1 ¿COMO SE DETIENE LA PROGRESION? SUPRIMIENDO LA REPLICACIONINFECCION HBV ¿COMO SE DETIENE LA PROGRESION? HEPATITIS CRONICA CIRROSIS SUPRIMIENDO LA REPLICACION DNA-HBV < 105 TRATAMIENTO ESPONTANEO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
2 CUAL ES EL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO?INFECCION HBV CUAL ES EL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO? - MODIFICAR HISTORIA NATURAL - INHIBIR REPLICACION VIRAL * DNA < 105 HBeAg: NEGATIVIZAR - MODIFICAR EVOLUCION CLINICA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
3 Tratamiento HBV Respuesta inmune Historia natural VirusInmunotolerancia Inmunoeliminación Inactiva Reactivación Replicación Mutantes cccDNA Genotipos CD4+/CD8+ específicos HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
4 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
5 Tratamiento HBV cccDNAMolde transcripcional para RNA pregenómico y RNA mensajero Resistente a la mayoría de los antivirales Reservorio para recaídas Eliminación por lisis celular HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
6 Tratamiento HBV Rol de los Genotipos INTERFERONB y A: mayor respuesta que C y D LAMIVUDINE B: mayor respuesta sostenida A: menor respuesta inicial* Wai Hepatology HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV *Boni Hepatology
7 Mutantes HBV HBeAg - Lamivudine (YMDD) Adefovir HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
8 Tratamiento de HBV Estrategia Máxima Aumento de supresión la respuestaviral Aumento de la respuesta de células T HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
9 INFECCION HBV: EVOLUCIONINFECCION AGUDA INFECCION CRONICA 90% IE IT In NEONATOS IE -- In ADULTOS 5% HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
10 PORTACION CRONICA INMUNO ELIMINACION INACTIVA REACTIVACIONHBeAg + DNA + TGP elevada HBeAg - DNA+ o - TGP normal HBeAg + o - DNA + TGP elevada INMUNO ELIMINACION INACTIVA REACTIVACION HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV DNA +: > cop/ml
11 - HEPATITIS CRONICA HBeAg (+) - HEPATITIS CRONICA HBeAg (-) HEPATITIS CRONICA HBV TRATAMIENTO - HEPATITIS CRONICA HBeAg (+) - HEPATITIS CRONICA HBeAg (-) - CIRROSIS COMPENSADA - CIRROSIS DESCOMPENSADA - COINFECCION CON HIV HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
12 HEPATITIS CRONICA HBV-HBeAg(+): COMO SE EVALUA LA RESPUESTA?-BIOQUIMICA: ALAT NORMAL - VIROLOGICA: DNA <105 PERDIDA DEL HBeAg - HISTOLOGICA: DISM DE 2 PUNTOS DE LA ACTIVIDADA HISTOLOGICA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
13 HEPATITIS CRONICA HBV-HBeAg(+): COMO SE EVALUA LA RESPUESTA?-COMPLETA: BIOQUIMICA + VIROLOGICA - SOSTENIDA: MANTENIDA MESES DE SUSPENDIDO EL TRATAMIENTO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
14 Hepatitis crónica HBeAg -Objetivos del tratamiento Respuesta virológica y bioquímica HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
15 Tratamiento HBV HBeAg + o - ALT > 2 DNA HBV > 100000 cop/mlAASLD 2001 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
16 TRATAMIENTO: FARMACOS DISPONIBLESHEPATITIS CRONICA HBV TRATAMIENTO: FARMACOS DISPONIBLES - ALFA INTERFERON - LAMIVUDINE ANMAT - ADEFOVIR FDA - INTERFERON PEG -ENTECAVIR, CLEVUDINE, EMCITRABINE (FTC) ENSAYOS CLINICOS HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
17 ALFA INF HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
18 Aumento de la respuesta celularTratamiento HBV INTERFERON Aumento de la respuesta celular CD4+ (HBcAg) y de IL 12 Bertoletti Journal of Hepatology HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
19 USO ALFA INF HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
20 EFECTOS SECUNDARIOS DEL INFHOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
21 Hepatitis crónica HBeAg +Respuesta a IFN: metaanálisis 37% 33% 17% 12% 7.8% 1.8% Wong Ann Intern Med HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
22 Factores predictivos de respuesta al IFNAlto IAI Bajo DNA ALT elevada SIN INMUNODEPRESION *Genotipo B Chu Gastroenterology HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
23 RELACION ENTRE RESPUESTA AL INF Y NIVELES ALTHOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
24 Seroconversión espontáneaHBeAg antiHBe ALT > %/año ALT < < 10%/año Liaw J Gastroenterol Hepatol HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
25 REACTIVACIÓN Anti Hbe HBeAg Espontánea 4,2 % Interferon 10 a 20 %Lamivudine % HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
26 Hepatitis crónica HBeAg -IFN alfa Intra tto Rta.sostenida 6 meses % % 12 meses o > % % Lamivudine 12 meses % % 24 meses % Desconocido 36 meses o > % < 10% HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
27 USO ALFA INF HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
28 NO USAR INF CIRROSIS DESCOMPENSADA CIERTAS ENF AUTOINMUNESENF. PSIQUIATRICA SEVERA LEUCO-PLAQUETOPENIA INMUNODEFICIENCIA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
29 Hepatitis crónica HBeAg +Interferon Peguilado y seroconversión 37% 35% 29% 25% Peg 90 Peg 180 Peg 270 IFN 4.5 MU Cooksley Journal of Viral Hepatitis HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
30 Hepatitis crónica HBeAg -Interferon Peguilado. Respuesta sostenida 44% 43% 29% < cop/ml n:177 n:179 n:181 Peg IFN + Plac Peg IFN + Lam Lam Marcellin. 54 Meeting AASLD 2003 Boston HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
31 *MARCADA ACCION ANTI HIVLAMIVUDINE (3TC) *ANALOGO NUCLEOSIDO *ORAL *MARCADA ACCION ANTI HIV Y HBV *MUY BUENA TOLERANCIA *DURACION?? *RESISTENCIAS HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
32 Aumento de la respuestaLamivudine Inhibición Viral Aumento de la respuesta CD4+/CD8+ HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
33 TRATAMIENTO CON LAMIVUDINEmg/ d HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
34 CIRROSIS DESCOMPENSADALAMIVUDINE UTIL EN: INMUNODEPRIMIDOS CIRROSIS DESCOMPENSADA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
35 TRATAMIENTO CON LAMIVUDINE¿CUANTO TIEMPO? HASTA CONSEGUIR SEROCONVERSION HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
36 Lamivudine Eficacia a los 12 meses Seroconversión DNA - ALT normalPlac % % % Lam % % % Plac % % % LAI 1998 Dienstag 1999 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
37 Lamivudine SI NO ALT elevada Genotipo A* Elevado IAI DNAFactores predictivos de seroconversión SI NO ALT elevada Genotipo A* Elevado IAI DNA Perrillo. Hepatology *Boni Heoatology HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
38 RELACION ENTRE RESPUESTA AL LAMIVUDINE Y NIVELES ALTHOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
39 Seroconversión espontáneaHBeAg antiHBe ALT > %/año ALT < < 10%/año Liaw J Gastroenterol Hepatol HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
40 RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC Y TIEMPO DE TRATAMIENTOHOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
41 REACTIVACIÓN Anti Hbe HBeAg Espontánea 4,2 % Interferon 10 a 20 %Lamivudine % HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
42 Lamivudine ¿Cómo conseguir la respuesta sostenida?Continuar el tratamiento por 4 a 6 meses luego de lograr la seroconversión HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
43 8 meses de tratamiento post seroconversiónLamivudine Respuesta sostenida Genotipo B < 36 años 8 meses de tratamiento post seroconversión HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
44 Hepatitis crónica HBeAg -IFN alfa Intra tto Rta.sostenida 6 meses % % 12 meses o > % % Lamivudine 12 meses % % 24 meses % Desconocido 36 meses o > % < 10% HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
45 TRATAMIENTO CON LAMIVUDINECUANTO TIEMPO EN LOS HBeAg (-)? 18 MESES??? HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
46 RESISTENCIA AL LAMIVUDINE- GEN DE LA POLIMERASA - GENERALMENTE MENOS REPLICATIVA - AUMENTA CON LA DURACION DEL TRATAMIENTO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
47 RESISTENCIA AL LAMIVUDINE¿CUANDO SE DETECTA? - 50 DIAS EVIDENCIA CLINICA A PARTIR DE LOS SEIS MESES HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
48 Resistencia al LamivudineFactores predictivos Alto DNA HBV Elevada ALT Elevado IAI Elevado IMC HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
49 LAMIVUDINE AUMENTO ALAT AUMENTO DNA ¿ CUANDO SOSPECHAR RESISTENCIA?HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
50 3TC: ¿QUE PASA CON EL TIEMPO PROLONGADO DE TRATAMIENTO?HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
51 Resistencia al LamivudineTemprana supresión viral 6 meses DNA > cop/ml DNA < 1000 cop/ml 64% de resistencia Poca resistencia (¿cuánto?) Yuen Hepatology HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
52 Resistencia al Lamivudine¿Qué puede ocurrir? Inmunocompetentes y escasa lesión Inmunodeprimidos o inmunocompetentes con cirrosis Poca importancia Mucha importancia HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
53 Resistencia al Lamivudine¿Qué puede ocurrir? Exacerbación de hepatitis Menor seroconversión Hepatitis severa en HIV + Transmisión de cepas resistentes HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
54 Resistencia al Lamivudine¿Qué hacer? ALT NORMAL ELEVADA CONTINUAR SUSPENDER ASOCIAR O REEMPLAZAR HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
55 Tratamiento HBV Tratamiento combinado Interferon + LamivudineSchalm Lam IFN + Lam IFN (52s) % ¹ % ² % ¹ Sin resistencia ² 31% de resistencia Barbaro Lam IFN + Lam (48s) % % HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
56 CIRROSIS HBV:TRATAMIENTOHOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
57 TRATAMIENTO DE HBV ¿CUANDO USAR INF? ¿CUANDO USAR LAMIVUDINE?HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
58 > RESPUESTA SOSTENIDA¿POR QUE INF? TIEMPO LIMITADO NO HAY RESISTENCIA > RESPUESTA SOSTENIDA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
59 PRECIO EFECTOS SECUNDARIOS CONTRAINDICACIONES¿POR QUE NO INF? PRECIO EFECTOS SECUNDARIOS CONTRAINDICACIONES HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
60 SIN CONTRAINDICACIONES¿POR QUE LAMIVUDINE? FACIL ADMINISTRACION EXCELENTE TOLERANCIA SIN CONTRAINDICACIONES HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
61 ¿POR QUE NO LAMIVUDINE? FRECUENTES RECAIDAS TIEMPO PROLONGADORESISTENCIAS HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
62 CONDUCTA TERAPEUTICA HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
63 INTERROGANTES EN ELTRATAMIENTOROL DE : *GENOTIPOS *INF-PEG *NUEVAS DROGAS HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
64 ALFA INTERFERON * CD4 ALTOS * ALT > 2 * HBeAg (+)COINFECCION HIV - HBV ALFA INTERFERON * CD4 ALTOS * ALT > 2 * HBeAg (+) * SIN DESCOMPENSACION HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
65 ALTOS NIVELES REPLICATIVOS MAYOR TIEMP DE TRATAMEINTOCOINFECCION HIV - HBV LAMIVUDINE RESISTENCIA: 20% ANUAL ******* ALTOS NIVELES REPLICATIVOS CD4 BAJOS BAJO IMC MAYOR TIEMP DE TRATAMEINTO HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
66 SUGERENCIAS PRACTICAS EN EL TRATAMIENTO DEL HBV* NO TRATAR ALAT NORMAL * ANTE ALAT >5 EVALUAR SEROCONVERSION (TENER PACIENCIA) * SOLO EN INMUNOELIMINACION Y REACTIVACION * LA BIOPSIA HEPATICA NO ES INMPRESCINDIBLE HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
67 TRATAMIENTO DEL HBV EN PACIENTES HIV:SUGERENCIAS: * BUEN RECUENTO DE CD4 SIN HAART: CUADRO HEPATICO NO SEVERO INF SEVERO LAM ADEFOVIR HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
68 TRATAMIENTO DEL HBV EN PACIENTES HIV:SUGERENCIAS: * CD4 BAJOS: CUADRO HEPATICO NO SEVERO HAART C/ LAM SEVERO LAM ADEFOVIR HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
69 HEPATITIS B HBeAg 50%: 5 AÑOS 70%: 10 AÑOS 4% ANTI HBe SEROCONVERSIONSEROREVERSION 50%: 5 AÑOS 70%: 10 AÑOS 4% HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
70 HEPATITIS B PORTACION CRONICA SIN LESION HEPATITIS CRONICA CIRROSISHCC 0.4% anual 4% anual HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
71 SI ALAT<5 QUIENES RESPONDEN? ALAT 2 -5 20 - 35% ALAT< 2 MUY BAJOHOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
72 ALAT > 5 QUIENES RESPONDEN? 50% CON LAM O INF HOSPITAL F.J.MUÑIZSALA IV
73 RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, NIVELES ALT Y TIEMPO DE TRATAMIENTOHOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
74 HEPATITIS B HEPATITIS CRONICA ALAT ELEVADA HBeAg(+) DNA HBV > 105DNA HBV PUEDE SER < 105 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
75 RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, TIEMPO DE TRATAMIENTO Y EMERGENCIA DE MUTACIONESHOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
76 RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC, TIEMPO DE TRATAMIENTO Y EMERGENCIA DE MUTACIONESHOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
77 Resistencia al LamivudineAcortan el tiempo de aparición Altos niveles de DNA ALT elevada HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
78 Riesgo de HCC 9.6% HBsAg HBsAg + HBeAg 60.2% Yang NEJM 2002. 168.HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
79 RELACION ENTRE RESPUESTA AL 3TC E INF Y NIVELES ALTHOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
80 TRATAMIENTO CON ALFA INFFRECUENTES EFECTOS SECUNDARIOS POBRE RESPUESTA QUIENES RESPONDEN MEJOR? HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
81 INTERRUMPIR PROGRESION HISTOLOGICA¿PARA QUE TRATAR? INTERRUMPIR PROGRESION HISTOLOGICA REDUCIR INFECTIVIDAD PREVENIR CIRROSIS EVITAR H.C.C.? HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
82 Hepatitis crónica HBeAg -¿Cuándo pensar en tratar? ALT > 2 (1 ocasión) o > 1.5 en 2 determinaciones DNA HBV > cop/ml Moderado o severo daño hepático HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV
83 HOSPITAL F.J.MUÑIZ SALA IV