1 CONSEJO GENETICO EN LA ENFERMEDADDra. Loreto Martorell Genética molecular III Jornada de Steinert Barcelona, abril 2007

2 Enfermedad hereditaria autosómica dominanteIncidencia estimada 1 / individuos Distrofia muscular más frecuente en adultos Evolución ± lenta pero progresiva Gran variabilidad en la expresión clínica Trastorno multisitémico

3 Afectación multisistémicaFormas clínicas Musculatura esquelética Musculatura cardíaca Musculatura lisa Sistema ocular Sistema endocrino Sistema nervioso Portador asintomático Forma leve o benigna Forma clásica Forma congénita

4 La expansión CTG en la DM1.... CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG .... (CTG)20 • El número de repeticiones en la población general, varia entre 5 y 37 copias

5 La expansión CTG en la DM1... CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG ... (CTG)200 • Las grandes repeticiones van asociadas a una aparición precoz y una sintomatologia más severa

6 La expansión CTG en la DM1.... CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG CTG .... (CTG)1000 • Individuos con la forma congénita suelen tener más de 1000 repeticiones

7 Anticipación y expansión en DM184 leve 112 205 160 clásica congénita 2100 730 2100

8 Confirmación de diagnóstico clínico Diagnóstico molecular de la Distrofia Miotónica PCR Southern-blot Confirmación de diagnóstico clínico Detección de portadores sanos con antecedentes familiares Diagnóstico prenatal

9 Tratamiento Terapia génica Diagnóstico genético preimplantacional

10 Tratamiento Estudio del efecto de medicamentos y de nuevos fármacos:Miotonia (mexiletina). Estudio a largo plazo sobre el dolor muscular. Hiperinsulinemia ( uso de Voglibose, Vogli) Sustancias sin ningún beneficio o efecto: Selenio, Vitamina C, baclofen, nifedipina, monohidroato de creatina, testosterona. Sustancias con algún efecto, pero faltan más estudios: Fenitoina, carbamazepina, tocainida, impiramida, DHEA-S. Aún no existe un tratamiento efectivo

11 Terapia Génica Imprescindible el conocimiento del mecanismo(s) que causan la fisiopatología de la DM. Distintas hipótesis. Estudios “in vitro” focalizados a inducir y reprimir la inestabilidad. Efecto patológico del RNA mutante alterando el procesamiento del RNA de otros genes ( Ej. canales de cloro, receptor de insulina etc.…); pero no explica todo el espectro clínico descrito en la DM.

12 Diagnóstico Genético Preimplantatorio (DGP)Basado en las técnicas de Fecundación in vitro (FIV)

13 Riesgos y posibilidades de la FIV y aplicación del DGPElevada especialización del centro y del personal Estudio genético previo en progenitores. Imprescindible informatividad de la pareja. Manipulación del embrión % de éxito muy bajo En caso de mujer portadora aumenta el riesgo de aborto elevado coste ( no cubierto por la SS) problemas psicológicos (ansiedad, depresión..) ¿evitamos el DP para su confirmación? Síndrome de hiperestimulación ovárica (exceso de folículos, problemas físicos...) aspiración folicular (hemorragias, infección..) embarazo múltiple embarazo ectópico aborto índice de embarazos (20-30%)

14 Aspectos éticos del consejo genéticoConsentimiento informado para el estudio molecular. Estudio en menores de edad. Confidencialidad de la información obtenida, tanto a nivel clínico como molecular.

15