraglandular de la androstendiona en tejidos periféricos.  El estrógeno más importante en la orina es el estriol (16 hidroxiestradiol), resultado del metabolismo de la estrona y del estradiol.  La secreción del estradiol al plasma es variable a lo largo del ciclo menstrual, con valores de alrededor de 30 pg /ml en la fase folicular temprana hasta 300 pg/mL en la fase periovulatoria, disminuye marcadamente en los dos o tres días siguientes a la ovulación y alcanza de nuevo 200 pg/mL durante la fase lútea.

23 Ovarios: dos sistemas celulares  GRANULOSA  Preovulación:produce estrógenos (aromatización de andrógenos) influido por FSH  Postovulación: secreta progesterona y estrógenos (influido por LH)  Producción diaria de Estradiol: 300 ug/día, androstenediona, 3 mg /día, progesterona: 1 mg/día en F. Folicular, 20-30 mg/día en F. lútea

24 LA ESTRONA  La estrona, no desempeña una función destacada durante el ciclo menstrual, pues el folículo produce 95% de estradiol, pero se convierte en el estrógeno dominante a partir de la menopausia.  Su procedencia fundamental es de la conversión periférica en el tejido celular subcutáneo de la androstendiona producida en las células tecales ováricas o en las glándulas suprarrenales o del propio estradiol.

25 PROGESTAGENOS  La progesterona procede de la pregnenolona  Durante la fase folicular encontramos niveles plasmáticos de alrededor de 0.5 ng/mL y su procedencia, es tanto folicular como suprarrenal.  A partir de la ovulación, el cuerpo lúteo es el productor principal, gracias a la acción de la enzima 3β HSD—por lo que éste producirá un incremento marcado de sus concentraciones que alcanzan de 10 a 40 veces los valores previos hasta llegar a 20 ng/ml

26 Metabolismo de Esteroides  Estriol es el principal metabolito de estradiol y estrona  En tejidos periféricos se pueden producir estrógenos a partir de andrógenos: piel y tejido adiposo : aromatización  La progesterona se excreta como pregnanediol

27 RECEPTORES ESTROGENICOS -ER  Hasta la fecha, se han descrito dos subtipos de ER, denominados ERα y ERβ, los cuales presentan gran analogía y el mismo mecanismo de acción, aunque se diferencian tanto en su distribución tisular como en algunas de sus propiedades.  Así, reaccionan de forma diferente ante distintos correguladores, y presentan distinto grado de afinidad por diferentes ligandos  El ERα se expresa de forma alta o moderada en hipófisis, riñón, epidídimo y glándulas suprarrenales;  La expresión de ERβ es alta o moderada en cerebro, próstata, pulmón y vejiga.  Existe una co expresión tanto de ERα como de ERβ en hueso, testículo, ovario, útero y mama. También se han descrito ERα y ERβ en los vasos sanguíneos.

28 ACCIONES BIOLÓGICAS DE LOS ESTRÓGENOS  Los estrógenos ejercen una gran variedad de acciones sobre diversos tejidos del organismo. A partir de la pubertad estimulan el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios femeninos, induce el crecimiento mamario, la distribución característica de la grasa corporal alrededor de muslos y caderas, así como el desarrollo de genitales internos y externos  El útero aumenta de tamaño proliferando el endometrio  La mucosa vaginal se cornifica en sus células superficiales  El cuello uterino presenta una secreción mucosa, que se incrementa en cantidad y se hace muy filante en presencia de estrógenos adquiriendo un patrón de cristalización en “helecho” característico. Esta acción está encaminada a facilitar el paso de los espermatozoides a través del moco cervical.  Aumentan de tamaño las trompas.  El músculo uterino aumenta sus contracciones espontáneas, con lo que se incrementa la excitabilidad a la oxitocina.  Sobre la mama estimulan la proliferación de los conductos galactóforos.

29 ACCIONES BIOLOGICAS DE LOS ESTROGENOS  Actúan sobre el hipotálamo modulando la secreción de LHRH y dopamina con lo que disminuye los niveles de gonadotropinas y estimula la producción de prolactina, aunque por otro lado limite sus acciones sobre la mama. Estimula también la aparición de receptores para FSH en el folículo y hace que la hipófisis sea más sensible a su hormona estimulante hipotalámica LHRH. Estimula también la aparición de receptores para FSH en el folículo y hace que la hipófisis sea más sensible a su hormona estimulante hipotalámica LHRH.  Regulan el crecimiento de los huesos largos, pero cierran los cartílagos de conjunción por lo que a la larga detienen el crecimiento.  Incrementan la eficacia de los mecanismos vasodilatadores, disminuyen la actividad de los sistemas vasoconstrictores, como prostaglandinas, SRAA, endotelina-1

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32 SERM  La acción de los estrógenos está mediada por dos tipos de receptores diferentes: ERα y ERβ, que determinan acciones distintas dependiendo del tejido donde actúan.  Pero existen también otros compuestos no esteroideos que pueden producir efectos estrogénicos selectivos dependiendo del tipo celular en el que actúan. Son los denominados SERM (moduladores selectivos de los receptores de estrógenos) que presentan efectos antiestrogénicos de gran interés farmacológico y clínico, unidos a acciones estrogénicas benéficas en otros tejidos como vasos sanguíneos o hueso.  Así, el tamoxifeno actúa como un antagonista puro del receptor de estrógenos en la mama, inhibiendo el crecimiento de la mayoría de los tumores mamarios, pero a nivel endometrial estimula su hiperplasia.  Más recientemente se ha desarrollado otro SERM llamado raloxifeno que no sólo disminuye el cáncer de endometrio y el de mama, sino que también tiene efectos benéficos sobre la osteoporosis.

33 ACCIONES BIOLOGICAS DE LA PROGESTERONA  La progesterona se secreta por el cuerpo lúteo durante la segunda parte del ciclo menstrual.  Presenta receptores sobre todo en el útero, endometrio y mama. Actúa principalmente sobre un endometrio estimulado antes por el estradiol durante la primera fase del ciclo (fase proliferativa) a fin de prepararlo para la nidación y el embarazo al inducir la aparición de un endometrio secretor desarrollando en el mismo glándulas endometriales que producen una secreción rica en carbohidratos: la leche uterina.  Al contrario del estradiol, la progesterona disminuye la amplitud y frecuencia de las contracciones uterinas y reduce su sensibilidad al estímulo contráctil de la oxitocina.  Transforma el moco cervical disminuyendo su secreción y haciéndola más espesa y viscosa, con lo cual impide la entrada de los espermatozoides en el útero.  La progesterona disminuye la frecuencia de la pulsatilidad de la LH, sin afectar a la FSH. La propia progesterona o sus metabolitos tienen acción termogénica incrementando la temperatura corporal. De hecho, este incremento se utiliza en clínica como índice de que ha ocurrido la ovulación.

34 REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN OVÁRICA POR LAS HORMONAS HIPOTALAMO HIPOFISARIAS

35 REGULACION DE LA FUNCION OVARICA  El control de la función ovárica lo realizan las hormonas gonadotrópicas hipofisarias como la LH, FSH, prolactina y hCG. influenciadas por el hipotálamo y sus hormonas reguladoras  Las dos primeras se producen en las células basófilas de la adenohipófisis y La prolactina con la GH y el lactógeno placentario producidas en las células eosinófilas de la adenohipófisis, que además de actuar sobre el sistema reproductor, lo hacen sobre el metabolismo y el balance hídrico en muchas especies de vertebrados.

36 REGULACION DE LA FUNCIOM OVARICA  La hCG se produce en el tejido corial a partir del huevo fecundado y es responsable de mantener la función del cuerpo lúteo gravídico.  En condiciones normales, tanto la LH como la FSH presentan una secreción pulsátil en la mujer. Dicha pulsatilidad comienza en principio sólo por la noche al aproximarse la pubertad y una vez pasada ésta, se mantiene a lo largo de las 24 horas, con picos cada hora y media o dos horas durante la fase folicular y cada 3 o 4 horas durante la fase lútea, con dependencia directa de la secreción de un decapéptido hipotalámico, el LHRH.  Además de su pulsatilidad ultradiana, ambas gonadotropinas presentan un perfil cíclico mensual con valores de FSH más elevados al final de la fase lútea y comienzo de la fase folicular, y con un pico marcado durante la etapa ovulatoria. La LH presenta también valores un poco más altos al final de la fase folicular seguidos de un pico periovulatorio de mayor magnitud que el de la FSH y disminución durante la fase lútea.

37 LA FSH  Al llegar la pubertad, la FSH ejerce una acción estimulante del desarrollo folicular a la vez que induce la aromatización estrogénica y la síntesis de inhibina.  Así, al actuar la FSH sobre sus receptores localizados en las células de la capa granulosa, induce desarrollo folicular y síntesis de estradiol a expensas de la androstendiona sintetizada en las células locales con el estímulo de la LH.  En un inicio, la FSH interviene también en el proceso de reclutamiento folicular, crecimiento folicular y desarrollo del folículo dominante.  Será precisamente en éste donde los niveles aumentados de estradiol producidos determinen un incremento de sus receptores para la FSH.  Esto posibilita que este folículo continúe su desarrollo en presencia de niveles cada vez más bajos de FSH que determinan la atresia de los otros folículos que no son tan sensibles. Esta reducción de la FSH ocurre por el feedback negativo de los estrógenos, en conjunto con la inhibina, sobre la FSH.

38 LA LH  La LH actúa a nivel del folículo ya maduro generando una serie de eventos que desembocarán en la ovulación.  Además, al actuar sobre las células de la teca y sobre las granulosas maduras, las luteiniza transformando el folículo en cuerpo lúteo, e incrementa en éste la producción de progesterona.  La LH produce también una lisis del cúmulo oóforo y reanuda la maduración del oocito.  La LH es pues responsable de la ovulación, la maduración del oocito y de la luteinización del folículo.

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41 LA HIPOFISIS   Durante mucho tepo se considero la hipófisis como la glándula endocrina “maestra”, ya que secreta diversas hormonas que regulan a otras glándulas endocrinas. Hoy se sabe que la hipófisis tiene a su vez un “maestro”, el hipotálamo. Esta pequeña región encefálica, situada bajo el tálamo, es el principal centro de integración entre los sistemas nervioso y endocrino.

42 LA HIPOFISIS   La hipófisis es una estructura en forma de chícharo de 1 a 1.5 cm de diámetro, montada a horcajadas sobre la silla turca del esfenoides y unida con el hipotálamo por un tallo, el infundíbulo.   Posee dos porciones separadas anatómica y funcionalmente. El lóbulo anterior de la hipófisis comprende casi 75% del peso total de la glándula.   Se desarrolla como una excrecencia del ectodermo, llamada bolsa hipofisaria, en el techo de la boca. El lóbulo posterior de la hipófisis también es una protuberancia ectodérmica, el primordio neurohipofisario.

43 Hipotálamo Regulación de la secreción de hormonas de la hipófisis anterior 1. El hipotalámo tiene neuronas que secretan hormonas (RF, RH) 2. Las hormonas producidas por el hipotálamo son transportadas en sangre hasta la hipófisis directamente por un sistema porta 3. Las RH=RF del hipotálamo estimulan la producción a la adenohipófisis de otras hormonas 4. Las hormonas producidas por la adenohipófisis pasan a la circulación sistémica y de alli a los órganos diana

44 La hipófisis tienen dos regiones (anterior y posterior) que producen diversas hormonas H. Anterior Adenohipófisis Hipofisis anterior. Está conectada con el hipotálamo por un sistema porta La Hipofisis posterior. Está conectada con el hipotálamo por neuronas HIPOTALAMO Neuronas HIPOTALAMO Neuronas Sistema porta H. Posterior Neurohipófisis

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46  El hipotálamo secreta GnRH en forma pulsátil que va por axones a la circulación portal. Es de vida media corta.Varios neurotransmisores lo regulan.  En la hipófisis estimula a células gonadotrópicas que secretan especialmente LH y en menor medida FSH.  Pulsatilidad (Tres ritmos) :cada 30 días, cada 24 horas(> secreción nocturna),cada hora cada 24 horas(> secreción nocturna),cada hora

47 GONADATROFINAS HIPOFISIARIAS. FSH Y LH  Son glicoproteinas formadas por 2 cadenas proteicas cada una: cadena alfa (idéntica a la de otras hormonas glicoproteicas) y cadena beta que le da especificidad a cada una.  Se secretan en forma coordinada para regular el crecimiento folicular, la ovulación y el mantenimiento del cuerpo lúteo.

48  Estimulan al ovario para producir estrógenos y progesterona que a su vez ejercen sobre ellas un efecto que puede ser estimulador o inhibidor.  La FSH además está regulada por tres péptidos de origen gonadal : activina, inhibina y folistatina.

49 EJE HH OVARICO   El lóbulo anterior de la hipófisis o adenohipofisis secreta hormonas que regulan una amplia gama de actividades corporales, desde el crecimiento hasta la reproducción.   Su liberación la estimulan hormonas liberadoras y las inhiben hormonas inhibidoras, de origen hipotalámico, las cuales son un enlace importante entre los sistemas nervioso y endocrino.   Las siete hormonas principales que secretan los cinco tipos de células del lóbulo anterior de la hipófisis son las siguientes: ·

50 EJE HHO LÓBULO ANTERIOR DE LA HIPÓFISIS   La hormona estimulante de la tiroides (TSH) o tirotropina   La hormona del crecimiento humano o somatotropina,   Las hormonas foliculoestimulante (FHS) y luteinizante (LH), que secretan las células gonadotrofas. Ambas tienen efectos en las gónadas: estimulan la secreción de estrógenos y la secreción de testosterona y producción de espermatozoides en los testículos.   La prolactina (PRL), que inicia la producción de leche en las glándulas mamarias tras su liberación por las células lactotrofas.   La hormona adrenocorticotrópica (ACTH),   La hormona estimulante de los melanocitos (MSH).

51 1.Hormonas tróficas: Estimulan la secreción hormonal y el crecimiento de otras glándulas endocrinas:  Hormona estimulante del tiroides (TSH)  Hormona adrenocorticotropa (ACTH)  Hormonas gonadotrópicas: oLuteinizante (LH) oFolículo estimulante (FSH) 2. Prolactina 3. Hormona estimulante de melanocitos (MSH) 4. Hormona del crecimiento (GH) Hormonas liberadas por la adenohipófisis

52 Hipófisis posterior   LOBULO POSTERIOR DE LA HIPOFISIS. El lóbulo posterior de la hipófisis o neurohipófisis no sintetiza hormonas; pero si almacena y libera dos hormonas, la oxitocina (OT) y la hormona antidiurética (ADH) o vasopresina. OXITOCINA La oxitocina tiene dos sentidos blanco durante el parto y después de este: útero y senos maternos. Durante el parto estimula la contracción de las células de musculo liso de la pared uterina, y tras él, la expulsión (“descenso”) de leche de las glándulas mamarias en respuesta al estimulo de la succión del neonato o lactante. HORMONA ANTIDIURETICA (ADH) Un antidiurético es una sustancia que disminuye la producción de orina.

53 LH Y SINTESIS DE ESTRADIOL  También interviene la LH en la síntesis de estradiol,.  Es necesaria para la síntesis de androstendiona que pasará después a las células de la granulosa para experimentar en éstas un proceso de aromatización.  Las células de la granulosa carecen de las enzimas necesarias para transformar progesterona en androstendiona, mientras que las células tecales carecen de aromatasas.  Se produce así una cooperación necesaria entre ambos tipos celulares y ambas gonadotropinas para dar lugar al estradiol

54 FACTORES LOCALES OVARICOS  La FSH es la principal hormona responsable de la maduración folicular y que, a medida que avanza el ciclo menstrual y maduran los folículos, se produce una disminución de sus niveles.  La LH no presenta este fenómeno de una manera tan marcada. Por otra parte, hay una sustancia de origen folicular que inhibe específicamente los niveles de FSH.  La Inhibina  En el ovario se produce en las células de la granulosa, y en las células luteinicas. Hay dos clases de inhibinas: la A y la B.La inhibina presenta una serie de oscilaciones características durante el ciclo menstrual que permiten suponer que desempeñan una función importante en su regulación.  La inhibina estimula la producción de andrógenos por las células tecales, y también puede ser un potente inhibidor de la proliferación celular ovárica.  Activina  Presenta acciones fundamentales contrarias a la inhibina. Estimula la síntesis y liberación de FSH por las células gonadotropas de la hipófisis anterior, donde existen los correspondientes receptores  Folistatina  Su modo de acción se parecía al de la inhibina, pero su estructura es por completo diferente. que actúan de la misma manera, ligando la activina, con lo cual disminuye la acción biológica de esta última.

55 OMI Esta presente en el folículo y es responsable del bloqueo madurativo de los oocitos. Se le asigna el nombre de OMI: inhibidor de la maduración de los oocitos. Esta sustancia es capaz de impedir que el oocito continúe su fase madurativa. La acción del OMI parece ejercerse, a través de las células del cúmulo oóforo. La acción de las gonadotropinas que deshacen el cúmulo, impiden su actuación y permite la maduración del oocito. Se trataría pues de un efecto multifactorial. La acción de las gonadotropinas que deshacen el cúmulo, impiden su actuación y permite la maduración del oocito. Se trataría pues de un efecto multifactorial.

56 Gn RH, Activador del plasminogeno Gn RH Aunque el origen del decapéptido estimulante de las gonadotropinas es hipotalámico existe una cierta producción a nivel ovárico, donde es capaz de inhibir de forma dosis-dependiente la producción de estrógenos,en respuesta al estímulo con FSH; o también, la producción de progesterona estimulada por gonadotropinas. Activador del plasminógeno  Cuando el folículo alcanza su maduración total, se producirá la ruptura del mismo y la salida del oocito al exterior durante la ovulación. Parece que existe un sistema que, al activar el plasminógeno, formará plasmina que será capaz de lisar la membrana folicular en el momento de la ovulación actuando también como colagenasa.

57 PROTEINA REGULADORA FOLICULAR Y LA LHRBI Proteína reguladora folicular (FRP)  Péptido regulador del crecimiento folicular (FRP), capaz de inhibir la aromatización, y que no debe confundirse con la activina. LHRBI  El cuerpo lúteo tiene una duración aproximada de 12 días, después de los cuales se atrofia dando lugar a un corpus albicas y la disminución de los niveles hormonales. La LHRBI, o inhibidor de la unión de la LH a sus receptores, es una sustancia que produce el propio cuerpo lúteo a medida que se envejece, y que impide que, al cabo de un tiempo, este sea capaz de responder ante el estímulo con hCG, con lo que se produce el sangrado menstrual por deprivación.  se impide que siga adelante un embarazo no conveniente.

58 RELAXINA Y OTROS  Relaxina  Se produce en el cuerpo lúteo gravídico durante el primer trimestre del embarazo y luego en el trofoblasto y en la decidua.  Su acción fisiológica consiste en la relajación del cuello uterino gravídico, lo que facilita su dilatación.  OTROS  Familia de IGF/somatomedinas  Factor de crecimiento epidérmico (EGF)  Factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α)  Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β)

59 CONTROL HIPOTALÁMICO DE LA SECRECIÓN DE GONADOTROPINAS: GNRH O LHRH GONADOTROPINAS: GNRH O LHRH

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108 CICLO ENDOMETRIAL ENDOMETRIO: Capa mucosa que recubre la cavidad uterina. Sufre distintos cambios morfológicos a lo largo del ciclo menstrual, como la capacidad de descamarse y regenerarse cada 28 días a causa de los cambios endocrinos del ovario. -fase folicular -fase postovulatoria -fase premenstrual -Fase proliferativa -Fase secretora -Fase premenstrual O Isquémica -Menstruación Estradiol 17- beta- estradiol Progesterona Descenso de estradiol y progesterona Si el óvulo es fecundado suministra un emplazamiento adecuado para implantarse y desarrollarse.

109 CICLO ENDOMETRIAL Cambios en las glándulas, el epitelio y el estroma Fase proliferativa.- Aumenta el espesor del endometrio y la longitud de las glándulas. Fase secretora.-Glándulas más tortuosas y con aumento de la anchura de epitelio. Vertido de glucógeno y mucopolisacáridos. Al final de la fase aparece un infiltrado leucocitario que indica el inicio de la hemorragia menstrual. Fase isquémica premenstrual.- Regresión endometrial. Menstruación.- Descamación periódica de la capa funcional del endometrio, siempre que el ovocito no haya sido fecundado. A los 4 días de iniciada la menstruación el endometrio ya está regenerado

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111 CICLO MENSTRUAL  Dura en promedio 28 días ( 20 a 35 días)  El primer día del ciclo es el primer día de flujo menstrual.  Menstruación: flujo sanguíneo vaginal procedente del endometrio. Requiere de una coordinación adecuada del eje hipotálamo, hipófisis, ovario y de una respuesta consecuente del endometrio a ellos.

112 Trastornos menstruales. Regularidad  Oligomenorrea: sangrado irregular cada 35 a 90 días.  Amenorrea : sin menstruación más de 90 días. Primaria, nunca ha tenido menstruación (con o sin desarrollo puberal). Secundaria, ausencia de menstruación por mas de 90 días en mujer que menstruaba previamente. Secundaria, ausencia de menstruación por mas de 90 días en mujer que menstruaba previamente.  Polimenorrea:sangrado irregular cada 20 días o menos.

113 Transtornos menstruales. Cantidad  Hipomenorrea:flujo regular muy escaso en cantidad o de un día de duración.  Hipermenorrea o menorragia: flujo regular de excesiva duración o cantidad (adenomiosis, miomatosis, DIU).  Metrorragia:excesivo sangrado uterino, extemporáneo. Hay de 2 tipos: anovulación o disfuncional y orgánico debido a hiperplasia endometrial o cáncer.

114 Anovulación  Estado disfuncional, potencialmente reversible.  Se caracteriza por la no liberación del ovocito y por lo tanto no se forma el cuerpo lúteo ni se sintetiza progesterona.  La falta de progesterona impide el cambio secretor del endometrio proliferado.  Su manifestación clínica principal es la oligo- amenorrea y constituye el mecanismo mas importante en las metrorragias disfuncionales.  Se asocia a infertilidad.

115 CAUSAS DE ANOVULACIÓN  Fisiológicas: peripuberal, perimenopaúsica.  Anovulación crónicas : Hipotalámica funcional.  Situaciones de estrés nutricional, físico, psíquico.  Hiperprolactinemia.  SOP y Sindrome de Resistencia Insulínica  La Obesidad per se puede inducir anovulación ya sea por la resistencia insulínica o por el aumento de de producción de estrona en el tejido graso  Hipotiroidismo, por la producción de hiperprolactinemia.  Otras: enf. Sistémicas, drogas.

116 CONSECUENCIAS DE ANOVULACIÓN  No se libera ovocito, infertilidad.  No se forma cuerpo lúteo. No se sintetiza progesterona.  La falta de progesterona no transforma en secretor el endometrio proliferado. Posibilidad de hiperplasia endometrial y cáncer.  Alteraciones menstruales (oligoamenorrea)  En resumen son de 3 tipos: infertilidad;alteraciones menstruales; e hiperplasia endometrial.

117 Cuadro clínico de SOP  Anovulación crónica (oligoamenorrea)  Hiperandrogenismo cutáneo: acné, seborrea, hirsutismo, recesos frontales.  Acantosis nigricans y obesidad androide.  Alteraciones multiquísticas de los ovarios, su presencia no hace diagnóstico de SOP, y su ausencia no lo descarta.

118 Tratamiento de SOP  Anovulación: 1)Corregir la obesidad ( disminuye la insulina y la LH).  Hiperandrogenismo: 1) ACO 2) Antiandrógenos: acetato de ciproterona, flutamida, espiranolactona  Trastornos metabólicos: resistencia insulínica con dieta, ejercicios, uso de biguanidas.

119 Pubertad femenina  Cambios físicos: –Aumento de la talla corporal. –Desarrollo de las mamas (telarquia). –Vello pubiano (pubarquia). –Vello axilar. –Primera menstruación (menarquia).  Cambios endocrinos: –Varios folículos inician su maduración, pero solo uno llega a F. de De Graaf. En ocasiones no hay ovulación. –Aparecen estrógenos y progesterona –Andrógenos.

120 Climaterio y menopausia  Menopausia: Desaparición de la menstruación por mas de un año. Alrededor de los 45 años. Tiene que haber pasado 1 año sin regla.  Climaterio: Importantes modificaciones en cuanto a la secreción hormonal, que culmina con el cese de la capacidad reproductora.

121 Climaterio y menopausia: cambios endocrinos  Descenso de los niveles de estrógenos y progesterona y aumento de gonadotropinas.  Con frecuencia ciclos anovulatorios.  Descenso del número de folículos y descenso de estrógenos plasmáticos, pero el estroma ovárico y la corteza suprarrenal mantienen un cierto nivel.

122 Climaterio: Clínica Cambios locales:  Disminución del ovario y desaparición de los folículos.  Desaparición de los fondos de saco vaginales y disminución de la secreción.  Ütero más pequeño y adelgazamiento del endometrio.  Relajación de los medios de suspensión del aparato genital.  -DISPAREUNIA  -PRURITO VULVAR  -FACILIDAD PARA LA  APARICIÓN DE INFECCIONES  -PROLAPSO GENITAL

123 Climaterio y menopausia: Clínica Síntomas generales: -Inestabilidad vasomotora, sudoración y enrojecimiento. -Irritabilidad, depresión, ansiedad, melancolía, cambios en la líbido. -Osteoporosis. -Aumento del riesgo cardiovascular: Infartos de miocardio, lesiones vasculares, arteriosclerosis, etc.

124 EJE HIPOTALAMO - HIPOFISO – OVARIO RESUMEN  El hipotálamo, la adenohipófisis y el ovario constituyen un eje neuroendocrino.  El hipotálamo sintetiza GnRH que, a través del sistema porta hipofisario alcanza a la adenohipófisis, donde promueve la secreción de FSH y de LH, las cuales se vierten a la circulación y llevan a cabo sus acciones sobre el ovario.  La GnRH es un decapéptido sintetizado en las áreas hipotalámicas preóptica y arqueada. Desde aquí, la hormona viaja a través de los axones hasta la eminencia media, de donde es liberada a la circulación portal hipotálamo-hipofisaria.  La secreción de GnRH es pulsátil, lo cual resulta de capital importancia, pues la administración de análogos de la GnRH de larga vida media causa una pérdida de receptores hipofisarios para esa hormona, lo que se traducirá en una profunda inhibición de la secreción hipofisaria de FSH y LH.  Los estrógenos producidos por el ovario causan inhibición de la secreción, tanto de GnRH a nivel hipotalámico como de FSH y LH a nivel hipofisario, completándose así un circuito de retroalimentación hipotálamo-hipófiso-ovárico. Este efecto inhibitorio de los estrógenos se ve potenciado por la progesterona.

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135 ¿Es factible explicar la acción de los estrógenos a nivel sólo hipofisario, proceso en el cual el hipotálamo (GnRH) desempeñaria un papel secundario.? No, los estrógenos y la progesterona solos al actuar sobre la hipófisis no serán capaces de modificar la secreción de gonadotropinas, sino que la GnRH, con base en la modificación de la frecuencia o de la magnitud de sus pulsos, también podrá desempeñar un papel importante en el estímulo hipofisario. Es la interacción entre todos los componentes mencionados y otros aun desconocidos a través de los circuitos de información positivos y negativos, lo que dara lugar a la instauración de un ciclo Menstrual normal

136 gracias

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