1 Como explorar espaços biológicamente relevantesQUÍMICA INORGÂNICA MEDICINAL Como explorar espaços biológicamente relevantes

2 Metais de transição podem gerar um grande número de geometrias; Elementos inorgânicos são capazes de construir compostos com estruturas tridimensionais definidas; Metais de transição podem gerar um grande número de geometrias; O metal de transição atua como centro estrutural dos ligantes para melhorar a interação com a biomolécula. Figure 1. Transition metals provide an expanded set of coordination geometries for the generation of molecular diversity.

3 Efeito dos ligantes sobre os metaisEvitar efeitos colaterais de íons metálicos; Inibir metaloenzimas selecionadas; Transportar, sequestrar ou proteger um íon metálico; Oferecer proteção de tecidos contra íons metálicos; Facilitar a incorporação de metais desejados; Modificar a reatividade e a lipofilia de metais; Estabilizar estados de oxidação; Contribuir para a inércia; Apresentar ação sinergística com o Metal . Efeito da coordenação aos metais A lipofilia modifica-se pela coordenação; O complexo pode ser mais ativo do que o ligante; Efeitos colaterais podem ser reduzidos pela complexação; O mecanismo de ação pode envolver ligação a um metal in vivo; O complexo metálico pode ser um veículo para ativação do ligante como agente citotóxico; A coordenação pode levar a uma significativa redução da resistência celular.

4 Complexos de rutênio como inibidores da ação da proteína quinaseUma cinase ou quinase, é um tipo de enzima que transfere grupos fosfatos de moléculas doadoras de alta energia (como o ATP) para moléculas-alvo específicas (substratos). (a) Ruthenium complex with antibacterial and antitumor activity Trabalho pioneiro  Francis Dwyer (mais de um século) Ação bactericida e inibição de crescimento de tumores Causa paralesia respiratória em cobaias – inibe a ação da acetil colinesterase

5 Análise combinatória Figure 3. Ruthenium complexes as ATP-competitive protein kinase inhibitors. (a) Shape mimicry: staurosporine as a lead structure. (b) Cocrystal structure of a pseudo-octahedral ruthenium half-sandwich compound with protein kinase Pim-1 (PDB code 2BZI). (c) The superimposed cocrystal structure of Pim-1 with staurosporine (gray color, PDB code 1YHS) demonstrates the close match in binding mode between the natural product and the organometallic complex.

6 Mimetização de produto naturalReceptores de esteróides são frequentemente superexpressos em céclulas cancerosas e podem se tornar alvo de radiomarcadores para medicina diagnóstica. A bis(bidentate) rhenium(V) complex mimics the structure of dihydrotestosterone, DHT (um esteroide sexual). During embryogenesis DHT has an essential role in the formation of the male external genitalia, while in the adult DHT acts as the primary androgen in the prostate and in hair follicles

7 Complexos com o ferroceno(e) Organometallic estrogen receptor modulator ferrocifen derived from the drug tamoxifen. Tratamento do câncer de mama = suprime a sintese do estradiol durante a transcrição do DNA. (c) 1′-Aminoferrocene-1-carboxylic acid induces turns in peptides. Bloco construtor de peptidiomiméticos

8 Ferrocifeno Tamoxifen é prescrito a pacientes com câncer de mama do tipo hormônio-dependente receptor de estrogênio (ER+). Ação antagonista ao (ER+) inibindo a transcrição do DNA mediada pelo estradiol. Atuação: ER ER+ e ER- Para ER IC50 = 34  M x IC50 = 0,5  M

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10 Hipótese de trabalho

11 Voltametria: MeOH e MeOH/piridina → verificar a formação do cáion na presença de um nucleófilo.

12 X

13 In vivo o DNA poderia capturar um prótonPiridina estaria simulando o papel de grupos NH2 de peptídeos

14 (f) [Fe(EDTA)(H2O)]− binds to the periplasmic nickel transporter NikA.Figure 4. Binding of the iron complex [Fe(EDTA)(H2O)]− to the periplasmic nickel transporter NikA (PDB code 1ZLQ). Important amino acids are highlighted. W, water.

15 Aconitases isomerização do citrato ao isocitrato5 funções principais dos metais 1. Transporte e ativação do oxigênio: 2. Transferência de elétrons: Rubredoxina Aconitases isomerização do citrato ao isocitrato

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18 FERRO Sais simples de ácidos inorgânicosSUPLEMENTAÇÃO DE ELEMENTOS TRAÇO FERRO Sais simples de ácidos inorgânicos FeSO4, Fe2(SO4)3 NH4Fe(SO4)2·12H2O Sais simples de ácidos orgânicos Fumarato ferroso , gluconato ferroso NaFe[EDTA] A Anemia pode ser definida como um estado em que a concentração de hemoglobina no sangue está anormalmente baixa, em conseqüência da carência de um ou mais nutrientes essenciais, qualquer que seja a origem dessa carência.

19 ZINCO Anidrase carbônica Dedos de zinco

20 Suplementação de selênioCompostos inorgânicos Compostos orgânicos

21 COBALTO Anemia perniciosa

22 TOXIDEZ

23 As principais causas da toxicidade são:Ligação a átomos diferentes em enzimas e outras moléculas alterando conformação e/ou reactividade; Substituição de grupos em moléculas biológicas; Complexação ou formação de precipitados com metais ou grupos envolvidos no metabolismo; Catálise da decomposição de metabolitos essenciais (La /ATP); Substituição de metais nos centros activos dos enzimas; Combinação com membranas alterando a sua permeabilidade (Au, Pb, U, OH-); Substituição de elementos com funções electroquímicas.

24 Curvas de DOSE X RESPOSTA

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